stringtranslate.com

Раковые стволовые клетки

Рисунок 1: Специфическая и традиционная терапия рака стволовыми клетками

Раковые стволовые клетки ( CSC ) — это раковые клетки (обнаруженные в опухолях или гематологических раковых заболеваниях ), которые обладают характеристиками, связанными с нормальными стволовыми клетками , в частности, способностью давать начало всем типам клеток, обнаруженным в конкретном образце рака. Поэтому CSC являются опухолеобразующими (образующими опухоли), возможно, в отличие от других неопухолеобразующих раковых клеток. [1] CSC могут генерировать опухоли посредством процессов самообновления стволовых клеток и дифференциации в несколько типов клеток. Предполагается, что такие клетки сохраняются в опухолях как отдельная популяция и вызывают рецидив и метастазы , давая начало новым опухолям. Поэтому разработка специфических методов лечения, нацеленных на CSC, дает надежду на улучшение выживаемости и качества жизни онкологических больных, особенно пациентов с метастатическим заболеванием .

Существующие методы лечения рака в основном разрабатывались на основе животных моделей , где терапии, способные способствовать уменьшению опухоли, считались эффективными. Однако животные не обеспечивают полной модели человеческого заболевания. В частности, у мышей, продолжительность жизни которых не превышает двух лет, рецидив опухоли трудно изучать.

Эффективность лечения рака на начальных стадиях тестирования часто измеряется по фракции абляции опухолевой массы ( фракционное уничтожение ). Поскольку CSC составляют небольшую часть опухоли, это не обязательно может привести к выбору лекарств, которые действуют специфически на стволовые клетки. Теория предполагает, что обычные химиотерапевтические препараты убивают дифференцированные или дифференцирующиеся клетки, которые составляют основную массу опухоли, но не генерируют новые клетки. Популяция CSC, которая дала начало ей, может остаться нетронутой и вызвать рецидив.

Раковые стволовые клетки были впервые идентифицированы Джоном Диком при остром миелоидном лейкозе в конце 1990-х годов. С начала 2000-х годов они стали объектом интенсивного изучения онкологии . [2] Сам термин был введен в часто цитируемую статью в 2001 году биологами Танништой Рейей , Шоном Дж. Моррисоном , Майклом Ф. Кларком и Ирвингом Вайсманом . [3]

Модели распространения опухолей

В различных подтипах опухолей клетки в популяции опухолей демонстрируют функциональную гетерогенность , и опухоли формируются из клеток с различными пролиферативными и дифференцировочными способностями. [4] Эта функциональная гетерогенность среди раковых клеток привела к созданию множественных моделей распространения для учета гетерогенности и различий в способности к регенерации опухолей: раковые стволовые клетки (CSC) и стохастическая модель. Однако некоторые точки зрения утверждают, что это разграничение является искусственным, поскольку оба процесса действуют взаимодополняющими способами, если говорить о фактических популяциях опухолей. [1] Важно отметить, что в то время как в здоровом эпителии пищевода человека пролиферативное бремя удовлетворяется стохастически делящимся базальным эпителием. Однако при его переходе в предраковый эпителий пищевода Барретта появляется небольшой специализированный компартмент стволовых клеток, который поддерживает пролиферацию эпителия, в то время как сопутствующие доказательства стохастически делящегося компартмента, способствующего поддержанию ткани, исчезают. Следовательно, по крайней мере для некоторых опухолевых тканей, специальные компартменты стволовых клеток поддерживают и увеличивают размер трансформированного компартмента [5]

Рисунок 2: Нормальная клеточная иерархия, включающая стволовые клетки на вершине, которые генерируют общие и более ограниченные клетки-предшественники и в конечном итоге зрелые типы клеток, составляющие определенные ткани.
Рисунок 3. В модели раковых стволовых клеток (РСК) только РСК обладают способностью генерировать опухоль, исходя из их свойств самообновления и пролиферативного потенциала.

Модель раковых стволовых клеток

Модель раковых стволовых клеток, также известная как иерархическая модель, предполагает, что опухоли организованы иерархически (CSC, лежащие на вершине [6] (рис. 3).) Внутри раковой популяции опухолей есть раковые стволовые клетки (CSC), которые являются опухолеродными клетками и биологически отличаются от других субпопуляций [7]. У них есть две определяющие особенности: их долгосрочная способность к самообновлению и их способность дифференцироваться в потомство, которое не является опухолеродным, но все же способствует росту опухоли. Эта модель предполагает, что только определенные субпопуляции раковых стволовых клеток обладают способностью управлять прогрессированием рака, что означает, что существуют определенные (внутренние) характеристики, которые можно идентифицировать и затем нацеливать на уничтожение опухоли в долгосрочной перспективе без необходимости бороться со всей опухолью. [8]

Стохастическая модель

Для того чтобы клетка стала раковой, она должна претерпеть значительное количество изменений в своей последовательности ДНК. Эта клеточная модель предполагает, что эти мутации могут произойти в любой клетке организма, что приводит к раку. По сути, эта теория предполагает, что все клетки обладают способностью быть онкогенными, что делает все опухолевые клетки равноценными по способности к самообновлению или дифференциации, что приводит к гетерогенности опухоли, в то время как другие могут дифференцироваться в не-CSC [7] [9] Потенциал клетки может зависеть от непредсказуемых генетических или эпигенетических факторов, что приводит к фенотипически разнообразным клеткам как в онкогенных, так и в не-онкогенных клетках, составляющих опухоль. Согласно «стохастической модели» (или «модели клональной эволюции») каждая раковая клетка в опухоли может обрести способность к самообновлению и дифференциации в многочисленные и гетерогенные линии раковых клеток, которые ставят под угрозу опухоль [10]

Эти мутации могут постепенно накапливаться и повышать устойчивость и приспособленность клеток, что позволяет им вытеснять другие опухолевые клетки, более известная как модель соматической эволюции . [7] Модель клональной эволюции, которая встречается как в модели CSC, так и в стохастической модели, постулирует, что мутантные опухолевые клетки с преимуществом роста превосходят другие. Клетки в доминирующей популяции имеют аналогичный потенциал для инициирования роста опухоли. [11] (рис. 4).

Рисунок 4: В модели клональной эволюции все недифференцированные клетки имеют одинаковую возможность превратиться в опухолеродную клетку.

[12] Эти две модели не являются взаимоисключающими, поскольку сами CSC подвергаются клональной эволюции. Таким образом, вторичные более доминирующие CSC могут возникнуть, если мутация придает более агрессивные свойства [13] (рис. 5).

Связывание CSC и стохастических моделей

Исследование 2014 года утверждает, что разрыв между этими двумя спорными моделями может быть преодолен путем предоставления альтернативного объяснения гетерогенности опухоли. Они демонстрируют модель, которая включает аспекты как моделей «Dreamy», так и моделей BULL CSC. [9] Они исследовали пластичность раковых стволовых клеток, в которой раковые стволовые клетки могут переходить между нераковыми стволовыми клетками (Non-CSC) и CSC через in situ, поддерживая более стохастическую модель. [9] [14] Но существование как биологически различных популяций non-CSC, так и CSC поддерживает более CSC модель, предполагая, что обе модели могут играть важную роль в гетерогенности опухоли. [9]

Рисунок 5 : Обе модели опухолей могут играть роль в поддержании опухоли. Первоначально рост опухоли обеспечивается определенным CSC (CSC1). С прогрессированием опухоли может возникнуть другой CSC (CSC 2) из-за клонального отбора . Развитие нового, более агрессивного CSC может быть результатом приобретения дополнительной мутации или эпигенетической модификации.

Иммунологическую модель раковых стволовых клеток

Эта модель предполагает, что иммунологические свойства могут быть важны для понимания опухолегенеза и гетерогенности. Таким образом, CSC могут быть очень редкими в некоторых опухолях, [15], но некоторые исследователи обнаружили, что большая часть опухолевых клеток может инициировать опухоли, если их трансплантировать мышам с тяжелым иммунодефицитом, [16] и, таким образом, поставили под сомнение значимость редких CSC. Однако и стволовые клетки [17] , и CSC [18] обладают уникальными иммунологическими свойствами, которые делают их высокоустойчивыми к иммунологическому надзору. Таким образом, только CSC могут быть способны вызывать опухоли у пациентов с функциональным иммунологическим надзором, и иммунная привилегия может быть ключевым критерием для идентификации CSC. [19] Кроме того, модель предполагает, что CSC могут изначально зависеть от ниш стволовых клеток, и CSC могут функционировать там как резервуар, в котором мутации могут накапливаться в течение десятилетий без ограничений со стороны иммунной системы. Клинически явные опухоли могут расти, если: A) CSC теряют свою зависимость от нишевых факторов (менее дифференцированные опухоли), B) их потомство высокопролиферативных, но изначально иммуногенных нормальных опухолевых клеток развивает способы избегания иммунного надзора или C) иммунная система может потерять свою способность подавлять опухоль, например, из-за старения. [19]

Дебаты

Существование CSC является предметом споров, поскольку многие исследования не обнаружили клеток с их специфическими характеристиками. [15] Раковые клетки должны быть способны к непрерывной пролиферации и самообновлению, чтобы сохранять множество мутаций, необходимых для канцерогенеза , и поддерживать рост опухоли, поскольку дифференцированные клетки (ограниченные пределом Хейфлика [20] ) не могут делиться бесконечно. С точки зрения терапии, если большинство опухолевых клеток наделены свойствами стволовых клеток, прямое воздействие на размер опухоли является допустимой стратегией. Если CSC составляют небольшое меньшинство, воздействие на них может быть более эффективным. Еще один спор касается происхождения CSC — из-за нарушения регуляции нормальных стволовых клеток или из более специализированной популяции, которая приобрела способность к самообновлению (что связано с проблемой пластичности стволовых клеток ). Этот спор осложняется открытием того, что многие раковые клетки демонстрируют фенотипическую пластичность под терапевтическим воздействием, изменяя свои транскриптомы в более стволовое состояние, чтобы избежать разрушения. [21]

Доказательство

Первое убедительное доказательство существования CSC появилось в 1997 году. Боннет и Дик выделили субпопуляцию лейкозных клеток, которые экспрессировали поверхностный маркер CD34 , но не CD38 . [22] Авторы установили, что субпопуляция CD34 + /CD38 − способна инициировать опухоли у мышей NOD/ SCID, которые гистологически были похожи на донора. Первое доказательство существования стволовой клетки солидной опухоли последовало в 2002 году с открытием клоногенной, сферообразующей клетки, выделенной и охарактеризованной из глиом мозга взрослого человека . Человеческие кортикальные глиальные опухоли содержат нейральные стволовые клетки, экспрессирующие астроглиальные и нейрональные маркеры in vitro . [23] Было показано, что стволовые клетки рака, выделенные из глиом взрослого человека, вызывают опухоли, которые напоминают родительскую опухоль при трансплантации в интракраниальные модели голых мышей. [24]

В экспериментах по исследованию рака опухолевые клетки иногда вводят подопытному животному , чтобы создать опухоль. Затем отслеживается прогрессирование заболевания во времени, и новые препараты могут быть проверены на предмет их эффективности. Образование опухоли требует введения тысяч или десятков тысяч клеток. Классически это объяснялось плохой методологией (т. е. опухолевые клетки теряют свою жизнеспособность во время переноса) или критической важностью микросреды, особого биохимического окружения инъецированных клеток. Сторонники парадигмы CSC утверждают, что только небольшая часть инъецированных клеток, CSC, имеет потенциал для образования опухоли. При остром миелоидном лейкозе человека частота этих клеток составляет менее 1 на 10 000. [22]

Дальнейшие доказательства получены из гистологии . Многие опухоли являются гетерогенными и содержат несколько типов клеток, свойственных органу-хозяину. Гетерогенность опухоли обычно сохраняется в метастазах опухоли . Это говорит о том, что клетка, которая их произвела, обладала способностью генерировать несколько типов клеток, что является классическим признаком стволовых клеток . [22]

Существование стволовых клеток лейкемии побудило к исследованию других видов рака. Недавно CSC были обнаружены в нескольких солидных опухолях, включая:

Механистические и математические модели

После того, как пути к раку выдвинуты, можно разработать прогностические математические модели, [42] например, на основе метода клеточного отсека . Например, рост аномальных клеток может быть обозначен с помощью определенных вероятностей мутаций. Такая модель предсказала, что повторное повреждение зрелых клеток увеличивает образование аномального потомства и риск рака. [43] Клиническая эффективность таких моделей [44] остается неустановленной.

Источник

Рисунок 6: Иерархическая организация опухоли согласно модели CSC

Происхождение CSC является активной областью исследований. Ответ может зависеть от типа опухоли и фенотипа . До сих пор гипотеза о том, что опухоли происходят из одной «клетки происхождения», не была продемонстрирована с использованием модели раковых стволовых клеток. Это связано с тем, что раковые стволовые клетки отсутствуют в опухолях конечной стадии.

Гипотезы происхождения включают мутации в развивающихся стволовых или прогениторных клетках, мутации во взрослых стволовых клетках или взрослых прогениторных клетках и мутантные, дифференцированные клетки, которые приобретают стволоподобные признаки. Эти теории часто фокусируются на «клетке происхождения» опухоли.

Гипотезы

Мутация стволовых клеток

Гипотеза «мутации в популяциях ниш стволовых клеток во время развития» утверждает, что эти развивающиеся популяции стволовых клеток мутируют и затем воспроизводятся, так что мутация передается многим потомкам. Эти дочерние клетки гораздо ближе к тому, чтобы стать опухолями, и их количество увеличивает вероятность раковой мутации. [45]

Взрослые стволовые клетки

Другая теория связывает взрослые стволовые клетки (ASC) с образованием опухолей. Чаще всего это связано с тканями с высокой скоростью клеточного оборота (такими как кожа или кишечник ). В этих тканях ASC являются кандидатами из-за их частых клеточных делений (по сравнению с большинством ASC) в сочетании с большой продолжительностью жизни ASC. Такое сочетание создает идеальные условия для накопления мутаций: накопление мутаций является основным фактором, который стимулирует возникновение рака . Данные показывают, что эта ассоциация представляет собой реальное явление, хотя определенные виды рака были связаны с определенной причиной. [46] [47]

Дедифференциация

Дедифференциация мутировавших клеток может создавать характеристики, подобные стволовым клеткам, что предполагает, что любая клетка может стать раковой стволовой клеткой. Другими словами, полностью дифференцированная клетка подвергается мутациям или внеклеточным сигналам, которые возвращают ее в стволоподобное состояние. Эта концепция была продемонстрирована совсем недавно на моделях рака простаты , где клетки, подвергающиеся терапии андрогенной депривации , по-видимому, временно изменяют свой транскриптом на транскриптом стволоподобной клетки нервного гребня , с инвазивными и мультипотентными свойствами этого класса стволоподобных клеток. [ необходима цитата ]

Иерархия

Концепция иерархии опухолей утверждает, что опухоль представляет собой гетерогенную популяцию мутантных клеток, все из которых имеют некоторые общие мутации, но различаются по определенному фенотипу . Опухоль содержит несколько типов стволовых клеток, один из которых оптимален для определенной среды, а другие менее успешны. Эти вторичные линии могут быть более успешными в других средах, позволяя опухоли адаптироваться, включая адаптацию к терапевтическому вмешательству. Если эта концепция верна, она влияет на режимы лечения, специфичные для стволовых клеток рака. [48] Такая иерархия усложнит попытки точно определить источник.

Идентификация

CSC, которые в настоящее время сообщаются в большинстве опухолей человека, обычно идентифицируются и обогащаются с использованием стратегий для идентификации нормальных стволовых клеток, которые схожи в разных исследованиях. [49] Эти процедуры включают сортировку клеток с активацией флуоресценции (FACS) с антителами, направленными на маркеры клеточной поверхности, и функциональные подходы, включая анализ боковой популяции или анализ Aldefluor. [50] Затем результат, обогащенный CSC, имплантируется в различных дозах мышам с иммунодефицитом для оценки его способности к развитию опухоли. Этот анализ in vivo называется анализом предельного разбавления. Подмножества опухолевых клеток, которые могут инициировать развитие опухоли при низком количестве клеток, далее проверяются на способность к самообновлению в последовательных исследованиях опухолей. [51]

CSC также можно идентифицировать по оттоку включенных красителей Hoechst через транспортеры множественной лекарственной устойчивости (MDR) и АТФ-связывающей кассеты (ABC) . [50]

Другой подход — сферообразующие анализы. Многие нормальные стволовые клетки , такие как гемопоэтические или стволовые клетки из тканей , в особых условиях культивирования образуют трехмерные сферы, которые могут дифференцироваться. Как и нормальные стволовые клетки, CSC, выделенные из опухолей мозга или простаты , также обладают способностью образовывать независимые от якоря сферы. [52]

В последние годы появились генетические подходы к идентификации раковых стволовых клеток у экспериментальных грызунов. В таких исследованиях после индукции рака (обычно посредством применения мутагенов) активируется генетическая кассета, что приводит к экспрессии легко идентифицируемого маркера, например, зеленого флуоресцентного белка (GFP). Это преодолевает ограничения традиционных подходов (например, классическая техника маркировки бромдезоксиуридином (BrdU) использовалась для идентификации медленно циклирующих клеток у животных), поскольку генетические подходы не зависят от клеточного цикла и могут использоваться для импульсной маркировки in vivo для идентификации покоящихся/медленно циклирующих клеток. [53] Эта стратегия, например, сыграла важную роль в идентификации так называемого отсека Lgr5+ как отсека раковых стволовых клеток при раке печени и демонстрации его потенциала в качестве жизнеспособной терапевтической мишени. [54]

Гетерогенность (маркеры)

Гетерогенность CSC представляет собой пул дифференцированных и недифференцированных опухолевых клеток, которые пополняются клетками, обладающими как опухолевыми, так и стволовыми свойствами, и имеющими фенотипическую и метаболическую гетерогенность внутри одной опухолевой массы. Существуют две теории, объясняющие фенотипическую и метаболическую гетерогенность CSC: клональная вариация и теория раковых стволовых клеток. В то время как первая теория диктует роль генетической, эпигенетической и микросреды, в которой находится опухолевая клетка, для приобретения недифференцированных опухолевых признаков. Последняя теория больше фокусируется на признаках злокачественности, приобретенных стволовыми клетками, где эти недифференцированные и высокоопухолеродные стволовые клетки повторно заселяют дифференцированную опухолевую массу. [55]

CSC были идентифицированы в различных солидных опухолях . Обычно маркеры, специфичные для нормальных стволовых клеток, используются для выделения CSC из солидных и гематологических опухолей. Маркеры, наиболее часто используемые для выделения CSC, включают: CD133 (также известный как PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , [56] CD34 , CD24 и EpCAM ( молекула адгезии эпителиальных клеток , также известная как эпителиальный специфический антиген, ESA ). [57] [56]

CD133 (проминин 1) — это гликопротеин с пятью трансмембранными доменами , экспрессируемый на стволовых и прогениторных клетках CD34 + , в эндотелиальных предшественниках и фетальных нейральных стволовых клетках . Он был обнаружен с помощью его гликозилированного эпитопа, известного как AC133.

EpCAM (молекула адгезии эпителиальных клеток, ESA, TROP1) — это гемофильная молекула адгезии клеток, независимая от Ca2 + и экспрессируемая на базолатеральной поверхности большинства эпителиальных клеток .

CD90 (THY1) — это гликозилфосфатидилинозитоловый гликопротеин , закрепленный в плазматической мембране и участвующий в передаче сигнала . Он также может опосредовать адгезию между тимоцитами и стромой тимуса.

CD44 (PGP1) — это молекула адгезии, которая играет плейотропную роль в клеточной сигнализации, миграции и хоуминге. Она имеет несколько изоформ, включая CD44H, которая проявляет высокое сродство к гиалуронату , и CD44V, которая обладает метастатическими свойствами.

CD24 (HSA) представляет собой гликозилированную молекулу адгезии, закрепленную на гликозилфосфатидилинозитоле, которая играет костимулирующую роль в В- и Т-клетках .

CD200 (OX-2) — мембранный гликопротеин 1-го типа , который передает ингибирующий сигнал иммунным клеткам, включая Т-клетки, естественные клетки-киллеры и макрофаги .

Рецептор лептина ( LEPR ) — это рецептор цитокина I типа для жирового гормона лептина , который играет важную роль в содействии злокачественному прогрессированию. [41]

ALDH — это вездесущее семейство ферментов альдегиддегидрогеназы , которое катализирует окисление ароматических альдегидов в карбоксильные кислоты . Например, он играет роль в превращении ретинола в ретиноевую кислоту , которая необходима для выживания. [58]

Первой солидной злокачественной опухолью, из которой были выделены и идентифицированы CSC, был рак молочной железы , и они наиболее интенсивно изучаются. CSC молочной железы были обогащены субпопуляциями CD44 + CD24 −/low , [26] SP [59] и ALDH + . [60] [61] CSC молочной железы, по-видимому, фенотипически разнообразны. Экспрессия маркера CSC в клетках рака молочной железы, по-видимому, гетерогенна, и популяции CSC молочной железы различаются в зависимости от опухоли. [62] Как популяции клеток CD44 + CD24 − , так и CD44 + CD24 + являются клетками, инициирующими опухоль; однако CSC наиболее обогащены с использованием профиля маркера CD44 + CD49f hi CD133/2 hi . [63]

CSC были зарегистрированы во многих опухолях мозга. Стволоподобные опухолевые клетки были идентифицированы с использованием маркеров клеточной поверхности, включая CD133, [64] SSEA-1 (стадиоспецифический эмбриональный антиген-1), [65] EGFR [66] и CD44. [67] Использование CD133 для идентификации стволоподобных клеток опухоли мозга может быть проблематичным, поскольку опухолеобразующие клетки обнаруживаются как в клетках CD133 + , так и в клетках CD133 − в некоторых глиомах , а некоторые клетки опухоли мозга CD133 + могут не обладать способностью инициировать опухоль. [66]

CSC были зарегистрированы при раке толстой кишки у человека . [27] Для их идентификации использовались маркеры клеточной поверхности, такие как CD133, [27] CD44 [68] и ABCB5 , [69], функциональный анализ, включая клональный анализ [70] и анализ Aldefluor. [71] Использование CD133 в качестве положительного маркера для CSC толстой кишки дало противоречивые результаты. Эпитоп AC133, но не белок CD133, специфически экспрессируется в CSC толстой кишки, и его экспрессия теряется при дифференцировке. [72] Кроме того, клетки рака толстой кишки CD44 + и дополнительное субфракционирование популяции клеток CD44 + EpCAM + с CD166 повышают успешность приживления опухолей. [68]

Множественные CSC были зарегистрированы в простате , [73] легких и многих других органах, включая печень , поджелудочную железу , почки или яичники . [74] При раке простаты клетки, инициирующие опухоль, были идентифицированы в субпопуляции клеток CD44 + [75] как популяции клеток CD44 + α2β1 + , [76] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [77] или ALDH + [78] . Были зарегистрированы предполагаемые маркеры для CSC легких , включая CD133 + , [79] ALDH + , [80] CD44 + [81] и онкофетальный белок 5T4 + . [82]

Метастазы

Метастазы являются основной причиной летальности опухолей. Однако не каждая опухолевая клетка может метастазировать. [83] Этот потенциал зависит от факторов, определяющих рост , ангиогенез , инвазию и другие основные процессы.

Эпителиально-мезенхимальный переход

В эпителиальных опухолях эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) считается решающим событием. [84] ЭМП и обратный переход от мезенхимального к эпителиальному фенотипу ( МЭП ) участвуют в эмбриональном развитии , которое включает нарушение гомеостаза эпителиальных клеток и приобретение миграционного мезенхимального фенотипа. [85] ЭМП, по-видимому, контролируется каноническими путями, такими как WNT и трансформирующий фактор роста β . [86]

Важной особенностью EMT является потеря мембранного E-кадгерина в адгезионных соединениях , где β-катенин может играть значительную роль. Транслокация β-катенина из адгезионных соединений в ядро ​​может привести к потере E-кадгерина и впоследствии к EMT. Ядерный β-катенин, по-видимому, может напрямую, транскрипционно активировать целевые гены , связанные с EMT , такие как репрессор гена E-кадгерина SLUG (также известный как SNAI2 ). [87] Механические свойства микроокружения опухоли , такие как гипоксия , могут способствовать выживанию CSC и метастатическому потенциалу посредством стабилизации факторов, индуцируемых гипоксией, посредством взаимодействия с ROS ( активными формами кислорода ). [88] [89]

Опухолевые клетки, проходящие ЭПТ, могут быть предшественниками метастатических раковых клеток или даже метастатических CSC. [90] [83] В инвазивном крае карциномы поджелудочной железы была определена подгруппа клеток CD133 + CXCR4 + (рецептор хемокина CXCL12, также известный как лиганд SDF1 ). Эти клетки проявляли значительно более сильную миграционную активность, чем их аналоги CD133 + CXCR4 − клетки, но обе показали схожую способность к развитию опухоли. [91] Более того, ингибирование рецептора CXCR4 снижало метастатический потенциал без изменения опухолеобразующей способности. [92]

Эпителиально-мезенхимальный переход требует железа, которое поглощается клетками через CD44. Эти полученные мезенхимальные клетки обладают свойствами раковых стволовых клеток. [93]

Двухфазная модель экспрессии

При раке молочной железы клетки CD44 + CD24 −/low обнаруживаются в метастатических плевральных выпотах. [26] Напротив, повышенное количество клеток CD24 + было выявлено в отдаленных метастазах у пациентов с раком молочной железы. [94] Возможно, что клетки CD44 + CD24 −/low изначально метастазируют и на новом участке изменяют свой фенотип и подвергаются ограниченной дифференциации. [95] Гипотеза двухфазной модели экспрессии предполагает две формы раковых стволовых клеток - стационарные (SCS) и мобильные (MCS). SCS встроены в ткань и сохраняются в дифференцированных областях на протяжении всего развития опухоли. MCS расположены на границе опухоль-хозяин. Эти клетки, по-видимому, происходят от SCS посредством приобретения транзиторного EMT (рисунок 7). [96]

Рисунок 7: Концепция миграции раковых стволовых клеток (MSC). Стационарные раковые стволовые клетки встроены в ранние карциномы, и эти клетки обнаруживаются в дифференцированной центральной области опухоли. Важным шагом на пути к злокачественности является индукция эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) в стационарных раковых стволовых клетках (SCS), которые становятся мобильными или мигрирующими раковыми стволовыми клетками. Стволовые клетки делятся асимметрично. Одна дочерняя клетка начнет пролиферацию и дифференциацию. Оставшаяся MCS мигрирует на небольшое расстояние, прежде чем подвергнется новому асимметричному делению, или распространяется через кровеносные или лимфатические сосуды и производит метастазы.

Подразумеваемое

ОСК имеют значение для терапии рака, в том числе для идентификации заболеваний, селективного воздействия лекарственных препаратов, профилактики метастазов и стратегий вмешательства.

Уход

CSC по своей природе более устойчивы к химиотерапевтическим агентам . Существует 5 основных факторов, которые способствуют этому: [97]

1. Их ниша защищает их от контакта с большими концентрациями противораковых препаратов.
2. Они экспрессируют различные трансмембранные белки, такие как MDR1 и BCRP , которые выкачивают лекарственные препараты из цитоплазмы.
3. Они делятся медленно, как это обычно делают взрослые стволовые клетки , и поэтому не погибают под воздействием химиотерапевтических препаратов, которые воздействуют на быстро делящиеся клетки посредством повреждения ДНК или ингибирования митоза.
4. Они повышают экспрессию белков восстановления повреждений ДНК.
5. Для них характерна повышенная активация антиапоптотических сигнальных путей.

После химиотерапии выжившие CSC способны повторно заселить опухоль и вызвать рецидив. Для предотвращения этого необходимо использовать дополнительное лечение, направленное на удаление CSC в дополнение к раковым соматическим клеткам.

Нацеливание

Избирательное воздействие на CSC может позволить лечить агрессивные, нерезектабельные опухоли, а также предотвращать метастазы и рецидивы. Гипотеза предполагает, что после устранения CSC рак может регрессировать из-за дифференциации и/или гибели клеток. [ необходима цитата ] Неясно, какая часть опухолевых клеток является CSC и, следовательно, должна быть устранена. [98]

Исследования искали специфические маркеры [26] и протеомные и геномные сигнатуры опухолей, которые отличают CSC от других. [99] В 2009 году ученые идентифицировали соединение салиномицин , которое селективно снижает долю CSC молочной железы у мышей более чем в 100 раз по сравнению с паклитакселом , широко используемым химиотерапевтическим средством. [100] Позднее в 2017 году было показано, что салиномицин убивает раковые стволовые клетки, секвестрируя железо в лизосомах и убивая клетки, используя их уязвимость к ферроптозу. [101] Некоторые типы раковых клеток могут выживать при лечении салиномицином посредством аутофагии , [102] при которой клетки используют кислые органеллы, такие как лизосомы, для деградации и переработки определенных типов белков. Использование ингибиторов аутофагии может убивать раковые стволовые клетки, которые выживают посредством аутофагии. [103]

Рецептор интерлейкина-3-альфа клеточной поверхности (CD123) сверхэкспрессируется на лейкозных стволовых клетках CD34+CD38- (LSC) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), но не на нормальных клетках костного мозга CD34+CD38- . [104] Лечение мышей NOD/SCID с трансплантированным ОМЛ моноклональным антителом , специфичным к CD123 , нарушило возвращение LSC в костный мозг и снизило общую репопуляцию клеток ОМЛ, включая долю LSC у вторичных реципиентов мышей. [105]

Исследование 2015 года упаковало наночастицы с miR-34a и бикарбонатом аммония и доставило их в CSC простаты в мышиной модели. Затем они облучили область ближним инфракрасным лазерным светом . Это заставило наночастицы разбухнуть в три раза или больше, разорвав эндосомы и распределив РНК в клетке. miR-34a может снизить уровень CD44. [106] [107]

В 2017 году было показано, что раковые стволовые клетки содержат больше железа, и это ахиллесова пята этих клеток. Воздействие на железо, в частности, путем его секвестрации в лизосомах, может избирательно убивать эту популяцию клеток. [108]

Исследование 2018 года выявило ингибиторы семейства ферментов ALDH1A и показало, что они могут выборочно уничтожать предполагаемые раковые стволовые клетки в нескольких линиях клеток рака яичников. [109]

Новый ингибитор малых молекул, называемый соединением 974, специально нацелен на раковые стволовые клетки и ингибирует пути и гены раковых стволовых клеток. Этот ингибитор также снизил частоту раковых стволовых клеток у мышей. Это исследование 2022 года также выявило новую связь между ALDH1A1 и старением. Блокирование старения соединением 974 ингибировало стволовость рака в клетках рака яичников. [56]

Также было обнаружено, что CSC обладают способностью усиливать лекарственную устойчивость посредством сверхэкспрессии белков-транспортеров ABC, которые могут перекачивать гидрофобные соединения. [110]

Пути

Разработка новых препаратов для воздействия на CSC требует понимания клеточных механизмов, которые регулируют пролиферацию клеток. Первые успехи в этой области были достигнуты с гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) и их трансформированными аналогами при лейкемии , заболевании, для которого происхождение CSC лучше всего изучено. Стволовые клетки многих органов разделяют те же клеточные пути, что и HSC, полученные при лейкемии.

Нормальная стволовая клетка может трансформироваться в ОСК посредством нарушения регуляции контролирующих ее путей пролиферации и дифференцировки или посредством индукции активности онкобелка .

ИМТ-1

Транскрипционный репрессор группы Polycomb Bmi -1 был обнаружен как распространенный онкоген, активируемый при лимфоме [111] и позднее было показано, что он регулирует HSC. [112] Роль Bmi-1 была проиллюстрирована в нейральных стволовых клетках. [113] Путь, по-видимому, активен в CSC опухолей головного мозга у детей . [114]

Выемка

Путь Notch играет роль в контроле пролиферации стволовых клеток для нескольких типов клеток, включая кроветворные, нервные и молочные [115] SC. Было предложено, что компоненты этого пути действуют как онкогены в молочных [116] и других опухолях.

Ветвь сигнального пути Notch, включающая фактор транскрипции Hes3, регулирует ряд культивируемых клеток с характеристиками CSC, полученных от пациентов с глиобластомой. [117]

Соник ёж и Wnt

Эти пути развития являются регуляторами SC. [118] [119] Оба пути Sonic hedgehog (SHH) и Wnt обычно гиперактивируются в опухолях и необходимы для поддержания роста опухоли. Однако факторы транскрипции Gli, которые регулируются SHH, получили свое название от глиом , где они высоко экспрессируются. Между двумя путями существует определенная степень перекрестных помех , и они обычно активируются вместе. [120] Напротив, при раке толстой кишки сигнализация hedgehog, по-видимому, противодействует Wnt. [121]

Доступны блокаторы звукового ежа, такие как циклопамин . Водорастворимый циклопамин может быть более эффективным при лечении рака. DMAPT, водорастворимое производное партенолида , вызывает окислительный стресс и ингибирует сигнализацию NF-κB [122] при ОМЛ (лейкемии) и, возможно, миеломе и раке простаты. Теломераза является предметом исследования в физиологии CSC. [123] GRN163L ( Иметельстат ) недавно был запущен в испытаниях для нацеливания на стволовые клетки миеломы.

Сигнализация Wnt может стать независимой от обычных стимулов, через мутации в нижестоящих онкогенах и генах-супрессорах опухолей, которые становятся постоянно активированными, даже если нормальный рецептор не получил сигнала. β-катенин связывается с факторами транскрипции, такими как белок TCF4 , и в сочетании молекулы активируют необходимые гены. LF3 сильно ингибирует это связывание in vitro, в клеточных линиях и снижает рост опухолей в мышиных моделях. Он предотвращает репликацию и снижает их способность к миграции, и все это без воздействия на здоровые клетки. После лечения не остается никаких раковых стволовых клеток. Открытие стало результатом « рационального дизайна лекарств », включающего технологии AlphaScreens и ELISA . [124]

Ссылки

  1. ^ ab Sreepadmanabh M, Toley BJ (2018). «Исследования ниши раковых стволовых клеток с использованием in-vitro 3-D моделей опухолей и микрофлюидики». Biotechnology Advances . 36 (4): 1094–1110. doi : 10.1016/j.biotechadv.2018.03.009. PMID  29559382. S2CID  4039860.
  2. ^ Мукерджи, Сиддхартха (29 октября 2010 г.). «Спящая раковая клетка». New York Times . Получено 15 июля 2014 г.
  3. ^ Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL (ноябрь 2001 г.). «Стволовые клетки, рак и раковые стволовые клетки». Nature . 414 (6859): 105–11. Bibcode :2001Natur.414..105R. doi :10.1038/35102167. hdl : 2027.42/62862 . PMID  11689955. S2CID  4343326.
  4. ^ Heppner GH, Miller BE (1983). «Гетерогенность опухоли: биологические аспекты и терапевтические последствия». Cancer and Metastasis Reviews . 2 (1): 5–23. doi :10.1007/BF00046903. PMID  6616442. S2CID  2769686.
  5. ^ Pan Q, Nicholson AM, arr H, Harrison LA, Wilson GD, Burkert J, Jeffery R, ​​Alison MR, Looijenga L, Lin WR, McDonald SA, Wright NA, Harrison R, Peppelenbosch MP, Jankowski JA (апрель 2013 г.). «Идентификация не имеющих фиксированной линии, долгоживущих, сохраняющих метку клеток в здоровом человеческом пищеводе и желудке, а также в метапластическом пищеводе» (PDF) . Гастроэнтерология . 144 (4): 761–70. doi :10.1053/j.gastro.2012.12.022. PMID  23266557.
  6. ^ Bonnet D, Dick JE (июль 1997). «Острый миелоидный лейкоз человека организован как иерархия, которая берет начало от примитивной гемопоэтической клетки». Nature Medicine . 3 (7): 730–7. doi :10.1038/nm0797-730. PMID  9212098. S2CID  205381050.
  7. ^ abc Бек Б, Бланпейн К (2013), «Раскрытие потенциала стволовых клеток рака», Nat Rev Cancer , 13 (10): 727–38, doi : 10.1038/nrc3597, PMID  24060864, ​​S2CID  11882727
  8. ^ Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (сентябрь 2009 г.). «Гетерогенность при раке: раковые стволовые клетки против клональной эволюции». Cell . 138 (5): 822–9. doi : 10.1016/j.cell.2009.08.017 . PMID  19737509. S2CID  2615068.
  9. ^ abcd Wang W, Quan Y, Fu Q, Liu Y, Liang Y, Wu J, Yang G, Luo C, Ouyang Q, Wang Y (2014), "Динамика между субпопуляциями раковых клеток раскрывает модель, координирующую как с иерархическими, так и со стохастическими концепциями", PLOS ONE , 9 (1): e84654, Bibcode : 2014PLoSO...984654W, doi : 10.1371/journal.pone.0084654 , PMC 3886990 , PMID  24416258 
  10. ^ Кресо А., Дик Дж. Э. (2014), «Эволюция модели раковых стволовых клеток», Cell Stem Cell , 14 (3): 275–91, doi : 10.1016/j.stem.2014.02.006 , PMID  24607403
  11. ^ Barabé F, Kennedy JA, Hope KJ, Dick JE (апрель 2007 г.). «Моделирование возникновения и прогрессирования острого лейкоза человека у мышей». Science . 316 (5824): 600–4. Bibcode :2007Sci...316..600B. doi :10.1126/science.1139851. PMID  17463288. S2CID  34417642.
  12. ^ Nowell PC (октябрь 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Science . 194 (4260): 23–8. Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. PMID  959840. S2CID  38445059.
  13. ^ Clark EA, Golub TR, Lander ES, Hynes RO (август 2000 г.). «Геномный анализ метастазов выявляет важную роль RhoC». Nature . 406 (6795): 532–5. Bibcode :2000Natur.406..532C. doi :10.1038/35020106. PMID  10952316. S2CID  4301092.
  14. ^ Кабрера MC, Холлингсворт RE, Хёрт EM (2015), «Пластичность раковых стволовых клеток и иерархия опухолей», World J Stem Cells , 7 (1): 27–36, doi : 10.4252/wjsc.v7.i1.27 , PMC 4300934 , PMID  25621103 
  15. ^ ab Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA (сентябрь 2009 г.). «Раковые стволовые клетки: мираж или реальность?». Nature Medicine . 15 (9): 1010–2. doi :10.1038/nm0909-1010. PMID  19734877. S2CID  14167044. [ постоянная мертвая ссылка ] >
  16. ^ Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, Fullen DR, Johnson TM, Morrison SJ (декабрь 2008 г.). «Эффективное образование опухолей отдельными клетками меланомы человека». Nature . 456 (7222): 593–8. Bibcode :2008Natur.456..593Q. doi :10.1038/nature07567. PMC 2597380 . PMID  19052619. 
  17. ^ Ichiryu N, Fairchild PJ (2013). «Иммунная привилегия стволовых клеток». В Zavazava N (ред.). Иммунобиология эмбриональных стволовых клеток . Методы в молекулярной биологии. Том 1029. стр. 1–16. doi :10.1007/978-1-62703-478-4_1. ISBN 978-1-62703-477-7. PMID  23756938.
  18. ^ Maccalli C, Volontè A, Cimminiello C, Parmiani G (февраль 2014 г.). «Иммунология раковых стволовых клеток в солидных опухолях. Обзор». European Journal of Cancer . 50 (3): 649–55. doi :10.1016/j.ejca.2013.11.014. PMID  24333096.
  19. ^ ab Bruttel VS, Wischhusen J (2014). «Иммунология раковых стволовых клеток: ключ к пониманию туморогенеза и ускользания опухоли от иммунного ответа?». Frontiers in Immunology . 5 : 360. doi : 10.3389/fimmu.2014.00360 . PMC 4114188. PMID  25120546 . 
  20. ^ Хейфлик Л. (март 1965 г.). «Ограниченная продолжительность жизни in vitro штаммов диплоидных клеток человека». Experimental Cell Research . 37 (3): 614–36. doi :10.1016/0014-4827(65)90211-9. PMID  14315085.
  21. ^ Гупта, Пиюш Б.; Пастушенко, Евгения; Скибински, Адам; Бланпейн, Седрик; Купервассер, Шарлотта (2019-01-03). «Фенотипическая пластичность как движущая сила формирования рака, прогрессирования и устойчивости к терапии». Cell Stem Cell . 24 (1): 65–78. doi :10.1016/j.stem.2018.11.011. ISSN  1934-5909. PMC 7297507 . PMID  30554963. 
  22. ^ abc Bonnet D, Dick JE (июль 1997). «Острый миелоидный лейкоз человека организован как иерархия, которая берет начало от примитивной гемопоэтической клетки». Nature Medicine . 3 (7): 730–7. doi :10.1038/nm0797-730. PMID  9212098. S2CID  205381050.
  23. ^ Игнатова ТН, Кукеков ВГ, Лайвелл ЭД, Суслов ОН, Врионис ФД, Стейндлер ДА (сентябрь 2002 г.). «Человеческие кортикальные глиальные опухоли содержат нейральные стволовые клетки, экспрессирующие астроглиальные и нейрональные маркеры in vitro». Glia . 39 (3): 193–206. doi :10.1002/glia.10094. PMID  12203386. S2CID  37236481.
  24. ^ Sundar SJ, Hsieh JK, Manjila S, Lathia JD, Sloan A (декабрь 2014 г.). «Роль раковых стволовых клеток в глиобластоме». Neurosurgical Focus . 37 (6): E6. doi : 10.3171/2014.9.FOCUS14494 . PMID  25434391. S2CID  2039638.
  25. ^ Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, Dirks PB (сентябрь 2003 г.). «Идентификация раковой стволовой клетки в опухолях человеческого мозга». Cancer Research . 63 (18): 5821–8. PMID  14522905.
  26. ^ abcd Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF (апрель 2003 г.). «Проспективная идентификация опухолеобразующих клеток рака молочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 3983–8. Bibcode : 2003PNAS..100.3983A. doi : 10.1073/pnas.0530291100 . PMC 153034. PMID  12629218 . 
  27. ^ abc O'Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE (январь 2007 г.). «Клетка рака толстой кишки человека, способная инициировать рост опухоли у иммунодефицитных мышей». Nature . 445 (7123): 106–10. Bibcode :2007Natur.445..106O. doi :10.1038/nature05372. PMID  17122772. S2CID  4419499.
  28. ^ Zhang S, Balch C, Chan MW, Lai HC, Matei D, Schilder JM, Yan PS, Huang TH, Nephew KP (июнь 2008 г.). «Идентификация и характеристика клеток, инициирующих рак яичников, из первичных опухолей человека». Cancer Research . 68 (11): 4311–20. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-0364. PMC 2553722 . PMID  18519691. 
  29. ^ Alvero AB, Chen R, Fu HH, Montagna M, Schwartz PE, Rutherford T, Silasi DA, Steffensen KD, Waldstrom M, Visintin I, Mor G (январь 2009 г.). «Молекулярное фенотипирование стволовых клеток рака яичников человека раскрывает механизмы восстановления и химиорезистентности». Cell Cycle . 8 (1): 158–66. doi :10.4161/cc.8.1.7533. PMC 3041590 . PMID  19158483. 
  30. ^ Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L, Adsay V, Wicha M, Clarke MF, Simeone DM (февраль 2007 г.). «Идентификация стволовых клеток рака поджелудочной железы». Cancer Research . 67 (3): 1030–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2030 . PMID  17283135.
  31. ^ Maitland NJ, Collins AT (июнь 2008 г.). «Стволовые клетки рака простаты: новая цель для терапии». Журнал клинической онкологии . 26 (17): 2862–70. doi :10.1200/JCO.2007.15.1472. PMID  18539965.
  32. ^ Lang SH, Frame FM, Collins AT (январь 2009 г.). «Стволовые клетки рака простаты». Журнал патологии . 217 (2): 299–306. doi :10.1002/path.2478. PMC 2673349. PMID  19040209 . 
  33. ^ Шаттон Т., Мерфи Г.Ф., Фрэнк Нью-Йорк, Ямаура К., Ваага-Гассер А.М., Гассер М., Жан К., Джордан С., Дункан Л.М., Вейсхаупт С., Фульбригге Р.К., Куппер Т.С., Сайег М.Х., Фрэнк М.Х. (январь 2008 г.). «Идентификация клеток, инициирующих меланомы человека». Природа . 451 (7176): 345–9. Бибкод : 2008Natur.451..345S. дои : 10.1038/nature06489. ПМК 3660705 . ПМИД  18202660. 
  34. ^ Бойко АД, Разоренова ОВ, ван де Рейн М, Суэттер СМ, Джонсон DL, Ли DP, Батлер PD, Янг GP, Джошуа Б, Каплан МДж, Лонгакер MT, Вайсман IL (июль 2010 г.). "Человеческие клетки, инициирующие меланому, экспрессируют рецептор фактора роста нервного гребня CD271". Nature . 466 (7302): 133–7. Bibcode :2010Natur.466..133B. doi :10.1038/nature09161. PMC 2898751 . PMID  20596026. 
  35. ^ Schmidt P, Kopecky C, Hombach A, Zigrino P, Mauch C, Abken H (февраль 2011 г.). «Устранение меланом путем целенаправленного устранения незначительной подгруппы опухолевых клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (6): 2474–9. Bibcode : 2011PNAS..108.2474S. doi : 10.1073/pnas.1009069108 . PMC 3038763. PMID  21282657 . 
  36. ^ Civenni G, Walter A, Kobert N, Mihic-Probst D, Zipser M, Belloni B, Seifert B, Moch H, Dummer R, van den Broek M, Sommer L (апрель 2011 г.). «Стволовые клетки меланомы человека, положительные по CD271 и связанные с метастазами, устанавливают гетерогенность опухоли и долгосрочный рост». Cancer Research . 71 (8): 3098–109. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3997 . PMID  21393506.
  37. ^ Matsui W, Huff CA, Wang Q, Malehorn MT, Barber J, Tanhehco Y, Smith BD, Civin CI, Jones RJ (март 2004 г.). «Характеристика клоногенных клеток множественной миеломы». Blood . 103 (6): 2332–6. doi :10.1182/blood-2003-09-3064. PMC 3311914 . PMID  14630803. 
  38. ^ Matsui W, Wang Q, Barber JP, Brennan S, Smith BD, Borrello I, McNiece I, Lin L, Ambinder RF, Peacock C, Watkins DN, Huff CA, Jones RJ (январь 2008 г.). «Клоногенные предшественники множественной миеломы, свойства стволовых клеток и устойчивость к лекарствам». Cancer Research . 68 (1): 190–7. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-3096. PMC 2603142 . PMID  18172311. 
  39. ^ Colmont CS, Benketah A, Reed SH, Hawk NV, Telford WG, Ohyama M, Udey MC, Yee CL, Vogel JC, Patel GK (январь 2013 г.). «CD200-экспрессирующие клетки базальноклеточной карциномы человека инициируют рост опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (4): 1434–9. Bibcode : 2013PNAS..110.1434C. doi : 10.1073/pnas.1211655110 . PMC 3557049. PMID  23292936 . 
  40. ^ Patel GK, Yee CL, Terunuma A, Telford WG, Voong N, Yuspa SH, Vogel JC (февраль 2012 г.). «Идентификация и характеристика клеток, инициирующих опухоли, в первичной плоскоклеточной карциноме кожи человека». Журнал исследовательской дерматологии . 132 (2): 401–9. doi :10.1038/jid.2011.317. PMC 3258300. PMID  22011906 . 
  41. ^ ab Юань, Шаопэн; Стюарт, Кэтрин С.; Ян, Ихао; Абдусселамоглу, Мерве Дениз; Париджи, С. Мартина; Файнберг, Тамар Й.; Туманенг, Карен; Ян, Хансеул; Леворс, Джон М.; Полак, Лиза; Нг, Дэвид; Фукс, Элейн (2022-11-30). «Ras приводит к злокачественности через перекрестные помехи стволовых клеток с микроокружением». Nature . 612 (7940): 555–563. Bibcode :2022Natur.612..555Y. doi :10.1038/s41586-022-05475-6. ISSN  1476-4687. PMC 9750880 . PMID  36450983. S2CID  254124217. 
  42. ^ Прециози, Луиджи (2003). Моделирование и симуляция рака . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN 978-1-58488-361-6.
  43. ^ Гангули Р., Пури И.К. (февраль 2006 г.). «Математическая модель гипотезы стволовых клеток рака». Пролиферация клеток . 39 (1): 3–14. doi :10.1111/j.1365-2184.2006.00369.x. PMC 6495990. PMID  16426418 . 
  44. ^ Гангули Р., Пури И.К. (июнь 2007 г.). «Математическая модель эффективности химиотерапевтических препаратов в остановке роста опухоли на основе гипотезы стволовых клеток рака». Пролиферация клеток . 40 (3): 338–54. doi : 10.1111/j.1365-2184.2007.00434.x. PMC 6496895. PMID  17531079. 
  45. ^ Wang Y, Yang J, Zheng H, Tomasek GJ, Zhang P, McKeever PE, Lee EY , Zhu Y (июнь 2009 г.). «Экспрессия мутантных белков p53 подразумевает связь между нейральными стволовыми клетками и злокачественной астроцитарной глиомой в мышиной модели». Cancer Cell . 15 (6): 514–26. doi :10.1016/j.ccr.2009.04.001. PMC 2721466 . PMID  19477430. 
  46. ^ Лопес-Лазаро М. (01.01.2015). «Способность к миграции стволовых клеток может объяснить существование рака неизвестной первичной локализации. Переосмысление метастазов». Oncoscience . 2 (5): 467–75. doi :10.18632/oncoscience.159. PMC 4468332 . PMID  26097879. 
  47. ^ Лопес-Лазаро М (2015-08-18). "Теория деления стволовых клеток при раке". Cell Cycle . 14 (16): 2547–8. doi :10.1080/15384101.2015.1062330. PMC 5242319. PMID  26090957 . 
  48. ^ Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J, Weissman IL, Wahl GM (октябрь 2006 г.). «Раковые стволовые клетки — перспективы текущего состояния и будущих направлений: семинар AACR по раковым стволовым клеткам». Cancer Research . 66 (19): 9339–44. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346.
  49. ^ Golebiewska A, Brons NH, Bjerkvig R, Niclou SP (февраль 2011 г.). «Критическая оценка анализа боковой популяции в исследованиях стволовых клеток и раковых стволовых клеток». Cell Stem Cell . 8 (2): 136–47. doi : 10.1016/j.stem.2011.01.007 . PMID  21295271.
  50. ^ ab Scharenberg CW, Harkey MA, Torok-Storb B (январь 2002 г.). «Транспортёр ABCG2 является эффективным эффлюксным насосом Hoechst 33342 и преимущественно экспрессируется незрелыми человеческими гемопоэтическими предшественниками». Blood . 99 (2): 507–12. doi : 10.1182/blood.V99.2.507 . PMID  11781231. S2CID  23736581.
  51. ^ Пастрана Э., Сильва-Варгас В., Дойч Ф. (май 2011 г.). «Широко открытые глаза: критический обзор сферообразования как анализа стволовых клеток». Cell Stem Cell . 8 (5): 486–98. doi :10.1016/j.stem.2011.04.007. PMC 3633588 . PMID  21549325. 
  52. ^ Николис СК (февраль 2007 г.). «Раковые стволовые клетки и гены «стволовости» в нейроонкологии». Нейробиология заболеваний . 25 (2): 217–29. doi :10.1016/j.nbd.2006.08.022. PMID  17141509. S2CID  25401054.
  53. ^ Цао В., Чен К., Болкештейн М., Инь Ю., Верстеген М.М., Бийвелдс М.Дж., Ван В., Туйсуз Н., Тен Берге Д., Шпренгерс Д., Метселаар Х.Дж., ван дер Лаан Л.Дж., Квеккебум Дж., Смитс Р., Пеппеленбош М.П., ​​Пан Вопрос (октябрь 2017 г.). «Динамика пролиферативных и покоящихся стволовых клеток при гомеостазе и повреждении печени». Гастроэнтерология . 153 (4): 1133–47. doi :10.1053/j.gastro.2017.07.006. ПМИД  28716722.
  54. ^ Цао В, Ли М, Лю Дж, Чжан С, Ноордам Л, Верстеген ММ, Ван Л, Ма Б, Ли С, Ван В, Болкестейн М, Дукас М, Чен К, Ма З, Бруно М, Шпренгерс Д, Квеккебум Дж., ван дер Лаан Л.Дж., Смитс Р., Пеппеленбош член парламента, Пан К. (апрель 2020 г.). «LGR5 маркирует целевые клетки, инициирующие опухоль, при раке печени у мышей». Природные коммуникации . 11 (1): 1961. Бибкод : 2020NatCo..11.1961C. дои : 10.1038/s41467-020-15846-0. ПМЦ 7181628 . ПМИД  32327656. 
  55. ^ Ядав UP, Сингх T, Кумар P, Шарма P, Каур H, Шарма S, Сингх S, Кумар S и Мехта K (2020). «Метаболические адаптации в раковых стволовых клетках». Frontiers in Oncology . 10 (Метаболическая пластичность рака): 1010. doi : 10.3389/fonc.2020.01010 . PMC 7330710. PMID  32670883 . 
  56. ^ abc Muralikrishnan, Vaishnavi; Fang, Fang; Given, Tyler C.; Podicheti, Ram; Chtcherbinine, Michael; Metcalfe, Tara X.; Sriramkumar, Shruthi; O'Hagan, Heather M.; Hurley, Thomas D.; Nephew, Kenneth P. (15.07.2022). "Новый ингибитор ALDH1A1 блокирует вызванное платиной старение и стволовость при раке яичников". Cancers . 14 (14): 3437. doi : 10.3390/cancers14143437 . ISSN  2072-6694. PMC 9318275 . PMID  35884498. 
  57. ^ Ким YS, Кайдина AM, Чианг JH, Ярыгин KN, Лупатов AY (2017). "Молекулярные маркеры стволовых клеток рака, проверенные in vivo". Биохимия. Московское приложение. Сер. Б. 11 ( 1): 43–54. doi :10.1134/S1990750817010036. S2CID  90912166.
  58. ^ Visvader JE, Lindeman GJ (октябрь 2008 г.). «Раковые стволовые клетки в солидных опухолях: накопление доказательств и нерешенные вопросы». Nature Reviews. Cancer . 8 (10): 755–68. doi :10.1038/nrc2499. PMID  18784658. S2CID  40382183.
  59. ^ Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG, Nuchtern JG, Jax TW, Gobel U, Goodell MA, Brenner MK (сентябрь 2004 г.). «Отдельная «боковая популяция» клеток с высокой способностью к оттоку лекарств в опухолевых клетках человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14228–33. Bibcode : 2004PNAS..10114228H . doi : 10.1073/pnas.0400067101 . PMC 521140. PMID  15381773. 
  60. ^ Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M, Jacquemier J, Viens P, Kleer CG, Liu S, Schott A, Hayes D, Birnbaum D, Wicha MS, Dontu G (ноябрь 2007 г.). "ALDH1 является маркером нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека и предиктором плохого клинического исхода". Cell Stem Cell . 1 (5): 555–67. doi :10.1016/j.stem.2007.08.014. PMC 2423808 . PMID  18371393. 
  61. ^ Pece S, Tosoni D, Confalonieri S, Mazzarol G, Vecchi M, Ronzoni S, Bernard L, Viale G, Pelicci PG, Di Fiore PP (январь 2010 г.). «Биологическая и молекулярная гетерогенность рака груди коррелирует с содержанием в нем стволовых клеток рака». Cell . 140 (1): 62–73. doi : 10.1016/j.cell.2009.12.007 . PMID  20074520. S2CID  5547104.
  62. ^ Deng S, Yang X, Lassus H, Liang S, Kaur S, Ye Q, Li C, Wang LP, Roby KF, Orsulic S, Connolly DC, Zhang Y, Montone K, Bützow R, Coukos G, Zhang L (апрель 2010 г.). Cao Y (ред.). "Отдельные уровни экспрессии и паттерны маркера стволовых клеток, изоформы альдегиддегидрогеназы 1 (ALDH1), при раке эпителия человека". PLOS ONE . ​​5 (4): e10277. Bibcode :2010PLoSO...510277D. doi : 10.1371/journal.pone.0010277 . PMC 2858084 . PMID  20422001. 
  63. ^ Meyer MJ, Fleming JM, Lin AF, Hussnain SA, Ginsburg E, Vonderhaar BK (июнь 2010 г.). "CD44posCD49fhiCD133/2hi определяет клетки, инициирующие ксенотрансплантат, при раке груди, отрицательном по рецепторам эстрогена". Cancer Research . 70 (11): 4624–33. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-3619. PMC 4129519 . PMID  20484027. 
  64. ^ Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, Henkelman RM, Cusimano MD, Dirks PB (ноябрь 2004 г.). «Идентификация клеток, инициирующих опухоли человеческого мозга». Nature . 432 (7015): 396–401. Bibcode :2004Natur.432..396S. doi :10.1038/nature03128. PMID  15549107. S2CID  4430962.
  65. ^ Son MJ, Woolard K, Nam DH, Lee J, Fine HA (май 2009). «SSEA-1 — маркер обогащения для клеток, инициирующих опухоли, в глиобластоме человека». Cell Stem Cell . 4 (5): 440–52. doi :10.1016/j.stem.2009.03.003. PMC 7227614 . PMID  19427293. 
  66. ^ ab Mazzoleni S, Politi LS, Pala M, Cominelli M, Franzin A, Sergi Sergi L, Falini A, De Palma M, Bulfone A, Poliani PL, Galli R (октябрь 2010 г.). «Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста идентифицирует функционально и молекулярно различные клетки, инициирующие опухоль, в человеческой мультиформной глиобластоме и необходима для глиомагенеза». Cancer Research . 70 (19): 7500–13. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2353 . PMID  20858720.
  67. ^ Анидо Х, Саес-Бордериас А, Гонсалес-Хунка А, Родон Л, Фолч Г, Кармона М.А., Прието-Санчес Р.М., Барба I, Мартинес-Саес Э, Прудкин Л., Куартас I, Равентос С, Мартинес-Рикарте Ф, Пока М.А., Гарсиа-Дорадо Д., Лан М.М., Йинглинг Х.М., Родон Дж., Саукильо Дж., Базельга Дж., Сеоан Дж. (декабрь 2010 г.). «Ингибиторы рецептора TGF-β нацелены на популяцию клеток, инициирующих глиому, CD44 (высокий) / Id1 (высокий) при глиобластоме человека». Раковая клетка . 18 (6): 655–68. doi : 10.1016/j.ccr.2010.10.023 . PMID  21156287.
  68. ^ ab Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho RW, Hoey T, Gurney A, Huang EH, Simeone DM, Shelton AA, Parmiani G, Castelli C, Clarke MF (июнь 2007 г.). "Фенотипическая характеристика стволовых клеток колоректального рака человека". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (24): 10158–63. Bibcode : 2007PNAS..10410158D. doi : 10.1073/pnas.0703478104 . PMC 1891215. PMID  17548814 . 
  69. ^ Wilson BJ, Schatton T, Zhan Q, Gasser M, Ma J, Saab KR, Schanche R, Waaga-Gasser AM, Gold JS, Huang Q, Murphy GF, Frank MH, Frank NY (август 2011 г.). «ABCB5 идентифицирует популяцию опухолевых клеток, устойчивых к терапии, у пациентов с колоректальным раком». Cancer Research . 71 (15): 5307–16. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0221. PMC 3395026 . PMID  21652540. 
  70. ^ Odoux C, Fohrer H, Hoppo T, Guzik L, Stolz DB, Lewis DW, Gollin SM, Gamblin TC, Geller DA, Lagasse E (сентябрь 2008 г.). «Стохастическая модель происхождения раковых стволовых клеток при метастатическом раке толстой кишки». Cancer Research . 68 (17): 6932–41. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-5779. PMC 2562348 . PMID  18757407. 
  71. ^ Huang EH, Hynes MJ, Zhang T, Ginestier C, Dontu G, Appelman H, Fields JZ, Wicha MS, Boman BM (апрель 2009 г.). «Альдегиддегидрогеназа 1 является маркером нормальных и злокачественных человеческих стволовых клеток толстой кишки (SC) и отслеживает перенаселение SC во время опухолеобразования толстой кишки». Cancer Research . 69 (8): 3382–9. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4418. PMC 2789401 . PMID  19336570. 
  72. ^ Kemper K, Sprick MR, de Bree M, Scopelliti A, Vermeulen L, Hoek M, Zeilstra J, Pals ST, Mehmet H, Stassi G, Medema JP (январь 2010 г.). «Эпитоп AC133, но не белок CD133, теряется при дифференциации раковых стволовых клеток». Cancer Research . 70 (2): 719–29. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-1820 . PMID  20068153.
  73. ^ Liu C, Kelnar K, Liu B, Chen X, Calhoun-Davis T, Li H, Patrawala L, Yan H, Jeter C, Honorio S, Wiggins JF, Bader AG, Fagin R, Brown D, Tang DG (февраль 2011 г.). «МикроРНК miR-34a ингибирует стволовые клетки рака простаты и метастазы путем прямого подавления CD44». Nature Medicine . 17 (2): 211–5. doi :10.1038/nm.2284. PMC 3076220 . PMID  21240262. 
  74. ^ Ho MM, Ng AV, Lam S, Hung JY (май 2007 г.). «Боковая популяция в линиях клеток рака легких человека и опухолях обогащена стволовыми раковыми клетками». Cancer Research . 67 (10): 4827–33. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-3557. PMID  17510412.
  75. ^ Patrawala L, Calhoun T, Schneider-Broussard R, Li H, Bhatia B, Tang S, Reilly JG, Chandra D, Zhou J, Claypool K, Coghlan L, Tang DG (март 2006 г.). «Высокоочищенные клетки рака простаты CD44+ из ксенотрансплантированных опухолей человека обогащены опухолеобразующими и метастатическими прогениторными клетками». Oncogene . 25 (12): 1696–708. doi : 10.1038/sj.onc.1209327 . PMID  16449977. S2CID  28427525.
  76. ^ Dubrovska A, Kim S, Salamone RJ, Walker JR, Maira SM, García-Echeverría C, Schultz PG, Reddy VA (январь 2009 г.). «Роль сигнализации PTEN/Akt/PI3K в поддержании и жизнеспособности популяций стволовых клеток рака простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (1): 268–73. Bibcode : 2009PNAS..106..268D. doi : 10.1073/pnas.0810956106 . PMC 2629188. PMID  19116269 . 
  77. ^ Rajasekhar VK, Studer L, Gerald W, Socci ND, Scher HI (январь 2011 г.). «Трубообразные стволовые клетки, инициирующие опухоль, при раке простаты человека демонстрируют повышенную сигнализацию NF-κB». Nature Communications . 2 (1): 162. Bibcode :2011NatCo...2..162R. doi :10.1038/ncomms1159. PMC 3105310 . PMID  21245843. 
  78. ^ Li T, Su Y, Mei Y, Leng Q, Leng B, Liu Z, Stass SA, Jiang F (февраль 2010 г.). «ALDH1A1 — маркер злокачественных стволовых клеток простаты и предиктор исхода у пациентов с раком простаты». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 90 (2): 234–44. doi :10.1038/labinvest.2009.127. PMC 3552330. PMID  20010854 . 
  79. ^ Эрамо А, Лотти Ф, Сетте Г, Пилоцци Э, Биффони М, Ди Вирджилио А, Контичелло С, Руко Л, Пешле С, Де Мария Р (март 2008 г.). «Идентификация и расширение популяции туморогенных стволовых клеток рака легких». Смерть клеток и дифференцировка . 15 (3): 504–14. дои : 10.1038/sj.cdd.4402283 . PMID  18049477. S2CID  2484961.
  80. ^ Sullivan JP, Spinola M, Dodge M, Raso MG, Behrens C, Gao B, Schuster K, Shao C, Larsen JE, Sullivan LA, Honorio S, Xie Y, Scaglioni PP, DiMaio JM, Gazdar AF, Shay JW, Wistuba II, Minna JD (декабрь 2010 г.). «Активность альдегиддегидрогеназы выбирает стволовые клетки аденокарциномы легких в зависимости от сигнализации notch». Cancer Research . 70 (23): 9937–48. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-0881. PMC 3058307 . PMID  21118965. 
  81. ^ Leung EL, Fiscus RR, Tung JW, Tin VP, Cheng LC, Sihoe AD, Fink LM, Ma Y, Wong MP (ноябрь 2010 г.). Jin DY (ред.). "Клетки немелкоклеточного рака легких, экспрессирующие CD44, обогащены свойствами, подобными свойствам стволовых клеток". PLOS ONE . ​​5 (11): e14062. Bibcode :2010PLoSO...514062L. doi : 10.1371/journal.pone.0014062 . PMC 2988826 . PMID  21124918. 
  82. ^ Дамелин М., Гелес К.Г., Фоллетти М.Т., Юань П., Бакстер М., Голас Дж., ДиДжозеф Дж.Ф., Карнуб М., Хуанг С., Дизль В., Беренс С., Чой С.Э., Риос С., Грузас Дж., Шридхаран Л., Догер М., Кунц А, Хаманн П.Р., Эванс Д., Армеллино Д., Хандке К., Маркетт К., Чистякова Л., Богхарт Э.Р., Авраам Р.Т., Вистуба II, Чжоу Б.Б. (июнь 2011 г.). «Определение клеточной иерархии при раке легких показывает онкофетальный антиген, экспрессируемый на клетках, инициирующих опухоль». Исследования рака . 71 (12): 4236–46. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3919 . PMID  21540235.
  83. ^ ab Gonzalez-Villarreal CA, Quiroz-Reyes AG, Islas JF, Garza-Treviño EN (2020-08-20). "Стволовые клетки колоректального рака в прогрессировании метастазов в печень". Frontiers in Oncology . 10 : 1511. doi : 10.3389/fonc.2020.01511 . PMC 7468493. PMID  32974184 . 
  84. ^ Thiery JP (июнь 2002 г.). «Эпителиально-мезенхимальные переходы при прогрессировании опухолей». Nature Reviews. Cancer . 2 (6): 442–54. doi :10.1038/nrc822. PMID  12189386. S2CID  5236443.
  85. ^ Angerer LM, Angerer RC (июнь 1999). "Регулятивное развитие эмбриона морского ежа: сигнальные каскады и градиенты морфогенов". Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 10 (3): 327–34. doi : 10.1006/scdb.1999.0292 . PMID  10441547.
  86. ^ Mani SA, Yang J, Brooks M, Schwaninger G, Zhou A, Miura N, Kutok JL, Hartwell K, Richardson AL, Weinberg RA (июнь 2007 г.). «Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) играет ключевую роль в метастазах и связан с агрессивным базальноподобным раком груди». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (24): 10069–74. Bibcode : 2007PNAS..10410069M. doi : 10.1073/pnas.0703900104 . PMC 1891217. PMID  17537911 . 
  87. ^ Conacci-Sorrell M, Simcha I, Ben-Yedidia T, Blechman J, Savagner P, Ben-Ze'ev A (ноябрь 2003 г.). «Авторегуляция экспрессии E-кадгерина с помощью взаимодействий кадгерин-кадгерин: роль сигнализации бета-катенина, Slug и MAPK». Журнал клеточной биологии . 163 (4): 847–57. doi :10.1083/jcb.200308162. PMC 2173691. PMID  14623871 . 
  88. ^ Comito G, Calvani M, Giannoni E, Bianchini F, Calorini L, Torre E, Migliore C, Giordano S, Chiarugi P (август 2011 г.). «Стабилизация HIF-1α митохондриальными ROS способствует инвазивному росту, зависящему от метионина, и васкулогенной мимикрии в клетках меланомы». Free Radical Biology & Medicine . 51 (4): 893–904. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.042. hdl : 2158/496457 . PMID  21703345.
  89. ^ Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (август 2016 г.). «Влияние физической микросреды на прогрессирование опухоли и метастазы». Current Opinion in Biotechnology . 40 : 41–48. doi :10.1016/j.copbio.2016.02.007. PMC 4975620. PMID  26938687 . 
  90. ^ Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, Bramley AH, Vincent L, Costa C и др. (декабрь 2005 г.). "VEGFR1-положительные гемопоэтические предшественники костного мозга инициируют пре-метастатическую нишу". Nature . 438 (7069): 820–7. Bibcode :2005Natur.438..820K. doi :10.1038/nature04186. PMC 2945882 . PMID  16341007. 
  91. ^ Hermann PC, Huber SL, Herrler T, Aicher A, Ellwart JW, Guba M и др. (сентябрь 2007 г.). «Различные популяции раковых стволовых клеток определяют рост опухоли и метастатическую активность при раке поджелудочной железы человека». Cell Stem Cell . 1 (3): 313–23. doi : 10.1016/j.stem.2007.06.002 . PMID  18371365.
  92. ^ Yang ZF, Ho DW, Ng MN, Lau CK, Yu WC, Ngai P и др. (февраль 2008 г.). «Значение стволовых клеток рака CD90+ при раке печени человека». Cancer Cell . 13 (2): 153–66. doi : 10.1016/j.ccr.2008.01.013 . PMID  18242515.
  93. ^ Мюллер, Себастьян; Синдикубвабо, Фабьен; Каньеке, Татьяна; Лафон, Энн; Версини, Антуан; Ломбард, Беранжер; Лоу, Дамарис; Ву, Тинг-Ди; Джинестье, Кристоф; Шараф-Жофре, Эммануэль; Дюран, Аделина; Валло, Селин; Бауланд, Сильвен; Слуга Николас; Родригес, Рафаэль (3 августа 2020 г.). «CD44 регулирует эпигенетическую пластичность, опосредуя эндоцитоз железа». Природная химия . 12 (10): 929–938. Бибкод :2020НатЧ..12..929М. doi : 10.1038/s41557-020-0513-5. PMC 7612580. PMID  32747755 . 
  94. ^ Shipitsin M, Campbell LL, Argani P, Weremowicz S, Bloushtain-Qimron N, Yao J, Nikolskaya T, Serebryiskaya T, Beroukhim R, Hu M, Halushka MK, Sukumar S, Parker LM, Anderson KS, Harris LN, Garber JE, Richardson AL, Schnitt SJ, Nikolsky Y, Gelman RS, Polyak K (март 2007 г.). "Молекулярное определение гетерогенности опухолей молочной железы". Cancer Cell . 11 (3): 259–73. doi : 10.1016/j.ccr.2007.01.013 . PMID  17349583.
  95. ^ Shmelkov SV, Butler JM, Hooper AT, Hormigo A, Kushner J, Milde T, St Clair R, Baljevic M, White I, Jin DK, Chadburn A, Murphy AJ, Valenzuela DM, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, D'Angelica M, Kemeny N, Lyden D, Rafii S (июнь 2008 г.). "Экспрессия CD133 не ограничивается стволовыми клетками, и как CD133+, так и CD133- метастатические клетки рака толстой кишки инициируют опухоли". The Journal of Clinical Investigation . 118 (6): 2111–20. doi :10.1172/JCI34401. PMC 2391278 . PMID  18497886. 
  96. ^ Brabletz T, Jung A, Spaderna S, Hlubek F, Kirchner T (сентябрь 2005 г.). «Мнение: миграция раковых стволовых клеток — комплексная концепция прогрессирования злокачественных опухолей». Nature Reviews. Cancer . 5 (9): 744–9. doi :10.1038/nrc1694. PMID  16148886. S2CID  20197701.
  97. ^ Чжао Дж (2016). «Раковые стволовые клетки и химиорезистентность: умнейший выживает в набеге». Pharmacol Ther . 160 : 145–58. doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.02.008. PMC 4808328. PMID 26899500  . 
  98. ^ Dirks P (июль 2010 г.). «Раковые стволовые клетки: приглашение на второй раунд». Nature . 466 (7302): 40–1. Bibcode :2010Natur.466...40D. doi : 10.1038/466040a . PMID  20596007. S2CID  205056717.
  99. ^ Haskins WE, Eedala S, Jadhav YL, Labhan MS, Pericherla VC, Perlman EJ (май 2012 г.). «Взгляд на неопластические стволовые клетки с помощью гелевой протеомики опухолей зародышевых клеток у детей». Pediatric Blood & Cancer . 58 (5): 722–8. doi :10.1002/pbc.23282. PMC 3204330. PMID 21793190  . 
  100. ^ Gupta PB, Onder TT, Jiang G, Tao K, Kuperwasser C, Weinberg RA, Lander ES (август 2009 г.). «Идентификация селективных ингибиторов раковых стволовых клеток с помощью высокопроизводительного скрининга». Cell . 138 (4): 645–659. doi :10.1016/j.cell.2009.06.034. PMC 4892125 . PMID  19682730. 
  101. ^ Май, Транг Тхи; Хамаи, Ахмед; Хинцш, Антье; Каньеке, Татьяна; Мюллер, Себастьян; Вичински, Жюльен; Кабо, Оливье; Лерой, Кристина; Дэвид, Амандина; Асеведо, Вероника; Ре, Акихидэ; Джинестье, Кристоф; Бирнбаум, Дэниел; Шараф-Жофре, Эммануэль; Кодоньо, Патрис; Мехпур, Марьям; xРодригес, Рафаэль Родригес (октябрь 2017 г.). «Салиномицин убивает раковые стволовые клетки, связывая железо в лизосомах». Природная химия . 9 (10): 1025–1033. Бибкод : 2017НатЧ...9.1025М. doi : 10.1038/nchem.2778. PMC 5890907. PMID  28937680 . 
  102. ^ Джангамредди-младший, Гавами С., Грабарек Дж., Крац Г., Вечек Э., Фредрикссон Б.А., Рао Парити РК, Цеслар-Побуда А., Паниграхи С., Лос М.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Салиномицин вызывает активацию аутофагии, митофагии и влияет на полярность митохондрий: различия между первичными и раковыми клетками». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (9): 2057–69. дои : 10.1016/j.bbamcr.2013.04.011 . PMID  23639289. S2CID  9298118.
  103. ^ Vlahopoulos S, Critselis E, Voutsas IF, Perez SA, Moschovi M, Baxevanis CN, Chrousos GP (2014). «Новое использование старых лекарств? Перспективные цели хлорохинов в терапии рака». Current Drug Targets . 15 (9): 843–51. doi :10.2174/1389450115666140714121514. PMID  25023646.
  104. ^ Jordan CT, Upchurch D, Szilvassy SJ, Guzman ML, Howard DS, Pettigrew AL, Meyerrose T, Rossi R, Grimes B, Rizzieri DA, Luger SM, Phillips GL (октябрь 2000 г.). «Альфа-цепь рецептора интерлейкина-3 является уникальным маркером стволовых клеток острого миелоидного лейкоза человека». Leukemia . 14 (10): 1777–84. doi :10.1038/sj.leu.2401903. PMID  11021753. S2CID  9467715.
  105. ^ Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, Busfield SJ, Peoppl AG, Wilkinson L, Guthridge MA, Thomas D, Barry EF, Boyd A, Gearing DP, Vairo G, Lopez AF, Dick JE, Lock RB (июль 2009 г.). «Нацеливание с помощью моноклональных антител на CD123, альфа-цепь рецептора IL-3, устраняет стволовые клетки острого миелоидного лейкоза человека». Cell Stem Cell . 5 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.stem.2009.04.018 . hdl : 10536/DRO/DU:30132380 . PMID  19570512.
  106. ^ ""Нанобомбы", которые взрывают раковые клетки | KurzweilAI". www.kurzweilai.net . 2015-12-07 . Получено 2016-02-20 .
  107. ^ Ван Х, Агарвал П., Чжао С., Ю Дж, Лу Х, Хэ Х (январь 2016 г.). «Нанобомба», активируемая лазером ближнего инфракрасного диапазона, для преодоления барьеров на пути доставки микроРНК». Продвинутые материалы . 28 (2): 347–55. Бибкод : 2016AdM....28..347W. дои : 10.1002/adma.201504263. PMID  26567892. S2CID  205264763.
  108. ^ Май, Транг Тхи; Хамаи, Ахмед; Хинцш, Антье; Каньеке, Татьяна; Мюллер, Себастьян; Вичински, Жюльен; Кабо, Оливье; Лерой, Кристина; Дэвид, Амандина; Асеведо, Вероника; Ре, Акихидэ; Джинестье, Кристоф; Бирнбаум, Дэниел; Шараф-Жофре, Эммануэль; Кодоньо, Патрис; Мехпур, Марьям; xРодригес, Рафаэль Родригес (октябрь 2017 г.). «Салиномицин убивает раковые стволовые клетки, связывая железо в лизосомах». Природная химия . 9 (10): 1025–1033. Бибкод : 2017НатЧ...9.1025М. doi : 10.1038/nchem.2778. PMC 5890907. PMID  28937680 . 
  109. ^ Huddle BC, Grimley E, Buchman CD, Chtcherbinine M, Debnath B, Mehta P, Yang K, Morgan CA, Li S, Felton JA, Sun D, ​​Metha G, Neamati N, Buckanovich RJ, Hurley TD, Larsen SD (2018). «Оптимизация на основе структуры нового класса селективных ингибиторов подсемейства альдегиддегидрогеназы 1A (ALDH1A) в качестве потенциальных дополнений к химиотерапии рака яичников». J Med Chem . 61 (19): 8754–8773. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00930. PMC 6477540. PMID  30221940 . 
  110. ^ Швета, Бишт. «Раковые стволовые клетки: от понимания основ до последних достижений и терапевтического нацеливания». Хиндави .
  111. ^ Haupt Y, Bath ML, Harris AW, Adams JM (ноябрь 1993 г.). «трансген bmi-1 индуцирует лимфомы и сотрудничает с myc в опухолеобразовании». Онкоген . 8 (11): 3161–4. PMID  8414519.
  112. ^ Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (май 2003 г.). "Bmi-1 необходим для поддержания взрослых самообновляющихся гемопоэтических стволовых клеток" (PDF) . Nature . 423 (6937): 302–5. Bibcode : 2003Natur.423..302P. doi : 10.1038/nature01587. hdl : 2027.42/62508. PMID  12714971. S2CID  4403711.
  113. ^ Molofsky AV , Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ (октябрь 2003 г.). «Зависимость от Bmi-1 отличает самообновление нейральных стволовых клеток от пролиферации предшественников». Nature . 425 (6961): 962–7. Bibcode : 2003Natur.425..962M. doi : 10.1038/nature02060. PMC 2614897. PMID  14574365 . 
  114. ^ Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, Masterman-Smith M, Geschwind DH, Bronner-Fraser M, Kornblum HI (декабрь 2003 г.). «Раковые стволовые клетки могут возникать из опухолей головного мозга у детей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15178–83. Bibcode : 2003PNAS..10015178H. doi : 10.1073 /pnas.2036535100 . PMC 299944. PMID  14645703. 
  115. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). «Роль сигнализации Notch в определении судьбы стволовых/прогениторных клеток молочной железы человека». Breast Cancer Research . 6 (6): R605–15. doi : 10.1186/bcr920 . PMC 1064073 . PMID  15535842. 
  116. ^ Diévart A, Beaulieu N, Jolicoeur P (октябрь 1999 г.). «Участие Notch1 в развитии опухолей молочной железы у мышей». Oncogene . 18 (44): 5973–81. doi :10.1038/sj.onc.1202991. hdl : 1807.1/567 . PMID  10557086. S2CID  2533675.
  117. ^ Park DM, Jung J, Masjkur J, Makrogkikas S, Ebermann D, Saha S, Rogliano R, Paolillo N, Pacioni S, McKay RD, Poser S, Androutsellis-Theotokis A (2013). "Hes3 регулирует количество клеток в культурах мультиформной глиобластомы с характеристиками стволовых клеток". Scientific Reports . 3 : 1095. Bibcode :2013NatSR...3E1095P. doi :10.1038/srep01095. PMC 3566603 . PMID  23393614. 
  118. ^ Милошевич, В. и др. Аутокринные цепи Wnt/IL-1β/IL-8 контролируют химиорезистентность в клетках, инициирующих мезотелиому, путем индукции ABCB5. Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  119. ^ Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM (ноябрь 2004 г.). «Восстановление тканей и обновление стволовых клеток при канцерогенезе». Nature . 432 (7015): 324–31. Bibcode :2004Natur.432..324B. doi :10.1038/nature03100. PMID  15549094. S2CID  4428056.
  120. ^ Zhou BP, Hung MC (июнь 2005 г.). «Wnt, hedgehog и snail: сестринские пути, которые контролируются GSK-3beta и beta-Trcp в регуляции метастазов». Cell Cycle . 4 (6): 772–6. doi : 10.4161/cc.4.6.1744 . PMID  15917668. S2CID  31467958.
  121. ^ Akiyoshi T, Nakamura M, Koga K, Nakashima H, Yao T, Tsuneyoshi M, Tanaka M, Katano M (июль 2006 г.). «Gli1, подавленный при колоректальном раке, подавляет пролиферацию клеток рака толстой кишки, включающую активацию сигнализации Wnt». Gut . 55 (7): 991–9. doi :10.1136/gut.2005.080333. PMC 1856354 . PMID  16299030. 
  122. ^ She M, Chen X (январь 2009). «Нацеливание сигнальных путей, активных в стволовых клетках рака, для преодоления лекарственной устойчивости». Zhongguo Fei AI Za Zhi = Chinese Journal of Lung Cancer . 12 (1): 3–7. doi :10.3779/j.issn.1009-3419.2009.01.001. PMID  20712949.
  123. ^ Bollmann FM (август 2008 г.). «Многоликость теломеразы: возникающие экстрателомерные эффекты». BioEssays . 30 (8): 728–32. doi :10.1002/bies.20793. PMID  18623070. S2CID  205478338.
  124. ^ Ходж Р. (25.01.2016). «Взлом программ раковых стволовых клеток». medicalxpress.com . Medical Express . Получено 12.02.2016 .

Дальнейшее чтение