stringtranslate.com

Наследственная спастическая параплегия

Наследственная спастическая параплегия ( HSP ) — это группа наследственных заболеваний , основным признаком которых является прогрессирующее нарушение походки . Заболевание проявляется прогрессирующей скованностью ( спастичностью ) и контрактурой в нижних конечностях. [1] HSP также известен как наследственный спастический парапарез, семейная спастическая параплегия, болезнь французских поселений, болезнь Штрюмпеля или болезнь Штрюмпеля-Лоррена. Симптомы являются результатом дисфункции длинных аксонов в спинном мозге . Пораженные клетки являются первичными двигательными нейронами ; поэтому заболевание является заболеванием верхних двигательных нейронов . [2] HSP не является формой детского церебрального паралича , хотя физически может выглядеть и вести себя так же, как спастическая диплегия . Происхождение HSP отличается от детского церебрального паралича. Несмотря на это, некоторые из тех же самых антиспастических препаратов, которые используются при спастическом церебральном параличе, иногда используются для лечения симптомов HSP.

HSP вызывается дефектами в транспорте белков, структурных белков, белков, поддерживающих клетки, липидов и других веществ через клетку. Длинные нервные волокна (аксоны) поражаются, поскольку большие расстояния делают нервные клетки особенно чувствительными к дефектам в этих упомянутых механизмах. [3] [4]

Заболевание было впервые описано в 1880 году немецким неврологом Адольфом Штрюмпеллем . [5] Более подробно оно было описано в 1888 году французским врачом Морисом Лорреном. [6] Благодаря их вкладу в описание заболевания, во франкоговорящих странах оно до сих пор называется болезнью Штрюмпелла-Лоррена. Термин « наследственная спастическая параплегия» был введен Анитой Хардинг в 1983 году. [7]

Признаки и симптомы

Симптомы зависят от типа наследуемого HSP. Основной особенностью заболевания является прогрессирующая спастичность нижних конечностей из-за дисфункции пирамидного тракта . Это также приводит к быстрым рефлексам, разгибательным подошвенным рефлексам, мышечной слабости и различным нарушениям мочевого пузыря. Кроме того, среди основных симптомов HSP также присутствуют ненормальная походка и трудности при ходьбе, снижение вибрационной чувствительности в лодыжках и парестезия . [8] Люди с HSP могут испытывать сильную усталость, связанную с расстройствами центральной нервной системы и нервно-мышечными расстройствами, которые могут приводить к инвалидности. [9] [10] [11] Первоначальными симптомами обычно являются трудности с равновесием, удары пальцем ноги или спотыкание. Симптомы HSP могут начаться в любом возрасте, от младенчества до 60 лет. Если симптомы начинаются в подростковом возрасте или позже, то спастическое нарушение походки обычно прогрессирует в течение многих лет. В конечном итоге могут потребоваться трости, ходунки и инвалидные коляски, хотя некоторым людям никогда не требуются вспомогательные устройства. [12] Инвалидность описывается как прогрессирующая быстрее при формах, начинающихся во взрослом возрасте. [13]

В частности, у пациентов с аутосомно-доминантной чистой формой HSP наблюдаются нормальные лицевые и экстраокулярные движения. Хотя у пожилых людей может быть резкий судорожный тик , нет никаких нарушений речи или затруднений с глотанием. Тонус и сила мышц верхних конечностей в норме. В нижних конечностях мышечный тонус повышен в подколенных сухожилиях, четырехглавых мышцах и лодыжках. Слабость наиболее заметна в подвздошно-поясничных мышцах , передней большеберцовой мышце и, в меньшей степени, в подколенных мышцах. [13] При сложной форме расстройства присутствуют дополнительные симптомы. К ним относятся: периферическая невропатия , амиотрофия , атаксия , умственная отсталость , ихтиоз , эпилепсия , оптическая невропатия , деменция , глухота или проблемы с речью, глотанием или дыханием. [14]

Анита Хардинг [7] классифицировала HSP как чистую и осложненную форму. Чистая HSP проявляется спастичностью в нижних конечностях, связанной с нейрогенным нарушением мочевого пузыря , а также отсутствием вибрационной чувствительности ( палгипестезия ). С другой стороны, HSP классифицируется как сложная, когда спастичность нижних конечностей сочетается с любым дополнительным неврологическим симптомом. [ необходима цитата ]

Эта классификация субъективна, и у пациентов со сложными HSP иногда диагностируют мозжечковую атаксию со спастичностью, интеллектуальную недостаточность (со спастичностью) или лейкодистрофию . [7] Некоторые из перечисленных ниже генов ранее были описаны при других заболеваниях, нежели HSP. Поэтому некоторые ключевые гены перекрываются с другими группами заболеваний. [ необходима цитата ]

Возраст начала

В прошлом HSP классифицировался как рано начинающийся в раннем детстве или поздно начинающийся во взрослом возрасте. Возраст начала имеет две точки максимума в возрасте 2 лет и около 40 лет. [15] Новые данные предполагают, что более раннее начало приводит к более длительной продолжительности заболевания без потери способности передвигаться или необходимости использования инвалидной коляски. [15] Ранее также было описано, что формы с более поздним началом развиваются быстрее. [13] Однако это не всегда так, поскольку De Novo Early Onset SPG4, форма инфантильного HSP, включает потерю способности передвигаться и других двигательных навыков.

Причина

HSP — это группа генетических заболеваний. Оно подчиняется общим правилам наследования и может наследоваться аутосомно-доминантным , аутосомно-рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой рецессивным способом. Тип наследования напрямую влияет на вероятность наследования заболевания. Было описано более 70 генотипов, и более 50 генетических локусов были связаны с этим состоянием. [16] Было идентифицировано десять генов с аутосомно-доминантным наследованием. Один из них, SPG4, составляет ~50% всех генетически решенных случаев или примерно 25% всех случаев HSP. [15] Известно, что двенадцать генов наследуются аутосомно-рецессивным способом. В совокупности эта последняя группа составляет ~1/3 случаев. [ требуется ссылка ]

Большинство измененных генов имеют известную функцию, но для некоторых функция еще не определена. Все они перечислены в списке генов ниже, включая их способ наследования. Некоторые примеры: спастин (SPG4) и параплегин (SPG7) — оба являются AAA АТФазами. [17]

Генотипы

Гены обозначены как SPG (ген спастической походки). Расположение генов указано в формате: хромосома - плечо (короткое или p : длинное или q ) - номер полосы. Эти обозначения предназначены только для человеческих генов. Расположение может (и, вероятно, будет) отличаться у других организмов. Несмотря на количество генов, известных как участвующие в этом состоянии, ~40% случаев еще не имеют установленной причины. [18] В таблице ниже SPG? используется для обозначения гена, который был связан с HSP, но еще не получил официального обозначения гена HSP.

Патофизиология

Основной особенностью HSP является дегенерация аксонов, зависящая от длины. [19] К ним относятся перекрещенные и неперекрещенные кортикоспинальные тракты к ногам и fasciculus gracilis . Спинно-мозжечковый тракт вовлечен в меньшей степени. Тела нейронов дегенерирующих аксонов сохраняются, и нет никаких доказательств первичной демиелинизации . [16] В некоторых случаях наблюдается потеря клеток передних рогов спинного мозга. Ганглии задних корешков, задние корешки и периферические нервы напрямую не затрагиваются. [ необходима цитата ]

HSP влияет на несколько путей в двигательных нейронах. Многие гены были идентифицированы и связаны с HSP. Точное определение ключевых игроков в каждом из затронутых путей остается сложной задачей, в основном потому, что многие гены имеют множественные функции и участвуют в более чем одном пути [ необходима ссылка ] .

Обзор патогенеза HSP на клеточном уровне. Идентифицированные затронутые гены в каждом пути изображены.

Поиск пути аксона

Поиск пути важен для роста аксона в правильном направлении (например, к другой нервной клетке или мышце). Значимый для этого механизма ген L1CAM, гликопротеин клеточной поверхности суперсемейства иммуноглобулинов. Мутации, приводящие к потере функции L1CAM, также встречаются при других синдромах, сцепленных с Х-хромосомой. Все эти расстройства демонстрируют нарушение кортикоспинального тракта (отличительная черта HSP). L1CAM участвует в ряде взаимодействий, связывая другие молекулы L1CAM, а также внеклеточные молекулы клеточной адгезии, интегрины и протеогликаны или внутриклеточные белки, такие как анкирины. [ необходима цитата ]

Дефект поиска пути возникает через ассоциацию L1CAM с нейропилином-1 . Нейропилин-1 взаимодействует с белками плексина-A, образуя комплекс рецепторов семафорина-3A . Затем семафорин-a3A высвобождается в вентральной части спинного мозга, чтобы направить кортикоспинальные нейроны от срединного спинномозгового / медуллярного соединения. Если L1CAM не работает правильно из-за мутации, кортикоспинальные нейроны не направляются в правильное положение, и возникает нарушение. [3]

Липидный обмен веществ

Аксоны в центральной и периферической нервной системе покрыты изоляцией, миелиновым слоем, для увеличения скорости распространения потенциала действия. Аномальная миелинизация в ЦНС обнаруживается в некоторых формах hsp HSP. [20] Несколько генов были связаны с мальформацией миелина, а именно PLP1, GFC2 и FA2H. [3] Мутации изменяют состав, толщину и целостность миелина. [ необходима цитата ]

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) является основной органеллой для синтеза липидов. Мутации в генах, кодирующих белки, которые играют роль в формировании морфологии ЭР и метаболизма липидов, были связаны с HSP. Мутации в ATL1 , BSCL2 и ERLIN2 изменяют структуру ЭР, в частности, трубчатую сеть и образование трехсторонних соединений в трубочках ЭР. Многие мутировавшие гены связаны с аномальным метаболизмом липидов. Наиболее распространенный эффект наблюдается на метаболизм арахидоновой кислоты ( CYP2U1 ) и холестерина ( CYP7B1 ), активность фосфолипазы (DDHD1 и DDHD2), образование ганглиозидов ( B4GALNT-1 ) и баланс между метаболизмом углеводов и жиров (SLV33A1). [3] [21] [20]

Эндосомальный трафик

Нейроны поглощают вещества из своего окружения путем эндоцитоза. Эндоцитарные везикулы сливаются с эндосомами, чтобы высвободить свое содержимое. Существует три основных компартмента, в которых происходит транспортировка эндосом: Гольджи в/из эндосом; плазматическая мембрана в/из ранних эндосом (через рециркулирующие эндосомы) и поздние эндосомы в лизосомы. Нарушение эндосомальной транспортировки может иметь серьезные последствия в двигательных нейронах с длинными аксонами, как сообщается в HSP. Мутации в AP4B1 и KIAA0415 связаны с нарушением образования везикул и мембранной транспортировки, включая селективное поглощение белков в везикулы. Оба гена кодируют белки, которые взаимодействуют с несколькими другими белками и нарушают секреторные и эндоцитарные пути. [20]

Митохондриальная функция

Митохондриальные дисфункции связаны с нарушениями развития и дегенеративными неврологическими расстройствами. Только несколько генов HSP кодируют митохондриальные белки. Два митохондриальных резидентных белка мутируют в HSP: параплегин и шаперонин 60. Параплегин — это металлопротеаза m-AAA внутренней митохондриальной мембраны. Он функционирует в рибосомальной сборке и контроле качества белка. Нарушенная активность шаперонина 60 приводит к нарушению контроля качества митохондрий. Два гена DDHD1 и CYP2U1 показали изменение митохондриальной архитектуры в фибробластах пациентов. Эти гены кодируют ферменты, участвующие в метаболизме жирных кислот. [ необходима цитата ]

Диагноз

Первоначальная диагностика синдрома спастичности основывается на семейном анамнезе, наличии или отсутствии дополнительных признаков и исключении других негенетических причин спастичности, причем последнее особенно важно в спорадических случаях. [7]

МРТ головного и спинного мозга является важной процедурой, выполняемой для того, чтобы исключить другие распространенные неврологические состояния, такие как рассеянный склероз , а также для обнаружения связанных аномалий, таких как атрофия мозжечка или мозолистого тела, а также аномалии белого вещества . Дифференциальная диагностика HSP должна также исключать спастическую диплегию , которая проявляется почти идентичными повседневными эффектами и даже поддается лечению с помощью аналогичных лекарств, таких как баклофен и ортопедическая хирургия ; иногда эти два состояния могут выглядеть и ощущаться настолько похожими, что единственным воспринимаемым различием может быть наследственная природа HSP по сравнению с явно ненаследственной природой спастической диплегии (однако, в отличие от спастической диплегии и других форм спастического церебрального паралича , HSP нельзя надежно лечить с помощью селективной дорсальной ризотомии ). [ требуется ссылка ]

Окончательное подтверждение диагноза HSP может быть получено только путем проведения генетических тестов, направленных на известные генетические мутации . [ необходима ссылка ]

Классификация

Наследственные спастические параплегии можно классифицировать на основе симптомов, типа наследования, возраста пациента на момент начала заболевания, пораженных генов и вовлеченных биохимических путей. [ необходима ссылка ]

Уход

Неизвестно никакого конкретного лечения, которое могло бы предотвратить, замедлить или обратить вспять HSP. Доступные методы лечения в основном состоят из симптоматического медицинского лечения и содействия физическому и эмоциональному благополучию. [ необходима цитата ] Терапия, предлагаемая пациентам с HSP, включает:

Прогноз

Хотя HSP является прогрессирующим заболеванием, прогноз для людей с HSP сильно различается. В первую очередь это касается ног, хотя у некоторых людей может быть затронута верхняя часть тела. Некоторые случаи серьезно ограничивают возможности, в то время как другие оставляют людей способными выполнять большинство обычных действий в обычной степени без необходимости внесения изменений. Большинство людей с HSP имеют нормальную продолжительность жизни . [14]

Эпидемиология

Во всем мире распространенность всех наследственных спастических параличей в совокупности оценивается в 2–6 случаев на 100 000 человек. [32] Норвежское исследование, в котором приняли участие более 2,5 миллионов человек и результаты которого были опубликованы в марте 2009 года, показало, что распространенность HSP составляет 7,4/100 000 населения — более высокий показатель, но в том же диапазоне, что и в предыдущих исследованиях. Различий в показателях, связанных с полом, обнаружено не было, а средний возраст начала заболевания составил 24 года. [33] В Соединенных Штатах наследственная спастическая параплегия внесена в список «редких заболеваний» Управлением редких заболеваний (ORD) Национальных институтов здравоохранения , что означает, что это расстройство поражает менее 200 000 человек в популяции США. [32]

Ссылки

  1. ^ Финк, Джон К. (2003-08-01). «Наследственные спастические параплегии: девять генов и их число растет». Архивы неврологии . 60 (8): 1045–1049. doi : 10.1001/archneur.60.8.1045 . ISSN  0003-9942. PMID  12925358.
  2. ^ Depienne, Christel; Stevanin, Giovanni; Brice, Alexis; Durr, Alexandra (2007-12-01). «Наследственные спастические параплегии: обновление». Current Opinion in Neurology . 20 (6): 674–680. doi :10.1097/WCO.0b013e3282f190ba. ISSN  1350-7540. PMID  17992088. S2CID  35343501.
  3. ^ abcd Блэкстоун, Крейг (21 июля 2012 г.). «Клеточные пути наследственной спастической параплегии». Annual Review of Neuroscience . 35 (1): 25–47. doi :10.1146/annurev-neuro-062111-150400. PMC 5584684. PMID  22540978 . 
  4. ^ Де Маттейс, Мария Антониетта; Луини, Альберто (08 сентября 2011 г.). «Менделевские нарушения мембранного транспорта». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (10): 927–938. дои : 10.1056/NEJMra0910494. ISSN  1533-4406. PMID  21899453. S2CID  14772080.
  5. ^ Фабер I, Перейра Э.Р., Мартинес А.Р., Франса М-младший, Тейве Х.А. (ноябрь 2013 г.). «Наследственная спастическая параплегия с 1880 по 2017 год: исторический обзор». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 75 (11). Бразильская академия неврологии: 813–818. дои : 10.1590/0004-282X20170160 . ПМИД  29236826.
  6. ^ Лоррен, Морис. Вклад в исследование семейной спастической параплегии: труды в клинике болезней нервной системы в Сальпетриере . Г. Штайнхайль, 1898 г.
  7. ^ abcd Хардинг, AE (1983). «Классификация наследственных атаксий и параплегий». Lancet . 1 (8334). Нью-Йорк: 1151–5. doi :10.1016/s0140-6736(83)92879-9. PMID  6133167. S2CID  6780732.
  8. ^ МакЭндрю CR, Хармс П (2003). «Парестезии во время комбинированной спинальной эпидуральной анестезии «игла через иглу» по сравнению с однократной спинальной анестезией при плановом кесаревом сечении». Анестезия и интенсивная терапия . 31 (5): 514–517. doi : 10.1177/0310057X0303100504 . PMID  14601273.
  9. ^ Fjermestad, Krister W.; Kanavin, Øivind J.; Næss, Eva E.; Hoxmark, Lise B.; Hummelvoll, Grete (2016-07-13). "Обследование здоровья взрослых с наследственным спастическим парапарезом в сравнении с контрольной группой популяционного исследования". Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 (1): 98. doi : 10.1186/s13023-016-0469-0 . ISSN  1750-1172. PMC 4944497. PMID 27412159  . 
  10. ^ Чаудхури, Абхиджит; Бехан, Питер О. (2004-03-20). «Усталость при неврологических расстройствах». Lancet . 363 (9413): 978–988. doi :10.1016/S0140-6736(04)15794-2. ISSN  1474-547X. PMID  15043967. S2CID  40500803.
  11. ^ "Наследственная спастическая параплегия". nhs.uk . 2017-10-18 . Получено 2018-01-28 .
  12. ^ Fink JK (2003). «Наследственные спастические параплегии». Архивы неврологии . 60 (8): 1045–1049. doi : 10.1001/archneur.60.8.1045 . PMID  12925358.
  13. ^ abc Harding AE (1981). «Наследственная «чистая» спастическая параплегия: клиническое и генетическое исследование 22 семей». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 44 (10): 871–883. doi :10.1136/jnnp.44.10.871. PMC 491171. PMID 7310405  . 
  14. ^ ab Depienne C, Stevanin G, Brice A, Durr A (2007). «Наследственная спастическая параплегия: обновление». Current Opinion in Neurology . 20 (6): 674–680. doi :10.1097/WCO.0b013e3282f190ba. PMID  17992088. S2CID  35343501.
  15. ^ abc Schüle, Ребекка; Витофф, Сара; Мартус, Питер; Карл, Кэтрин Н.; Отто, Сюзанна; Клебе, Стефан; Климпе, Свен; Галленмюллер, Констанца; Курцвелли, Делия (1 апреля 2016 г.). «Наследственная спастическая параплегия: клинико-генетические уроки 608 пациентов». Анналы неврологии . 79 (4): 646–658. дои : 10.1002/ana.24611. ISSN  1531-8249. PMID  26856398. S2CID  10558032.
  16. ^ ab Schüle R, Schöls L (2011)Генетика наследственных спастических параплегий. Семин Нейрол 31(5):484-493
  17. ^ Ван Ю.Г., Шен Л. (2009)АТФазы ААА и наследственная спастическая параплегия. Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи 26(3):298-301
  18. ^ Helbig KL, Hedrich UB, Shinde DN, Krey I, Teichmann AC, Hentschel J, Schubert J, Chamberlin AC, Huether R, Lu HM4, Alcaraz WA, Tang S, Jungbluth C, Dugan SL, Vainionpää L, Karle KN, Synofzik M, Schöls L, Schüle R, Lehesjoki AE, Helbig I, Lerche H, Lemke JR (2016) Рекуррентная мутация в KCNA2 как новая причина наследственной спастической параплегии и атаксии. Ann Neurol 80(4)
  19. ^ Wharton SB, McDermott CJ, Grierson AJ, Wood JD, Gelsthorpe C, Ince PG, Shaw PJ (2003) Клеточная и молекулярная патология двигательной системы при наследственном спастическом парапарезе, вызванном мутацией гена спастина. J Neuropathol Exp Neurol 62:1166–1177
  20. ^ abc Noreau, A., Dion, PA & Rouleau, GA, 2014. Молекулярные аспекты наследственной спастической параплегии. Experimental Cell Research, 325(1), стр. 18–26
  21. ^ Lo Giudice, T. et al., 2014. Наследственная спастическая параплегия: клинико-генетические характеристики и развивающиеся молекулярные механизмы. Experimental Neurology, 261, стр. 518–539.
  22. ^ Маргетис К, Корфиас С, Бутос Н, Гатзонис С, Фемистоклеус М, Сиатуни А и др. Интратекальная терапия баклофеном для симптоматического лечения наследственной спастической параплегии. Клиническая неврология и нейрохирургия. 2014;123:142-5.
  23. ^ Heetla HW, Halbertsma JP, Dekker R, Staal MJ, van Laar T. Улучшение показателей походки у пациента с наследственной спастической параплегией после непрерывной интратекальной тестовой инфузии баклофена и последующей имплантации насоса: отчет о случае. Архивы физической медицины и реабилитации. 2015;96(6):1166-9.
  24. ^ Клебе С., Штольце Х., Коппер Ф., Лоренц Д., Венцельбургер Р., Дойшл Г. и др. Объективная оценка походки после интратекального введения баклофена при наследственной спастической параплегии. Журнал неврологии. 2005;252(8):991-3.
  25. ^ Кнутссон Э., Мартенссон А., Грансберг Л. Антипаретические и антиспастические эффекты, вызываемые тизанидином у пациентов со спастическим парезом. Журнал неврологических наук. 1982;53(2):187-204.
  26. ^ Бес А., Эйссетт М., Пьеро-Дезейлиньи Э., Ромер Ф., Вартер Дж. М. Многоцентровое двойное слепое исследование тизанидина, нового антиспастического средства, при спастичности, связанной с гемиплегией. Current Medical Research and Opinion. 1988;10(10):709-18.
  27. ^ Челлетти С., Камерота Ф. Предварительные данные о влиянии фокальной мышечной вибрации на спастичность, вызванную церебральным параличом, в небольшой выборке итальянских детей. Clin Ter. 162(5): 125–8. 2011
  28. ^ Caliandro P, Celletti C, Padua L, Minciotti I, Russo G, Granata G, La Torre G, Granieri E, Camerota F. Фокальная мышечная вибрация в лечении спастичности верхних конечностей: пилотное рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с хроническим инсультом. Arch Phys Med Rehabil. 93(9):1656-61. 2012.
  29. ^ . Casale R1, Damiani C, Maestri R, Fundarò C, Chimento P, Foti C. Фокусированная вибрация частотой 100 Гц улучшает функцию и снижает спастичность верхних конечностей: двойное слепое контролируемое исследование. Eur J Phys Rehabil Med. 2014 Oct;50(5):495-504. 2014.
  30. ^ Хехт М.Дж., Штольце Х., Ауф Дем Бринке М., Гисс Р., Трейг Т., Винтерхоллер М. и др. Инъекции ботулинического нейротоксина типа А снижают спастичность при легкой и умеренной наследственной спастической параплегии — Отчет о 19 случаях. Двигательные расстройства. 2008;23(2):228-33.
  31. ^ de Niet M, de Bot ST, van de Warrenburg BP, Weerdesteyn V, Geurts AC. Функциональные эффекты лечения ботулиническим токсином типа А и последующего растяжения спастических икроножных мышц: исследование у пациентов с наследственной спастической параплегией. Журнал реабилитационной медицины. 2015;47(2):147-53.
  32. ^ ab Национальный институт здравоохранения (2008). "Страница информации о наследственной спастической параплегии". Архивировано из оригинала 21.02.2014 . Получено 30.04.2008 .
  33. ^ Эриксен, АК; Кот, Дж; Стрей-Педерсен, А; Абдельнур, М; Таллаксен, CM (июнь 2009 г.). «Распространенность наследственной атаксии и спастической параплегии на юго-востоке Норвегии: популяционное исследование». Мозг . 132 (Pt 6): 1577–88. doi : 10.1093/brain/awp056 . hdl : 10852/28034 . PMID  19339254.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки