Спироренон

Химическое соединение

Спироренон ( INN ) (кодовое название разработки ZK-35973 ) — стероидный антиминералокортикоид из группы спиролактона , который никогда не продавался. ^{[1] [2]} Спироренон обладает в 5–8 раз большей антиминералокортикоидной активностью, чем спиронолактон в исследованиях на животных. ^[3] Первоначальное открытие спироренона было признано большим успехом, поскольку ни одно соединение с большей антиминералокортикоидной активностью не было разработано со времени спиронолактона в 1957 году. ^[4] Более того, сам спироренон практически не имеет сродства к андрогенным рецепторам, в то время как его прогестагенная активность показывает видовые различия, будучи несколько выше, чем у спиронолактона у кроликов, но отсутствуя у мышей и крыс. ^[3] Таким образом, он был охарактеризован как высокоэффективный антиминералокортикоид с гораздо меньшим количеством гормональных побочных эффектов по сравнению со спиронолактоном. ^[4]

В клинических испытаниях было обнаружено, что спироренон в 4–10 раз сильнее спиронолактона как антиминералокортикоид, и считается самым активным антиминералокортикоидом, идентифицированным на сегодняшний день. ^[3] Однако по счастливой случайности и неожиданно было обнаружено, что низкие дозы спироренона снижают уровень тестостерона у мужчин во время клинических исследований. ^{[4] [5]} Было установлено, что это связано с метаболическим превращением спироренона в дроспиренон (1,2-дигидроспироренон) ферментом Δ1 -гидразой, трансформацией, которая происходит только у обезьян и людей. ^{[4] [5]} В отличие от спироренона, дроспиренон оказался высокоэффективным прогестином и антиандрогеном в дополнение к антиминералокортикоиду, ^[5] с 8-кратной эффективностью спиронолактона как антиминералокортикоида и 0,3-кратной эффективностью ацетата ципротерона как антиандрогена. ^[6] Впоследствии исследование спироренона было прекращено, и был разработан дроспиренон, который в конечном итоге был представлен вместо него как контрацептив . ^{[4] [5]}

Синтез

Синтез: ^{[7] [8] [9]} Патенты: ^{[10] [11]} Prec: ^[12] HPLC: ^[13]

7-гидроксилирование 15,16β-циклопропан-андростенолона PC13075949 (1). Хотя это преобразование также было осуществлено химическими средствами, микробиологическое окисление Botryodiplodia malorum, по-видимому, оказывается более эффективным, чтобы дать PC44520204 (2). Ацилирование пивалиновым ангидридом протекает селективно по 3-гидроксильной группе [82543-09-7] (). Эпоксидирование с помощью третичного бутилгидропероксида (tbhp) и ацетилацетоната ванадила дает исключительно β-эпоксид [82544-13-6] (3). Оставшийся гидроксил затем замещается хлором с помощью трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, PC13075960 (4). Последовательное восстановительное элиминирование с последующим омылением дает аллиловый спирт [82543-15-5] (5). Реакция с реагентом Симмонса-Смита дает соответствующий циклопропан [82543-16-6] (6), стереохимия которого определяется соседней гидроксильной группой. Добавление дианиона от пропаргилового спирта к карбонильной группе в положении 17 добавляет необходимые атомы углерода для будущего лактона [82543-17-7] (7). Алкиновая связь дважды восстанавливается каталитическим гидрированием [82543-18-8] (8). Окисление, опосредованное хлорхроматом пиридиния (PCC), превращает первичный спирт в кислоту, в то время как вторичный спирт C3 окисляется до окисленного до β-гидроксикетона (9). Карбоновая кислота лактонизируется до кольца ГБЛ, в то время как дегидратация 5β-гидроксильной группы приводит к конъюгированному енону (10). Дегидрирование с помощью DDQ приводит к образованию олефина C1=C2 с образованием спироренона.

Смотрите также

• Меспиренон

Ссылки

1. Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 1112–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
2. Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 106–. ISBN 978-94-011-4439-1.
3. James VH, Pasqualini JR (22 октября 2013 г.). Гормональные стероиды: Труды Шестого международного конгресса по гормональным стероидам. Elsevier Science. стр. 776–. ISBN 978-1-4831-9067-9.
4. Фишер Дж., Ганеллин CR (13 декабря 2006 г.). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 396–. ISBN 978-3-527-60749-5.
5. Фишер Дж., Ротелла Д.П. (4 мая 2015 г.). Успешное открытие лекарств. John Wiley & Sons. стр. 8–. ISBN 978-3-527-33685-2.
6. Pollow K, Juchem M, Elger W, Jacobi N, Hoffmann G, Möbus V (декабрь 1992 г.). «Дигидроспироренон (ZK30595): новый синтетический прогестаген — характеристика связывания с различными рецепторными белками». Contraception . 46 (6): 561–74. doi :10.1016/0010-7824(92)90121-9. PMID  1493716.
7. Серраделл, Миннесота; Робинсон, CP; Кастер, Дж.; Спироренон. Наркотики Фут 1985, 10, 6, 478.
8. Биттлер, Дитер; Хофмайстер, Гельмут; Лоран, Генри; Никиш, Клаус; Николсон, Роберт; Петцольдт, Карл; Вихерт, Рудольф (1982). «Синтез спироренона? Новый высокоактивный антагонист альдостерона». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 21 (9): 696–697. doi:10.1002/anie.198206961.
9. Биттлер, Дитер; Хофмайстер, Гельмут; Лоран, Генри; Никиш, Клаус; Петцольдт, Карл; и др. Angewandte Chemie, 1982, вып. 94, № 9 с. 718 – 719.
10. , DE2922500 (1980); CA, 95, 25402g (синтезатор, uu)
11. Рудольф Вихерт и др. US4291029 (1981 г., Bayer Pharma AG).
12. Романо, Андреа; Романо, Диего; Рэгг, Энцио; Константино, Франческа; Ленна, Роберто; Гандольфи, Рафаэлла; Молинари, Франческо (2006). «Стероидное гидроксилирование с помощью Botryodiplodia malorum и Colletotrichum lini». Стероиды. 71 (6): 429–434. doi:10.1016/j.steroids.2006.01.014.
13. Краузе, W. eta/, J. Chromatogr., 1982, 230, 37 (ВЭЖХ)