Сотовый шум

Случайная изменчивость величин, возникающая в клеточной биологии

Клеточный шум — это случайная изменчивость величин, возникающая в клеточной биологии . Например, часто наблюдается, что генетически идентичные клетки даже внутри одной ткани имеют разные уровни экспрессии белков, разные размеры и структуры. ^{[1] [2]} Эти, казалось бы, случайные различия могут иметь важные биологические и медицинские последствия. ^[3]

Клеточный шум изначально и до сих пор часто исследуется в контексте уровней экспрессии генов – либо концентрации, либо количества копий продуктов генов внутри и между клетками. Поскольку уровни экспрессии генов отвечают за многие фундаментальные свойства клеточной биологии, включая внешний вид клеток, поведение в ответ на стимулы и способность обрабатывать информацию и контролировать внутренние процессы, присутствие шума в экспрессии генов имеет глубокие последствия для многих процессов в клеточной биологии. клеточная биология.

Определения

Наиболее частым количественным определением шума является коэффициент вариации : ^{[ нужна ссылка ]}

${\displaystyle \eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},}$

где – шум в величине , – среднее значение и – стандартное отклонение . Эта мера является безразмерной , что позволяет проводить относительное сравнение важности шума без необходимости знания абсолютного среднего значения. ${\displaystyle \eta _{X}}$ ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle \mu _{X}}$ ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle \sigma _{X}}$ ${\displaystyle X}$

Другими величинами, часто используемыми для математического удобства, являются фактор Фано :

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.}$

и нормализованная дисперсия:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.}$

Экспериментальное измерение

Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у прокариот было проведено Бекскеем и Серрано ^[4] и лабораторией Александра ван Ауденаардена . ^[5] Первые экспериментальные данные и анализ шума экспрессии генов у эукариот были проведены в лаборатории Джеймса Дж. Коллинза . ^[6]

Внутренний и внешний шум.

Схематическая иллюстрация исследования с двойным репортером. Каждая точка данных соответствует измерению уровня экспрессии двух одинаково регулируемых генов в одной клетке: разброс отражает измерения популяции клеток. Внешний шум характеризуется уровнями экспрессии обоих генов, варьирующими между клетками, присущими внутренним различиям.

Клеточный шум часто исследуют в рамках внутреннего и внешнего шума. Внутренний шум относится к вариациям одинаково регулируемых величин внутри одной клетки: например, к внутриклеточным вариациям уровней экспрессии двух одинаково контролируемых генов. Внешний шум относится к вариациям одинаково регулируемых величин между разными клетками: например, к вариациям экспрессии данного гена от клетки к клетке.

Уровни внутреннего и внешнего шума часто сравниваются в исследованиях с двумя репортерами , в которых уровни экспрессии двух одинаково регулируемых генов (часто флуоресцентных репортеров, таких как GFP и YFP ) наносятся на график для каждой клетки в популяции. ^[7]

Проблема с общим представлением внешнего шума как распространения вдоль главной диагонали в исследованиях с двумя репортерами заключается в предположении, что внешние факторы вызывают положительные корреляции экспрессии между двумя репортерами. Фактически, когда два репортера конкурируют за связывание регулятора с низкой копией, два репортера становятся аномально антикоррелированными, и разброс перпендикулярен главной диагонали. Фактически, любое отклонение диаграммы рассеяния двойного репортера от круговой симметрии указывает на внешний шум. Теория информации предлагает способ избежать этой аномалии. ^[8]

Источники

Примечание . Эти списки носят иллюстративный, а не исчерпывающий характер, а идентификация источников шума является активной и расширяющейся областью исследований.

Собственный шум

• Эффекты низкого числа копий (включая дискретные события рождения и смерти) : случайный ( стохастический ) характер производства и деградации клеточных компонентов означает, что шум высок для компонентов с низким числом копий (поскольку величина этих случайных флуктуаций не является незначительной при относительно номера экземпляра);
• Диффузная клеточная динамика : ^[9] многие важные клеточные процессы основаны на столкновениях между реагентами (например, РНК-полимеразой и ДНК) и другими физическими критериями, которые, учитывая диффузионную динамическую природу клетки, происходят стохастически.
• Распространение шума : эффекты низкого числа копий и диффузионная динамика приводят к тому, что каждая биохимическая реакция в клетке происходит случайным образом. Стохастичность реакций может быть как ослаблена, так и усилена. Вклад каждой реакции в внутреннюю изменчивость числа копий можно количественно оценить с помощью расширения размера системы Ван Кампена . ^{[10] [11]}

Внешний шум

• Клеточный возраст/стадия клеточного цикла : клетки в делящейся популяции, которая не синхронизирована, в данный момент времени будут находиться на разных стадиях клеточного цикла с соответствующими биохимическими и физическими различиями; ^{[12] [13]}
• Рост клеток : изменения скорости роста, приводящие к изменениям концентрации между клетками; ^[14]
• Физическая среда (температура, давление, ...) : физические величины и химические концентрации (особенно в случае передачи сигналов от клетки к клетке) могут варьироваться в пространстве в популяции клеток, вызывая внешние различия в зависимости от положения; ^[15]
• Распределение органелл : случайные факторы количества и качества органелл (например, количество и функциональность митохондрий [ ^16] ) приводят к значительным межклеточным различиям в ряде процессов ^[17] (как, например, митохондрии играют центральную роль в энергетическом балансе эукариотических клеток);
• Наследственный шум : неравномерное распределение клеточных компонентов между дочерними клетками при митозе может привести к большим внешним различиям в делящейся популяции. ^[18]
• Конкуренция регуляторов . Регуляторы, конкурирующие за связывание нижестоящих промоторов, могут вызывать отрицательные корреляции: когда один промотор связывается, другой нет, и наоборот. ^[8]

Обратите внимание, что внешний шум может влиять на уровни и типы внутреннего шума: ^[19] например, внешние различия в митохондриальном составе клеток приводят, через различия в уровнях АТФ , к тому, что некоторые клетки транскрибируются быстрее, чем другие, влияя на скорость экспрессии генов и уровень собственного шума среди населения. ^[17]

Последствия

Примечание . Эти списки носят иллюстративный, а не исчерпывающий характер, а выявление шумового воздействия является активной и расширяющейся областью исследований.

• Уровни экспрессии генов : шум в экспрессии генов вызывает различия в фундаментальных свойствах клеток, ограничивает их способность биохимически контролировать клеточную динамику ^[20] и прямо или косвенно вызывает многие из перечисленных ниже специфических эффектов;
• Уровни энергии и скорость транскрипции : шум скорости транскрипции , возникающий из-за таких источников, как взрывы транскрипции , является значительным источником шума в уровнях экспрессии генов. Было высказано предположение, что внешний шум в содержимом митохондрий распространяется на различия в концентрациях АТФ и скоростях транскрипции (с функциональными взаимосвязями, подразумеваемыми между этими тремя величинами) в клетках, влияя на энергетическую компетентность клеток и способность экспрессировать гены; ^[17]
• Выбор фенотипа : бактериальные популяции используют внешний шум, чтобы выбрать подмножество популяции для перехода в состояние покоя. ^[21] Например, при бактериальной инфекции это подмножество не будет распространяться быстро, но будет более устойчивым, когда популяция окажется под угрозой лечения антибиотиками: быстро размножающиеся инфекционные бактерии будут убиты быстрее, чем покоящееся подмножество, которое может быть способен возобновить заражение. Именно из-за этого явления курсы антибиотиков следует заканчивать даже тогда, когда кажется, что симптомы исчезли;
• Развитие и дифференциация стволовых клеток : шум развития в биохимических процессах, которые необходимо жестко контролировать (например, формирование паттернов уровней экспрессии генов, которые развиваются в различных частях тела) во время развития организма, может иметь драматические последствия, требующие эволюции надежного клеточного механизма. Стволовые клетки дифференцируются в разные типы клеток в зависимости от уровней экспрессии различных характерных генов: ^[22] шум в экспрессии генов может явно нарушать и влиять на этот процесс, а шум в скорости транскрипции может влиять на структуру динамического ландшафта, на котором происходит дифференцировка. ^[17] Существуют обзорные статьи, в которых суммируются эффекты воздействия бактерий на клетки млекопитающих; ^[23]
• Лекарственная устойчивость : шум улучшает краткосрочную выживаемость и долгосрочное развитие лекарственной устойчивости при высоких уровнях лечения от наркозависимости. Шум имеет противоположный эффект при низких уровнях медикаментозного лечения; ^{[24] [25]}
• Лечение рака : недавняя работа обнаружила внешние различия, связанные с уровнями экспрессии генов, в реакции раковых клеток на противораковые методы лечения, что потенциально связывает феномен дробного уничтожения (при котором каждое лечение убивает часть, но не всю опухоль) с шумом. в экспрессии генов. ^[26] Поскольку отдельные клетки могут неоднократно и стохастически осуществлять переходы между состояниями, связанными с различиями в реакции на терапевтические методы (химиотерапия, таргетный агент, облучение и т. д.), терапию, возможно, придется проводить часто (чтобы гарантировать, что клетки будут обработаны вскоре после вхождение в состояние, отвечающее на терапию, прежде чем они смогут воссоединиться с резистентной к терапии субпопуляцией и пролиферировать) и в течение длительного времени (для лечения даже тех клеток, которые поздно появляются из окончательного остатка резистентной к терапии субпопуляции). ^[27]
• Эволюция генома : Геном покрыт хроматином, который можно условно разделить на «открытый» (также известный как эухроматин) или «закрытый» (также известный как гетерохроматин). Открытый хроматин приводит к меньшему количеству шума при транскрипции по сравнению с гетерохроматином. Часто белки «домашнего хозяйства» (белки, выполняющие задачи, необходимые для выживания клеток) работают в больших мультибелковых комплексах. Если шум в белках таких комплексов слишком раскоординирован, это может привести к снижению уровня продукции мультибелковых комплексов с потенциально вредными последствиями. Уменьшение шума может обеспечить эволюционный отбор важных генов в открытый хроматин. ^[28]
• Обработка информации : поскольку клеточная регуляция осуществляется с помощью компонентов, которые сами подвержены шуму, способность клеток обрабатывать информацию и осуществлять управление фундаментально ограничена собственным шумом ^{[20] [29]}

Анализ

Каноническая модель стохастической экспрессии генов, известная как модель двух состояний или телеграфная модель ^[30] . ДНК переключается между «неактивным» и «активным» состояниями (с участием, например, ремоделирования хроматина и связывания транскрипционных факторов ). Активная ДНК транскрибируется с образованием мРНК, которая транслируется с образованием белка, оба из которых разрушаются. Все процессы являются пуассоновскими с заданными скоростями.

Поскольку многие количества представляющих биологический интерес клетки присутствуют в дискретном количестве копий внутри клетки (отдельные ДНК, десятки мРНК, сотни белков), инструменты дискретной стохастической математики часто используются для анализа и моделирования клеточного шума. ^{[31] [32]} В частности, особенно плодотворными оказались методы обработки основных уравнений , в которых вероятности наблюдения системы в определенном состоянии в определенный момент времени связаны посредством ОДУ . Каноническая модель шумовой экспрессии генов, в которой процессы активации ДНК , транскрипции и трансляции представлены как процессы Пуассона с заданными скоростями, дает основное уравнение, которое может быть решено точно (с помощью производящих функций ) при различных предположениях или аппроксимировано с помощью стохастических инструментов. как расширение размера системы Ван Кампена . ${\displaystyle P(\mathbf {x} ,t)}$ ${\displaystyle \mathbf {x} }$ ${\displaystyle t}$

В численном отношении алгоритм Гиллеспи или алгоритм стохастического моделирования часто используется для создания реализаций стохастических клеточных процессов, на основе которых можно рассчитать статистику.

Проблема определения значений параметров в стохастических моделях ( параметрический вывод ) для биологических процессов, которые обычно характеризуются скудными и зашумленными экспериментальными данными, является активной областью исследований, причем такие методы, как байесовский MCMC и приближенные байесовские вычисления , доказывают адаптируемость и надежность. . ^[33] Что касается модели с двумя состояниями, был описан метод, основанный на моментах, для вывода параметров из распределений мРНК. ^[30]

Рекомендации

1. Каерн, М.; Элстон, ТР; Блейк, У.Дж. и Коллинз, Дж.Дж. (2005). «Стохастичность в экспрессии генов: от теорий к фенотипам». Нат. Преподобный Жене . 6 (6): 451–464. дои : 10.1038/nrg1615. PMID  15883588. S2CID  1028111.
2. Махешри Н., О'Ши ЭК (2007). «Жизнь с шумными генами: как надежно функционируют клетки с присущей им изменчивостью экспрессии генов». Анну. Преподобный Биофиз. Биомол. Структурировать . 36 : 413–434. doi :10.1146/annurev.biophys.36.040306.132705. ПМИД  17477840.
3. Джонстон, IG (2012). «Хаос внутри: исследование шума в клеточной биологии». Значение . 19 (4): 17–21. arXiv : 1208.2250 . Бибкод : 2012arXiv1208.2250J. дои : 10.1111/j.1740-9713.2012.00586.x. S2CID  16368991.
4. Бечкей, Аттила; Серрано, Луис (2000). «Инженерная стабильность генных сетей посредством авторегуляции» (PDF) . Природа . 405 (6786): 590–593. Бибкод : 2000Natur.405..590B. дои : 10.1038/35014651. PMID  10850721. S2CID  4407358.
5. Озбудак, Эртугрул М; Таттаи, Мукунд; Курцер, Ирен; Гроссман, Алан Д; ван Ауденарден, Александр (2002). «Регуляция шума при экспрессии одного гена». Природная генетика . 31 (1): 69–73. дои : 10.1038/ng869 . ПМИД  11967532.
6. Блейк, Уильям Дж; Керн, Мэдс; Кантор, Чарльз Р.; Коллинз, Джеймс Дж (2003). «Шум в экспрессии эукариотических генов». Природа . 422 (6932): 633–637. Бибкод : 2003Natur.422..633B. дои : 10.1038/nature01546. PMID  12687005. S2CID  4347106.
7. Еловиц, МБ; Левин, Эй Джей; Сиггия, Эд; Суэйн, PS (2002). «Стохастическая экспрессия генов в одной клетке». Наука . 297 (5584): 1183–6. Бибкод : 2002Sci...297.1183E. дои : 10.1126/science.1070919. PMID  12183631. S2CID  10845628.
8. Стаматакис, Михаил; Адамс, Рис М; Балажи, Габор (2011). «Общий пул репрессоров приводит к неопределенности внешнего шума». Хаос . 21 (4): 047523–047523–12. Бибкод : 2011Хаос..21d7523S. дои : 10.1063/1.3658618. ПМЦ 3258287 . ПМИД  22225397. 
9. Морелли, MJ; Аллен, Р.Дж. и Тен Уолд, PR (2011). «Эффекты скученности макромолекул на генетические сети». Биофиз. Дж . 101 (12): 2882–2891. Бибкод : 2011BpJ...101.2882M. дои : 10.1016/j.bpj.2011.10.053. ПМК 3244068 . ПМИД  22208186. 
10. Коморовски М., Микиш Дж., Штумпф М.Х. (2013). «Разложение шума в биохимических сигнальных системах подчеркивает роль деградации белка». Биофиз. Дж . 104 (8): 1783–1793. Бибкод : 2013BpJ...104.1783K. дои : 10.1016/j.bpj.2013.02.027. ПМЦ 3627874 . ПМИД  23601325. 
11. Йетка Т., Чажинска А., Гамбин А., Штумпф М.Х., Коморовски М. (2013). «StochDecomp — пакет Matlab для разложения шума в стохастических биохимических системах». Биоинформатика . 30 (1): 137–138. arXiv : 1308.3103 . Бибкод : 2013arXiv1308.3103J. doi : 10.1093/биоинформатика/btt631. ПМИД  24191070.
12. Томас, Филипп (24 января 2019 г.). «Внутренний и внешний шум экспрессии генов в деревьях происхождения». Научные отчеты . 9 (1): 474. Бибкод : 2019НацСР...9..474Т. дои : 10.1038/s41598-018-35927-x. ISSN  2045-2322. ПМК 6345792 . ПМИД  30679440. 
13. Ньюман-младший, Гаеммагами С., Ихмелс Дж., Бреслоу Д.К., Ноубл М., ДеРизи Дж.Л., Вайсман Дж.С. (2006). «Одноклеточный протеомный анализ S. cerevisiae раскрывает структуру биологического шума». Природа . 441 (7095): 840–846. Бибкод : 2006Natur.441..840N. дои : 10.1038/nature04785. PMID  16699522. S2CID  4300851.
14. Вайссе, Андреа Ю.; Винсент Данос; Террадот, Гийом; Томас, Филипп (30 октября 2018 г.). «Источники, распространение и последствия стохастичности клеточного роста». Природные коммуникации . 9 (1): 4528. Бибкод : 2018NatCo...9.4528T. дои : 10.1038/s41467-018-06912-9. ISSN  2041-1723. ПМК 6207721 . ПМИД  30375377. 
15. Атале, Калифорния; Чаудхари, Х. (2011). «Изменчивость длины популяции и количество нуклеоидов в Escherichia coli». Биоинформатика . 27 (21): 2944–2998. doi : 10.1093/биоинформатика/btr501. ПМИД  21930671.
16. дас Невес Р.П., Джонс Н.С., Андреу Л., Гупта Р., Энвер Т., Иборра Ф.Дж. (2010). «Связь изменчивости глобальной скорости транскрипции с изменчивостью митохондрий». ПЛОС Биол . 8 (12): е1000560. дои : 10.1371/journal.pbio.1000560 . ПМК 3001896 . ПМИД  21179497. 
17. Джонстон И.Г., Гаал Б., дас Невес Р.П., Энвер Т., Иборра Ф.Дж., Джонс Н.С. (2012). «Митохондриальная изменчивость как источник внешнего клеточного шума». ПЛОС Компьютер. Биол . 8 (3): e1002416. arXiv : 1107.4499 . Бибкод : 2012PLSCB...8E2416J. дои : 10.1371/journal.pcbi.1002416 . ПМЦ 3297557 . ПМИД  22412363. 
18. Ха, Д.; Паулссон, Дж. (2011). «Случайное разделение молекул при делении клеток». Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (36): 15004–15009. Бибкод : 2011PNAS..10815004H. дои : 10.1073/pnas.1013171108 . ПМК 3169110 . ПМИД  21873252. 
19. Шахрезаи, В. и Суэйн, PS (2008). «Аналитические распределения стохастической экспрессии генов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 105 (45): 17256–17261. arXiv : 0812.3344 . Бибкод : 2008PNAS..10517256S. дои : 10.1073/pnas.0803850105 . ПМЦ 2582303 . ПМИД  18988743. 
20. Лестас, И.; Винникомб, Г.; Паулссон, Дж. (2010). «Фундаментальные пределы подавления молекулярных флуктуаций». Природа . 467 (7312): 174–8. Бибкод : 2010Natur.467..174L. дои : 10.1038/nature09333. ПМЦ 2996232 . ПМИД  20829788. 
21. Фрейзер Д., Карн М. (2009). «Шанс на выживание: шум экспрессии генов и стратегии фенотипической диверсификации». Мол. Микробиол . 71 (6): 1333–1340. дои : 10.1111/j.1365-2958.2009.06605.x . ПМИД  19220745.
22. Т. Энвер; К.М. Хейворт и Т.М. Декстер (1998). «Играют ли стволовые клетки в кости?». Кровь . 92 (2): 348–51, обсуждение 352. doi :10.1182/blood.V92.2.348. ПМИД  9657728.
23. Балажи, Габор; ван Ауденарден, Александр; Коллинз, Джеймс Дж (2011). «Принятие решений на клеточном уровне и биологический шум: от микробов до млекопитающих». Клетка . 144 (6): 910–925. дои : 10.1016/j.cell.2011.01.030. ПМК 3068611 . ПМИД  21414483. 
24. Блейк, Уильям Дж; Балажи, Габор; Кохански, Майкл А; Айзекс, Фаррен Дж; Мерфи, Кевин Ф; Куанг, Йина; Кантор, Чарльз Р.; Уолт, Дэвид Р.; Коллинз, Джеймс Дж (2006). «Фенотипические последствия транскрипционного шума, опосредованного промотором». Молекулярная клетка . 24 (6): 853–865. doi : 10.1016/j.molcel.2006.11.003 . ПМИД  17189188.
25. Фаркуар, Кевин Ф; Шарлебуа, Даниэль А; Сенк, Мариола; Коэн, Джозеф; Невожай, Дмитрий; Балажи, Габор (2019). «Роль сетевой стохастичности в устойчивости млекопитающих к лекарствам». Природные коммуникации . 10 (1): 2766. doi : 10.1038/s41467-019-10330-w . ПМК 6591227 . ПМИД  31235692. 
26. Спенсер, СЛ; Годе, С.; Альбек, Дж.Г.; Берк, Дж. М.; Зоргер, ПК (2009). «Негенетические причины межклеточной изменчивости при TRAIL-индуцированном апоптозе». Природа . 459 (7245): 428–432. Бибкод : 2009Natur.459..428S. дои : 10.1038/nature08012. ПМЦ 2858974 . ПМИД  19363473. 
27. Ляо Д., Эстевес-Сальмерон Л., Tlsty TD (2012). «Концептуализация инструмента для оптимизации терапии на основе динамической неоднородности». Физ. Биол . 9 (6): 065005. Бибкод : 2012PhBio...9f5005L. дои : 10.1088/1478-3975/9/6/065005. ПМЦ 3618714 . ПМИД  23197078. 
28. Батада Н.Н., Херст Л.Д. (2007). «Эволюция организации хромосом, обусловленная отбором на снижение шума экспрессии генов». Природная генетика . 39 (8): 945–9. дои : 10.1038/ng2071. PMID  17660811. S2CID  19546863.
29. Перкинс, Ти Джей и Суэйн, PS (2009). «Стратегии принятия решений в сотовой связи». Мол. Сист. Биол . 5 (236): 326. doi :10.1038/msb.2009.83. ПМЦ 2795477 . ПМИД  19920811. 
30. Пеккуд, Дж. и Икарт, Б. (1995). «Марковское моделирование синтеза генных продуктов». Теоретическая популяционная биология . 48 (2): 222–234. дои : 10.1006/tpbi.1995.1027.
31. Паулссон, Дж. (2005). «Модели стохастической экспрессии генов». Физ. Жизнь преп . 2 (2): 157–175. Бибкод : 2005PhLRv...2..157P. doi :10.1016/j.plrev.2005.03.003.
32. Уилкинсон, ди-джей (2009). «Стохастическое моделирование для количественного описания гетерогенных биологических систем». Нат. Преподобный Жене . 10 (2): 122–133. дои : 10.1038/nrg2509. PMID  19139763. S2CID  14731499.
33. Суннокер, Микаэль; Бусетто, Альберто Джованни; Нумминен, Элина; Корандер, Юкка; Фолль, Матье; Дессимоз, Кристоф (2013). «Приблизительное байесовское вычисление». PLOS Вычислительная биология . 9 (1): e1002803. Бибкод : 2013PLSCB...9E2803S. дои : 10.1371/journal.pcbi.1002803 . ПМЦ 3547661 . ПМИД  23341757.