Батрахотоксин ( БТХ ) — чрезвычайно мощный кардио- и нейротоксичный стероидный алкалоид , обнаруженный у некоторых видов жуков, птиц и лягушек. Название происходит от греческого слова βάτραχος , bátrachos , «лягушка». [3] Структурно родственные химические соединения часто называют батрахотоксинами. У некоторых лягушек этот алкалоид присутствует главным образом на коже. Такие лягушки относятся к числу тех, которые используются для отравления дротиков . Батрахотоксин связывается и необратимо открывает натриевые каналы нервных клеток и предотвращает их закрытие, что приводит к параличу и смерти. Противоядие не известно.
Батрахотоксин был открыт Фрицем Мярки и Бернхардом Виткопом в Национальном институте артрита и метаболических заболеваний Национального института здравоохранения, Бетесда, Мэриленд , США. Мерки и Виткоп выделили сильнодействующую токсичную фракцию алкалоидов из Phyllobates bicolor и определили ее химические свойства в 1963 году. [4] Они выделили четыре основных токсичных стероидных алкалоида, включая батрахотоксин, изобатрахотоксин, псевдобатрахотоксин и батрахотоксинин А. [5] Из-за сложности обращения с таким мощным токсином и незначительного количества, которое можно было собрать, комплексное определение структуры вызвало несколько трудностей. . Однако Такаси Токуяма, который присоединился к исследованию позже, превратил одно из родственных соединений, батрахотоксинин А, в кристаллическое производное, и его уникальная стероидная структура была решена с помощью методов рентгеновской дифракции (1968). [6] Когда масс-спектр и ЯМР-спектр батрахотоксина и производных батрахотоксинина А сравнили, выяснилось, что они имеют одинаковую стероидную структуру и что батрахотоксин представляет собой батрахотоксинин А с присоединенным единственным дополнительным пиррольным фрагментом . Фактически, батрахотоксин удалось частично гидролизовать с помощью гидроксида натрия в материал с идентичной ТСХ и цветными реакциями, что и батрахотоксинин А. [5] Структура батрахотоксина была установлена в 1969 году путем химической рекомбинации обоих фрагментов. [5] Батрахотоксинин А был синтезирован Мичио Куросу, Лоуренсом Р. Марцином, Тимоти Дж. Гринштейнером и Ёсито Киши в 1998 году . [7]
По данным экспериментов на грызунах , батрахотоксин является одним из наиболее сильнодействующих известных алкалоидов: его внутривенная ЛД 50 у мышей составляет 2–3 мкг/кг. [8] Между тем, его производное, батрахотоксинин А, имеет гораздо меньшую токсичность: LD 50 составляет 1000 мкг/кг. [5]
Токсин выделяется через бесцветные или молочные выделения желез, расположенных на спине и за ушами лягушек рода Phyllobates . Когда одна из этих лягушек возбуждена, чувствует угрозу или испытывает боль, токсин рефлекторно высвобождается через несколько каналов.
Активность батрахотоксина зависит от температуры, с максимальной активностью при 37 ° C (99 ° F). Его активность также быстрее при щелочном pH, что позволяет предположить, что непротонированная форма может быть более активной.
Как нейротоксин , он поражает нервную систему . Неврологическая функция зависит от деполяризации нервных и мышечных волокон вследствие повышения проницаемости для ионов натрия мембраны возбудимых клеток . Жирорастворимые токсины, такие как батрахотоксин, действуют непосредственно на натриевые ионные каналы [9] , участвующие в генерации потенциала действия , и изменяя как их ионную селективность, так и чувствительность к напряжению. Батрахотоксин необратимо связывается с каналами Na + , что вызывает конформационные изменения в каналах, что заставляет натриевые каналы оставаться открытыми. Батрахотоксин не только сохраняет открытыми потенциалзависимые натриевые каналы, но и снижает одноканальную проводимость. Другими словами, токсин связывается с натриевым каналом и сохраняет мембрану проницаемой для ионов натрия по принципу «все или ничего». [10]
Это оказывает прямое влияние на периферическую нервную систему (ПНС). Батрахотоксин в ПНС вызывает повышенную проницаемость (селективную и необратимую) мембраны покоящейся клетки для ионов натрия без изменения концентрации калия или кальция . Этот приток натрия деполяризует ранее поляризованную клеточную мембрану. Батрахотоксин также изменяет ионную селективность ионного канала, увеличивая проницаемость канала для более крупных катионов. Потенциал-чувствительные натриевые каналы становятся постоянно активными при мембранном потенциале покоя. Батрахотоксин убивает, навсегда блокируя передачу нервного сигнала в мышцы.
Батрахотоксин связывается и необратимо открывает натриевые каналы нервных клеток и предотвращает их закрытие. Нейрон больше не может посылать сигналы, что приводит к параличу. Более того, массивный приток ионов натрия вызывает осмотические изменения в нервах и мышцах, что вызывает структурные изменения. Было высказано предположение, что возможно также влияние на центральную нервную систему , хотя в настоящее время неизвестно, каким может быть такое воздействие.
Хотя батрахотоксин обычно классифицируется как нейротоксин , он оказывает заметное воздействие на сердечные мышцы , и его действие опосредовано активацией натриевых каналов. Нарушается сердечная проводимость, что приводит к аритмиям , экстрасистолам , фибрилляции желудочков и другим изменениям, которые приводят к асистолии и остановке сердца . Батрахотоксин вызывает массивное высвобождение ацетилхолина в нервах и мышцах, а также разрушение синаптических пузырьков . [ нужна ссылка ] Батрахотоксин R более токсичен, чем родственный батрахотоксин А. [ нужна ссылка ]
В настоящее время не существует эффективного противоядия для лечения отравления батрахотоксином. [11] Вератридин , аконитин и грайанотоксин , подобно батрахотоксину, представляют собой жирорастворимые яды, которые аналогичным образом изменяют ионную селективность натриевых каналов, что указывает на общее место действия. Из-за этих сходств лечение отравления батрахотоксином лучше всего моделировать или основывать на лечении одного из этих ядов. Лечение также можно смоделировать по образцу лечения наперстянки , которая оказывает схожие кардиотоксические эффекты.
Хотя это не противоядие, деполяризацию мембраны можно предотвратить или обратить вспять либо тетродотоксином [11] (из рыбы фугу ), который является неконкурентным ингибитором , либо сакситоксином (« красный прилив »). [ нужна цитация ] Оба они оказывают антагонистическое воздействие на поток натрия по отношению к батрахотоксину. Некоторые анестетики могут действовать как антагонисты рецепторов действия этого алкалоидного яда, тогда как другие местные анестетики полностью блокируют его действие, действуя как конкурентные антагонисты.
Батрахотоксин был обнаружен у четырех видов папуасских жуков, все из рода Choresine семейства Melyridae ; C. pulchra , C. semiopaca , C. Rugiceps и C. sp. А. [12] [13]
У некоторых видов птиц, эндемичных для Новой Гвинеи, токсин содержится в коже и на перьях: ифрит с синей шапкой ( Ifrita kowaldi ), маленький сорокопут (он же рыжий сорокопут, Colluricincla megarhyncha ) и следующие виды питохуи : хохлатый дрозд. питохуи ( Pitohui dichrous , самая ядовитая из птиц), питохуи хохлатый ( Ornorectes cristatus ), питохуи чёрный ( Melanorectes nigrescens ), [14] питохуи ржавый ( Pseudorectesferrugineus ), и питохуи изменчивый, [15] который теперь разделен на три вида: северный изменчивый питохуи ( Pitohui kirhocephalus ), Раджа Ампат питохуи ( P. cerviniventris ) и южный изменчивый питохуи ( P. uropygialis ). [16]
Хотя цель токсичности у этих птиц не ясна, присутствие батрахотоксинов у этих видов является примером конвергентной эволюции . Считается, что эти птицы получают токсин от насекомых, содержащих батрахотоксин, которых они едят, а затем выделяют его через кожу. [13] [17]
Батрахотоксин также обнаружен у всех описанных видов ядовитых лягушек рода Phyllobates от Никарагуа до Колумбии , включая золотую ядовитую лягушку ( Phyllobates terribilis ), черноногую ядовитую лягушку ( P. bicolor ), ядовитую лягушку милую ( P. lugubris ). , ядовитая лягушка Гольфодульсе ( P. vittatus ) и ядовитая лягушка Кокое ( P. aurotaenia ). [12] [13] [18] Раньше ядовитая лягушка Кокое включала P. sp. аф. aurotaenia , теперь признанная отдельной. Все шесть этих видов лягушек относятся к семейству ядовитых древолазов .
Сами лягушки не производят батрахотоксин. Считается, что, как и у птиц, эти лягушки получают токсин от насекомых, содержащих батрахотоксин, которых они едят, а затем выделяют его через кожу. [13] Жуки рода Choresine не встречаются в Колумбии, но считается, что лягушки могут получить токсин от жуков других родов того же семейства ( Meyridae ), некоторые из которых обитают в Колумбии. [12]
Лягушки, выращенные в неволе, не производят батрахотоксин, и поэтому с ними можно обращаться без риска. Однако это ограничивает количество батрахотоксина, доступного для исследования, поскольку 10 000 лягушек дали только 180 мг батрахотоксина. [19] Поскольку эти лягушки находятся под угрозой исчезновения, их сбор неэтичен . Биосинтетические исследования также осложняются медленной скоростью синтеза батрахотоксина. [5]
Родной средой обитания ядовитого древолаза являются теплые регионы Центральной и Южной Америки , в которых влажность составляет около 80 процентов.
Чаще всего этот токсин используют Ноанама Чоко и Эмбера Чоко из Эмбера-Вунаан в западной Колумбии для отравления дротиков из духового пистолета , используемых на охоте.
Ядовитые дротики Чоко готовят, сначала пронзая лягушку куском дерева. [20] По некоторым сведениям, лягушку затем держат или жарят заживо на огне, пока она не закричит от боли. Пузырьки яда образуются, когда кожа лягушки начинает покрываться волдырями. Кончики дротиков готовят, прикасаясь ими к токсину, или же токсин можно собрать в контейнер и оставить для брожения. Ядовитых дротиков, сделанных из свежего или ферментированного батрахотоксина, достаточно, чтобы сбить с толку обезьян и птиц. Нервный паралич возникает почти мгновенно. В других источниках говорится, что палка сиурукида («бамбуковый зуб») вводится в рот лягушки и выходит через одну из ее задних ног. Из-за этого лягушка обильно потеет на спине, которая покрывается белой пеной. Дротики обмакивают или катают в пене, сохраняя свою смертоносную силу до года.