stringtranslate.com

Соланезумаб

Соланезумаб (предложенный МНН , LY2062430 [1] ) представляет собой моноклональное антитело , исследуемое компанией Eli Lilly в качестве нейропротектора [2] для пациентов с болезнью Альцгеймера . [3] [4] Первоначально препарат привлек широкое освещение в средствах массовой информации, объявив его прорывом, но он не показал многообещающих результатов в исследованиях фазы III. [5] [6]

Медицинское использование

В клинических исследованиях соланезумаб безопасно использовался в сочетании с одобренными препаратами для лечения болезни Альцгеймера, такими как ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин . [1] [7] [8]

Помимо болезни Альцгеймера, существуют другие заболевания, связанные с бета-амилоидом, при которых можно использовать соланезумаб, например, синдром Дауна или церебральная амилоидная ангиопатия . [9] Однако этот вопрос до сих пор не изучен.

Побочные эффекты

Ни в одном из исследований не было обнаружено никаких проблем с безопасностью. [1] [7] [8] [10] У нескольких пациентов наблюдались легкие инфузионные реакции, которые прошли самостоятельно. [1] [7] Измеренные лабораторные показатели и показатели жизнедеятельности не выявили изменений. [7] Другие возникшие нежелательные явления, например, головная боль или гематома , не рассматривались как связанные с лечением. [1] [7]

Другие антитела к бета-амилоиду вызывали нарушения визуализации, связанные с амилоидом [1] , чего не наблюдалось в случае соланезумаба. [1] [7] [8]

Фармакология

Механизм действия

Соланезумаб связывает пептиды β-амилоида , которые агрегируют и образуют бляшки в головном мозге, что является ранним патологическим признаком болезни Альцгеймера. [11] Соланезумаб связывает центральный эпитоп мономерного амилоида-β , KLVFFAED (PDB ID 4XXD [12] ) с пикомолярным сродством . [13] Этот эпитоп известен как место зародышеобразования для олигомеризации Aβ, и именно эти олигомеры Aβ считаются токсичными для нейронов.

Считается, что соланезумаб действует как «приемник бета-амилоида» [14] , который «облегчает поток бета-амилоида из центрального компартмента в периферический». [14] Это увеличивает периферическую элиминацию как бета-амилоида, так и антител. Бета-амилоидные бляшки в основном состоят из амилоида бета42. Соланезумаб связывает свободный бета-амилоид, что приводит к солюбилизации бета42-амилоида и восстановлению равновесия в спинномозговой жидкости. [1]

Производство

Соланезумаб экспрессируется в клетках яичника китайского хомячка . Полученные антитела экстрагируют и очищают в соответствии со стандартными процедурами в данной области. [9]

Общество и культура

Коммерческие аспекты

Соланезумаб разработан и исследован компанией Eli Lilly and Company , Индианаполис, Индиана. [15] Это защищено патентом США 7,195,761 B2, который был подан в 2002 году компанией Eli Lilly, Индианаполис, Индиана, и Вашингтонским университетом в Сент-Луисе . [9]

В 2011 году TPG-Axon Capital профинансировала часть испытаний третьей фазы. Он получит около 70 миллионов долларов США в зависимости от этапов продаж после запуска продукта. [16]

Доклинические исследования

Первые доказательства того, что антитела, связывающие центральный домен бета-амилоида , эффективны при лечении болезни Альцгеймера, были обнаружены на трансгенных мышах, которые экспрессируют белок-предшественник бета-амилоида человека. Лечение мышиным аналогом соланезумаба (m266) приводило к увеличению содержания бета-амилоида в плазме , который полностью связывался с m266. Кроме того, количество свободного бета-амилоида в мозге и бета-амилоида в бляшках значительно снизилось. [14]

На основании этих результатов предполагается, что m266 связывает свободный бета-амилоид в плазме и, следовательно, изменяет равновесие бета-амилоида между плазмой и мозгом. [14]

Клинические испытания

Фаза 1

В плацебо-контролируемом исследовании однократного применения (H8A-LC-LZAH) у 19 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера соланезумаб хорошо переносился во всем диапазоне доз. Серьезных побочных реакций на препарат не наблюдалось . У всех пациентов наблюдались дозозависимые реакции на бета-амилоид, но не было изменений в когнитивных способностях . Этот отрицательный результат ожидался только после однократной дозы. [7]

Фаза 2

52 пациента с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести прошли двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах. Им еженедельно вводили физиологический раствор или антитела в течение 12 недель. Группа плацебо получала только физиологический раствор, тогда как группы антител получали четыре различных концентрации инфузий соланезумаба или физиологического раствора. Им давали либо 100 мг каждые 4 недели, 100 мг еженедельно, 400 мг каждые 4 недели или 400 мг еженедельно. [1]

Уровни бета-амилоида в плазме повышались в зависимости от дозы в ходе лечения. В спинномозговой жидкости повышен уровень амилоида бета40, тогда как уровень амилоида бета42 повышен. Это может быть связано с изменением равновесия между плазмой, спинномозговой жидкостью и бета-амилоидными бляшками. Однако значительных изменений в познании и памяти не произошло. [1]

Этап 3

Соланезумаб был протестирован в двух клинических исследованиях фазы 3, EXPEDITION 1 и 2 (NCT00905372 и NCT00904683). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Пациенты с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести получали либо плацебо, либо инфузии соланезумаба по 400 мг каждые 4 недели в течение 18 месяцев. [8]

Всего в ЭКСПЕДИЦИИ 1 приняли участие 1012 пациентов, в ЭКСПЕДИЦИИ 2 приняли участие еще 1040 пациентов. Оба исследования не смогли показать разницу в когнитивных способностях и памяти между группой, принимавшей препарат, и группой, принимавшей плацебо. [8] Однако анализ подгрупп только пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера показал меньшее ухудшение когнитивных функций у пациентов, получавших соланезумаб, по сравнению с плацебо, что означает замедление прогрессирования заболевания. Никакого влияния на прогрессирование заболевания у пациентов с умеренными симптомами не наблюдалось. [10]

Поскольку первые два исследования EXPEDITION показали положительный эффект у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, компания Lilly запустила еще одно исследование фазы 3 — EXPEDITION 3 (NCT01900665). Пациенты с легкой формой болезни Альцгеймера получали соланезумаб по 400 мг каждые 4 недели в течение 80 недель. После этого они могут продолжать лечение в общей сложности 208 недель, если захотят. [17] Это исследование не дало положительных результатов, [18] несмотря на большие ожидания. Судебный процесс завершится в 2020 году. [17]

Исследование «Антиамилоидное лечение бессимптомной болезни Альцгеймера» (А4) представляет собой клиническое исследование фазы 3, призванное оценить, может ли соланезумаб замедлить снижение когнитивных функций у пожилых людей без когнитивных нарушений с повышенным уровнем β-амилоида. [19] [20] В июле 2023 года окончательные данные показали, что он не замедляет снижение когнитивных функций по сравнению с плацебо в течение 240 недель у людей с доклинической болезнью Альцгеймера. [21]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghij Фарлоу М., Арнольд С.Е., Ван Дайк CH, Айсен PS, Снайдер BJ, Порстейнссон AP и др. (июль 2012 г.). «Безопасность и биомаркерные эффекты соланезумаба у пациентов с болезнью Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 8 (4): 261–271. дои : 10.1016/j.jalz.2011.09.224. PMID  22672770. S2CID  12755108.
  2. ^ Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН, предварительная копия), Всемирная организация здравоохранения .
  3. ^ Номер клинического исследования NCT00749216 «Исследование безопасности соланезумаба у японских пациентов с болезнью Альцгеймера» на сайте ClinicalTrials.gov.
  4. ^ Номер клинического исследования NCT00905372 «Влияние LY2062430 на прогрессирование болезни Альцгеймера (ЭКСПЕДИЦИЯ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  5. ^ Маккартни М (июль 2015 г.). «Маргарет Маккартни: «революционный» препарат, эффективность которого при болезни Альцгеймера не доказана». БМЖ . 351 : h4064. дои : 10.1136/bmj.h4064 . ПМИД  26208710.
  6. ↑ Меглио М (10 марта 2023 г.). «Соланезумаб не прошел фазу 3 исследования A4 доклинической болезни Альцгеймера». НеврологияLive . Проверено 1 августа 2023 г.
  7. ^ abcdefg Симерс Э.Р., Фридрих С., Дин Р.А., Гонсалес Ч.Р., Фарлоу М.Р., Пол С.М., Дематтос Р.Б. (2010). «Безопасность и изменения в плазме и спинномозговой жидкости бета-амилоида после однократного введения моноклональных антител к бета-амилоиду у субъектов с болезнью Альцгеймера». Клиническая нейрофармакология . 33 (2): 67–73. doi : 10.1097/WNF.0b013e3181cb577a. PMID  20375655. S2CID  43700412.
  8. ^ abcde Бейтс ML, Фаррелл ET, Элдридж MW (февраль 2014 г.). «Аномальные дыхательные реакции у недоношенных взрослых». Медицинский журнал Новой Англии . 370 (6): 584–585. дои : 10.1056/nejmx140041. ПМЦ 4769592 . ПМИД  24499235. 
  9. ^ abc US 7195761, «Гуманизированные антитела, секвестрирующие пептид бета», выдан 27 марта 2007 г., передан компании Eli Lilly and Co. и Вашингтонскому университету в Сент-Луисе. 
  10. ^ ab Симерс Э.Р., Санделл К.Л., Карлсон С., Кейс М., Сетураман Г., Лю-Зейферт Х. и др. (февраль 2016 г.). «Испытания соланезумаба 3-й фазы: вторичные результаты у пациентов с легкой болезнью Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 12 (2): 110–120. дои : 10.1016/j.jalz.2015.06.1893 . PMID  26238576. S2CID  19557687.
  11. ^ Вильмань В.Л., Бернэм С., Бурже П., Браун Б., Эллис К.А., Сальвадо О. и др. (Австралийская исследовательская группа по биомаркерам образа жизни (AIBL)) (апрель 2013 г.). «Отложение β-амилоида, нейродегенерация и снижение когнитивных функций при спорадической болезни Альцгеймера: проспективное когортное исследование». «Ланцет». Неврология . 12 (4): 357–367. дои : 10.1016/S1474-4422(13)70044-9. PMID  23477989. S2CID  18181917.
  12. ^ Креспи Г.А., Херманс С.Дж., Паркер М.В., Майлз Л.А. (апрель 2015 г.). «Молекулярная основа захвата бета-амилоида средней области с помощью ведущих иммунотерапий болезни Альцгеймера». Научные отчеты . 5 : 9649. Бибкод : 2015NatSR...5E9649C. дои : 10.1038/srep09649. ПМЦ 4549621 . ПМИД  25880481. 
  13. ^ Ватт А.Д., Креспи Г.А., Даун Р.А., Ашер Д.Б., Ганн А., Перес К.А. и др. (2014). «Поражают ли современные терапевтические антитела против Aβ для лечения болезни Альцгеймера цель?». Акта Нейропатологика . 127 (6): 803–810. дои : 10.1007/s00401-014-1290-2. hdl : 11343/198431 . PMID  24803227. S2CID  20139520.
  14. ^ abcd DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Пол SM, Holtzman DM (июль 2001 г.). «Периферические анти-бета-антитела изменяют клиренс А-беты в ЦНС и плазме и уменьшают нагрузку на мозг А-бета на мышиной модели болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8850–8855. Бибкод : 2001PNAS...98.8850D. дои : 10.1073/pnas.151261398 . ПМК 37524 . ПМИД  11438712. 
  15. ^ «Интегрированный отчет Lilly за 2015 год» (PDF) . lilly.com . Эли Лилли. 10.11.2016 . Проверено 10 ноября 2016 г.
  16. ^ «Годовой отчет Eli Lilly за 2015 год» (PDF) . Эли Лилли. 10.11.2016 . Проверено 10 ноября 2016 г.
  17. ^ ab Номер клинического исследования NCT01900665 «Прогресс легкой болезни Альцгеймера у участников, принимавших соланезумаб по сравнению с плацебо» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ «Лилли объявляет о лучших результатах клинического исследования соланезумаба фазы 3» . Эли Лилли . Проверено 23 ноября 2016 г.
  19. ^ Сперлинг Р.А., Донохью MC, Раман Р., Сан С.К., Яари Р., Холдридж К. и др. (июнь 2020 г.). «Связь факторов с повышенной амилоидной нагрузкой у клинически нормальных пожилых людей». JAMA Неврология . 77 (6): 735–745. doi : 10.1001/jamaneurol.2020.0387. ПМЦ 7136861 . ПМИД  32250387. 
  20. ^ Инсел П.С., Донохью MC, Сперлинг Р., Ханссон О., Маттссон-Карлгрен Н. (май 2020 г.). «Исследование А4: β-амилоид и когнитивные функции у 4432 взрослых без когнитивных нарушений». Анналы клинической и трансляционной неврологии . 7 (5): 776–785. дои : 10.1002/acn3.51048 . ПМЦ 7261742 . ПМИД  32315118. 
  21. ^ Сперлинг Р.А., Донохью MC, Раман Р., Рафии М.С., Джонсон К., Мастерс CL и др. (сентябрь 2023 г.). «Испытание соланезумаба при доклинической болезни Альцгеймера». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (12): 1096–1107. doi : 10.1056/NEJMoa2305032. ПМК 10559996 . ПМИД  37458272.