stringtranslate.com

Снижение когнитивных способностей, вызванное радиацией

Радиационно-индуцированное снижение когнитивных способностей описывает возможную взаимосвязь между лучевой терапией и когнитивными нарушениями . Лучевая терапия используется в основном при лечении рака. Лучевая терапия может использоваться для лечения, ухода или уменьшения опухолей, которые мешают качеству жизни. Иногда лучевая терапия используется отдельно; в других случаях она используется в сочетании с химиотерапией и хирургией. Для людей с опухолями мозга лучевая терапия может быть эффективным лечением, поскольку химиотерапия часто менее эффективна из-за гематоэнцефалического барьера. [ необходима цитата ] К сожалению, для некоторых пациентов, с течением времени люди, прошедшие лучевую терапию, могут начать испытывать дефицит способностей к обучению, памяти и пространственной обработке информации. Способности к обучению, памяти и пространственной обработке информации зависят от правильной работы гиппокампа . Поэтому любая дисфункция гиппокампа приведет к дефициту способностей к обучению, памяти и пространственной обработке информации.

Гиппокамп — одна из двух структур центральной нервной системы , где нейрогенез продолжается после рождения. Другая структура, которая подвергается нейрогенезу, — это обонятельная луковица . Поэтому было высказано предположение, что нейрогенез играет некоторую роль в правильном функционировании гиппокампа и обонятельной луковицы. [1] Чтобы проверить это предложение, группа крыс с нормальным нейрогенезом гиппокампа (контрольная) была подвергнута упражнению на распознавание размещения, которое требовало правильной функции гиппокампа для выполнения. После этого вторая группа крыс (экспериментальная) была подвергнута тому же упражнению, но в этом испытании их нейрогенез в гиппокампе был остановлен. Было обнаружено, что экспериментальная группа не могла различать знакомую и неисследованную территорию. Экспериментальная группа тратила больше времени на исследование знакомой территории, в то время как контрольная группа тратила больше времени на исследование новой территории. Результаты показывают, что нейрогенез в гиппокампе важен для памяти и правильной работы гиппокампа. [2] Таким образом, если лучевая терапия подавляет нейрогенез в гиппокампе, это может привести к снижению когнитивных способностей, наблюдаемому у пациентов, прошедших эту лучевую терапию.

В исследованиях на животных, обсуждаемых Монже и Палмером в работе «Радиационные повреждения и нейрогенез», было доказано, что радиация действительно снижает или полностью останавливает нейрогенез в гиппокампе. Это снижение нейрогенеза обусловлено апоптозом нейронов, который обычно происходит после облучения. Однако не было доказано, является ли апоптоз прямым результатом самого облучения или существуют другие факторы, вызывающие нейрональный апоптоз, а именно изменения в микросреде гиппокампа или повреждение пула предшественников. [3] Определение точной причины апоптоза клеток важно, поскольку тогда можно будет подавить апоптоз и обратить вспять эффекты остановленного нейрогенеза.

Лучевая терапия

Ионизирующее излучение классифицируется как нейротоксикант. [4] Когортное исследование 2004 года пришло к выводу, что облучение мозга дозами, перекрывающими те, которые даются при компьютерной томографии, может, по крайней мере в некоторых случаях, отрицательно влиять на интеллектуальное развитие. [5] [6]

Было обнаружено, что лучевая терапия в дозах около «23,4 Гр » вызывает снижение когнитивных способностей, которое было особенно заметно у маленьких детей, прошедших лечение черепных опухолей, в возрасте от 5 до 11 лет. Исследования показали, например, что IQ 5-летних детей снижался каждый год после лечения на несколько дополнительных пунктов IQ, таким образом, IQ ребенка снижался и снижался по мере взросления, хотя может стабилизироваться в зрелом возрасте. [7]

Облучение головы в дозе 100 мГр в младенчестве привело к началу появления статистически значимых когнитивных дефицитов в одном шведском последующем исследовании лучевой терапии. [5] Облучение головы в дозе 1300-1500 мГр в детстве также оказалось примерно пороговой дозой для начального увеличения статистически значимых показателей шизофрении. [8]

Из поиска участников для исследования и последующего обследования пренатально облученных в Хиросиме и Нагасаки , те, кто испытал мгновенный всплеск ионизирующего излучения в периоды 8-15 и 16-25 недель после беременности, должны были, особенно у ближайших выживших, иметь более высокий уровень тяжелой умственной отсталости, а также вариации коэффициента интеллекта (IQ) и успеваемости в школе. Неясно, существует ли пороговая доза, при которой один или несколько из этих эффектов пренатального воздействия ионизирующего излучения не существуют, хотя из анализа ограниченных данных, "0,1" Гр предлагается для обоих. [9] [8]

Война

Взрослые люди, получившие острую дозу, выводящую из строя все тело (30 Гр), теряют работоспособность почти сразу и становятся неэффективными в течение нескольких часов. Доза от 5,3 Гр до 8,3 Гр считается смертельной в течение нескольких месяцев для половины взрослых мужчин , но не немедленно выводит из строя. У персонала, подвергшегося воздействию такого количества радиации, ухудшаются когнитивные способности в течение двух-трех часов. [10] [11] В зависимости от того, насколько физически сложны задачи, которые они должны выполнять, и остаются в этом нетрудоспособном состоянии по крайней мере два дня. Однако в этот момент они переживают период восстановления и могут выполнять несложные задачи в течение примерно шести дней, после чего они возвращаются в состояние, в течение примерно четырех недель. В это время у них начинают проявляться симптомы радиационного отравления достаточной степени тяжести, чтобы сделать их полностью неэффективными. Смерть наступает примерно у половины мужчин примерно через шесть недель после облучения.

Тошнота и рвота обычно возникают в течение 24–48 часов после воздействия слабых (1–2  Гр ) доз радиации. Головная боль , усталость и слабость также наблюдаются при слабом воздействии. [12]

Воздействие на взрослых в дозе 150–500 мЗв приводит к началу наблюдения цереброваскулярной патологии, а воздействие в дозе 300 мЗв приводит к началу наблюдения нейропсихиатрических и нейрофизиологических дозозависимых эффектов. [8] Было доказано эпидемиологическими данными, что кумулятивные эквивалентные дозы ионизирующего излучения на голову свыше 500 мЗв вызывают атеросклеротические повреждения сосудов головного мозга, тем самым увеличивая вероятность инсульта в пожилом возрасте. [13] Эквивалентная доза рентгеновского излучения 0,5 Гр (500 мГр) составляет 500 мЗв. [14]

Острая абляция клеток-предшественников

Недавние исследования показали, что после лучевой терапии наблюдается снижение нейрогенеза в гиппокампе. Снижение нейрогенеза является результатом сокращения пула стволовых клеток из-за апоптоза. Однако остается вопрос, приводит ли лучевая терапия к полной абляции пула стволовых клеток в гиппокампе или некоторые стволовые клетки выживают. Исследования на животных были проведены Монже и Палмером, чтобы определить, происходит ли острая абляция пула стволовых клеток. В исследовании крысы подвергались дозе облучения 10 Гр. Доза облучения 10 Гр сопоставима с той, которая используется при лучевой терапии у людей. Через месяц после получения дозы живые клетки-предшественники из гиппокампа этих крыс были успешно выделены и культивированы. Следовательно, полной абляции пула клеток-предшественников при облучении не происходит. [3]

Целостность клеток-предшественников

Клетки-предшественники могут быть повреждены радиацией. Это повреждение клеток может помешать клеткам-предшественникам дифференцироваться в нейроны и привести к снижению нейрогенеза. Чтобы определить, нарушена ли способность клеток-предшественников к дифференциации, Файк и др. подготовили две культуры. Одна из этих культур содержала клетки-предшественники из облученного гиппокампа крысы, а вторая культура содержала необлученные клетки-предшественники из гиппокампа крысы. Затем клетки-предшественники наблюдались, пока они продолжали развиваться. Результаты показали, что облученная культура содержала большее количество дифференцированных нейронов и глиальных клеток по сравнению с контрольной. Также было обнаружено, что соотношение глиальных клеток к нейронам в обеих культурах было схожим. [15] Эти результаты свидетельствуют о том, что радиация не нарушила способность клеток-предшественников дифференцироваться в нейроны, и, следовательно, нейрогенез все еще возможен.

Изменения в микросреде гиппокампа

Микросреда является важным компонентом для рассмотрения выживания и дифференциации предшественников. Именно микросреда обеспечивает сигналы для клеток-предшественников, которые помогают им выживать, размножаться и дифференцироваться. Чтобы определить, изменяется ли микросреда в результате облучения, Файк и др. провели исследование на животных, в котором высокообогащенные, меченые BrdU, необлученные стволовые клетки из гиппокампа крысы были имплантированы в гиппокамп, облученный за месяц до этого. Стволовые клетки оставались в живой крысе в течение 3–4 недель. После этого крысу убивали, а стволовые клетки наблюдали с помощью иммуногистохимии и конфокальной микроскопии. Результаты показывают, что выживаемость стволовых клеток была аналогична той, что была обнаружена у контрольного субъекта (нормальный гиппокамп крысы); однако количество сгенерированных нейронов было снижено на 81%. Следовательно, изменения микросреды после облучения могут привести к снижению нейрогенеза. [15]

Кроме того, исследования, упомянутые Fike et al., обнаружили, что существуют два основных различия между гиппокампом облученной крысы и необлученной крысы, которые являются частью микросреды. В гиппокампе облученных крыс было значительно больше активированных клеток микроглии по сравнению с необлученными крысами. [16] Наличие клеток микроглии характерно для воспалительной реакции, которая, скорее всего, вызвана воздействием радиации. Также была нарушена ожидаемая кластеризация стволовых клеток вокруг сосудистой сети гиппокампа. [15] Таким образом, сосредоточение внимания на активации микроглии, воспалительной реакции и микрососудистом русле может выявить прямую связь со снижением нейрогенеза после облучения.

Воспалительная реакция влияет на нейрогенез

Лучевая терапия обычно приводит к хроническому воспалению, и в мозге эта воспалительная реакция проявляется в форме активированных клеток микроглии. После активации эти клетки микроглии начинают выделять гормоны стресса и различные провоспалительные цитокины . [16] [17] Часть того, что выделяется активированными клетками микроглии, например, глюкокортикоидный гормон стресса, может приводить к снижению нейрогенеза. Чтобы исследовать эту концепцию, Монже и др. провели исследование на животных, чтобы определить специфические цитокины или гормоны стресса, которые выделяются активированными клетками микроглии, которые снижают нейрогенез в облученном гиппокампе. В этом исследовании клетки микроглии подвергались воздействию бактериального липополисахарида , чтобы вызвать воспалительную реакцию, тем самым активируя клетки микроглии. Затем эти активированные клетки микроглии совместно культивировались с нормальными нейральными стволовыми клетками гиппокампа. Кроме того, в качестве контроля неактивированные клетки микроглии совместно культивировались с нормальными нейральными стволовыми клетками гиппокампа. При сравнении двух совместных культур было установлено, что нейрогенез в культуре активированных клеток микроглии был на 50% ниже, чем в контрольной. Второе исследование также было проведено, чтобы убедиться, что снижение нейрогенеза было результатом высвобождения цитокинов, а не межклеточного контакта микроглии и стволовых клеток. В этом исследовании нейральные стволовые клетки культивировались на предварительно кондиционированной среде из активированных клеток микроглии, и проводилось сравнение с нейральными стволовыми клетками, культивируемыми на простой среде. Результаты этого исследования показали, что нейрогенез также показал аналогичное снижение в культуре предварительно кондиционированной среды по сравнению с контролем. [17]

Когда клетки микроглии активируются, они высвобождают провоспалительные цитокины IL-1β, TNF-α, INF-γ и IL-6. Чтобы идентифицировать цитокины, которые снижают нейрогенез, Монже и др. позволили клеткам-предшественникам дифференцироваться при воздействии каждого цитокина. Результаты исследования показали, что только воздействие рекомбинантного IL-6 и TNF-α значительно снижало нейрогенез. Затем IL-6 подавлялся, а нейрогенез восстанавливался. Это подразумевает IL-6 как основной цитокин, ответственный за снижение нейрогенеза в гиппокампе. [17]

Микрососудистое русло и нейрогенез

Микрососуды субгранулярной зоны, расположенные в зубчатой ​​извилине гиппокампа, играют важную роль в нейрогенезе. По мере развития клеток-предшественников в субгранулярной зоне они образуют кластеры. Эти кластеры обычно содержат десятки клеток. Кластеры состоят из эндотелиальных клеток и нейрональных клеток-предшественников, которые обладают способностью дифференцироваться либо в нейроны, либо в глиальные клетки. Со временем эти кластеры в конечном итоге мигрируют в направлении микрососудов в субгранулярной зоне. По мере того, как кластеры приближаются к сосудам, некоторые из клеток-предшественников дифференцируются в клетки глии, и в конечном итоге оставшиеся клетки-предшественники дифференцируются в нейроны. При исследовании тесной связи между сосудами и кластерами становится очевидным, что фактическая миграция клеток-предшественников в эти сосуды не является случайной. [18] Поскольку эндотелиальные клетки, образующие стенку сосуда, действительно секретируют нейротрофический фактор, происходящий из мозга , вполне вероятно, что нейрональные клетки-предшественники мигрируют в эти области, чтобы расти, выживать и дифференцироваться. [19] Кроме того, поскольку кластеры действительно содержат эндотелиальные клетки, они могут быть привлечены к фактору роста эндотелия сосудов, который высвобождается в области сосудов, чтобы способствовать выживанию эндотелия и ангиогенезу. [19] Однако, как отмечалось ранее, кластеризация вдоль капилляров в субгранулярной зоне действительно уменьшается, когда мозг подвергается облучению. [15] Точная причина этого нарушения тесной связи между кластером и сосудами остается неизвестной. Возможно, что любая сигнализация, которая обычно привлекает кластеры в эту область, например, фактор роста, происходящий из костей, и фактор роста эндотелия сосудов, может быть подавлена.

Обратный ход

Блокирование воспалительного каскада

Нейрогенез в гиппокампе обычно снижается после воздействия радиации и обычно приводит к снижению когнитивных способностей у пациентов, проходящих лучевую терапию. Как обсуждалось выше, снижение нейрогенеза в значительной степени зависит от изменений в микросреде гиппокампа при воздействии радиации. В частности, нарушение ассоциации кластер/сосуд в субгранулярной зоне зубчатой ​​извилины и цитокины, выделяемые активированной микроглией в рамках воспалительной реакции, действительно ухудшают нейрогенез в облученном гиппокампе. Таким образом, несколько исследований использовали эти знания для обращения вспять снижения нейрогенеза в облученном гиппокампе. В одном исследовании облученной крысе во время и после лучевой терапии давали лечение индометацином. Было обнаружено, что лечение индометацином вызвало 35%-ное снижение количества активированных микроглий в зубчатой ​​извилине по сравнению с активацией микроглии у облученных крыс без лечения индометацином. Это снижение активации микроглии снижает количество цитокинов и высвобождения стрессовых гормонов, тем самым снижая эффект воспалительной реакции. Когда было количественно определено количество клеток-предшественников, принимающих нейрональную судьбу, было установлено, что соотношение нейронов и глиальных клеток увеличилось. Это увеличение нейрогенеза составило всего 20-25% от того, что наблюдалось у контрольных животных. Однако в этом исследовании воспалительная реакция не была полностью устранена, и некоторые цитокины или стрессовые гормоны продолжали секретироваться оставшимися активированными клетками микроглии, вызывая снижение нейрогенеза. [17] Во втором исследовании воспалительный каскад также был заблокирован на другой стадии. Это исследование было сосредоточено в основном на пути c-Jun NH2 – терминальной киназы, которая при активации приводит к апоптозу нейронов. Этот путь был выбран, потому что при облучении это единственная активируемая митогеном протеинкиназа, которая активируется. Активируемые митогеном протеинкиназы важны для регуляции миграции, пролиферации, дифференциации и апоптоза. Путь JNK активируется цитокинами, высвобождаемыми активированными клетками микроглии, и блокирование этого пути значительно снижает апоптоз нейронов. В исследовании JNK был ингибирован с использованием дозировки 5 мкМ SP600125, и это привело к снижению апоптоза нервных стволовых клеток. Это снижение апоптоза приводит к повышению восстановления нейронов. [20]

Обогащение окружающей среды

В предыдущей работе обогащение среды использовалось для определения его влияния на мозговую активность. В этих исследованиях обогащение среды положительно влияло на функциональность мозга как у нормальных здоровых животных, так и у животных, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму. Элоди Брюэль-Юнгерман и др. уже показали, что подвергание животных обучающим упражнениям, которые в значительной степени зависят от гиппокампа, приводит к усилению нейрогенеза. [1] Поэтому поднимается вопрос о том, может ли обогащение среды усиливать нейрогенез в облученном гиппокампе. В исследовании, проведенном Фан и др., были протестированы эффекты обогащения среды на песчанках. Для этого эксперимента использовались четыре группы песчанок, где группа 1 состояла из необлученных животных, которые жили в стандартной среде, группа 2 была необлученными животными, которые жили в обогащенной среде, группа 3 была облученными животными, которые жили в стандартной среде, и группа 4 была облученными животными, которые жили в обогащенной среде. После двух месяцев содержания песчанок в требуемых условиях их умертвили, а гиппокампальную ткань извлекли для анализа. Было обнаружено, что количество нейронов-предшественников, которые дифференцировались в нейроны из группы четыре (облученная и обогащенная среда), было значительно больше, чем в группе три (облученная и стандартная среда). Аналогично, количество клеток-предшественников нейронов было больше во второй группе (необлученная и обогащенная среда) по сравнению с группой один (необлученная и стандартная среда). Результаты показывают, что нейрогенез был увеличен у животных, которые были подвергнуты воздействию обогащенной среды, по сравнению с животными в стандартной среде. Этот результат показывает, что обогащение среды действительно может увеличить нейрогенез и обратить вспять снижение когнитивных способностей. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Bruel-Jungerman, Elodie; Rampon, Claire; Laroche, Serge (2007). «Взрослый гиппокампальный нейрогенез, синаптическая пластичность и память: факты и гипотезы». Обзоры в Neurosciences . 18 (2): 93–114. doi :10.1515/REVNEURO.2007.18.2.93. PMID  17593874. S2CID  21585753.
  2. ^ Madsen, TM; Kristjansen, PEG; Bolwig, TG; Wörtwein, G (2003). «Остановленная нейрональная пролиферация и нарушенная функция гиппокампа после фракционированного облучения мозга у взрослых крыс». Neuroscience . 119 (3): 635–42. doi :10.1016/S0306-4522(03)00199-4. PMID  12809684. S2CID  25715150.
  3. ^ ab Monje, Michelle L. ; Palmer, Theo (2003). «Радиационные повреждения и нейрогенез». Current Opinion in Neurology . 16 (2): 129–34. doi :10.1097/00019052-200304000-00002. PMID  12644738.
  4. ^ Мендола, Полин; Селеван, Шерри Г.; Гаттер, Сюзанна; Райс, Дебора (2002). «Факторы окружающей среды, связанные со спектром нарушений нейроразвития». Обзоры исследований умственной отсталости и нарушений развития . 8 (3): 188–97. doi :10.1002/mrdd.10033. PMID  12216063.
  5. ^ ab Hall, P.; Adami, HO; Trichopoulos, D; Pedersen, NL; Lagiou, P; Ekbom, A; Ingvar, M; Lundell, M; Granath, F (2004). «Влияние низких доз ионизирующего излучения в младенчестве на когнитивные функции во взрослом возрасте: шведское популяционное когортное исследование». BMJ . 328 (7430): 19. doi :10.1136/bmj.328.7430.19. PMC 313898 . PMID  14703539. 
  6. ^ Астериадис, И (2004). «Низкие дозы радиации; вредны ли они в младенчестве?». Hellenic Journal of Nuclear Medicine . 7 (1): 2–4. PMID  16868634.
  7. ^ "Поздние эффекты лечения рака у детей". Национальный институт рака . 12 апреля 2012 г. Получено 7 июня 2012 г.
  8. ^ abc Логановский, К (2009). «Влияют ли низкие дозы ионизирующего излучения на мозг человека?». Data Science Journal . 8 : BR13–35. doi : 10.2481/dsj.BR-04 .
  9. ^ Отаке, М.; Шулл, В. Дж. (1998). «Обзор: Повреждение мозга, вызванное радиацией, и задержка роста среди лиц, переживших пренатальное облучение после атомной бомбардировки». Международный журнал радиационной биологии . 74 (2): 159–71. doi :10.1080/095530098141555. PMID  9712546.
  10. ^ ЯДЕРНЫЕ СОБЫТИЯ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ Института Бордена. Глава 1
  11. ^ ЯДЕРНЫЕ СОБЫТИЯ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ Института Бордена. Глава 7 ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
  12. ^ Mayo Clinic Staff (9 мая 2008 г.). "Симптомы". Лучевая болезнь . Mayo Clinic . Получено 24.12.2011 .
  13. ^ Пикано, Эухенио; Вано, Элизео; Доменичи, Лучано; Боттаи, Маттео; Тьерри-Шеф, Изабель (2012). «Раковые и нераковые эффекты хронического воздействия низких доз ионизирующего излучения на мозг и глаза». BMC Cancer . 12 (1): 157. doi : 10.1186/1471-2407-12-157 . PMC 3495891 . PMID  22540409. 
  14. ^ Jain, Prasoon; Mehta, Atul C. (2011). «Терминология радиации». В Wang, Ko-Pen; Mehta, Atul C.; Turner, J. Francis (ред.). Гибкая бронхоскопия . John Wiley & Sons. стр. 21. ISBN 978-1-4443-4640-4Для рентгеновских лучей весовой коэффициент излучения равен единице; поэтому эквивалентная доза в единицах Зв равна поглощенной дозе в Гр.
  15. ^ abcd Monje, Michelle L.; Mizumatsu, Shinichiro; Fike, John R.; Palmer, Theo D. (2002). «Облучение вызывает дисфункцию нейронных клеток-предшественников». Nature Medicine . 8 (9): 955–62. doi :10.1038/nm749. PMID  12161748. S2CID  10347561.
  16. ^ ab Mizumatsu, S; Monje, ML; Morhardt, DR; Rola, R; Palmer, TD; Fike, JR (2003). «Чрезвычайная чувствительность взрослого нейрогенеза к низким дозам рентгеновского излучения». Cancer Research . 63 (14): 4021–7. PMID  12874001.
  17. ^ abcd Monje, ML; Toda, H; Palmer, TD (2003). «Воспалительная блокада восстанавливает нейрогенез гиппокампа у взрослых». Science . 302 (5651): 1760–5. Bibcode :2003Sci...302.1760M. doi : 10.1126/science.1088417 . PMID  14615545. S2CID  36806485.
  18. ^ Палмер, Тео Д.; Уиллхойт, Эндрю Р.; Гейдж, Фред Х. (2000). «Сосудистая ниша для нейрогенеза гиппокампа у взрослых». Журнал сравнительной неврологии . 425 (4): 479–94. doi :10.1002/1096-9861(20001002)425:4<479::AID-CNE2>3.0.CO;2-3. PMID  10975875. S2CID  46440541.
  19. ^ ab Louissaint Jr., Abner; Rao, Sudha; Leventhal, Caroline; Goldman, Steven A. (2002). «Скоординированное взаимодействие нейрогенеза и ангиогенеза в мозге взрослой певчей птицы». Neuron . 34 (6): 945–60. doi : 10.1016/S0896-6273(02)00722-5 . PMID  12086642.
  20. ^ Канзава, Т; Ивадо, Э; Аоки, Х; Ивамару, А; Холлингсворт, EF; Савая, Р; Кондо, С; Кондо, Ю (2006). «Ионизирующее излучение индуцирует апоптоз и ингибирует дифференцировку нейронов в нервных стволовых клетках крысы через путь c-Jun NH2-концевой киназы (JNK)». Онкоген . 25 (26): 3638–48. дои : 10.1038/sj.onc.1209414 . ПМИД  16491125.
  21. ^ Фань, Ян; Лю, Чжэнъянь; Вайнштейн, Филип Р.; Файк, Джон Р.; Лю, Цзялин (2007). «Обогащение окружающей среды усиливает нейрогенез и улучшает функциональный результат после краниального облучения». European Journal of Neuroscience . 25 (1): 38–46. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.05269.x. PMID  17241265. S2CID  43259184.

Дальнейшее чтение