Стрептограмин А — это группа антибиотиков в пределах более крупного семейства антибиотиков, известных как стрептограмины . Они синтезируются бактериями Streptomyces virginiae . [1] Семейство антибиотиков стрептограминов состоит из двух отдельных групп: антибиотики группы А содержат 23-членное ненасыщенное кольцо с лактонными и пептидными связями, в то время как антибиотики группы В являются депсипептидами (лактон-циклизованными пептидами). Несмотря на структурные различия, эти две группы антибиотиков действуют синергически, обеспечивая большую антибиотическую активность, чем объединенная активность отдельных компонентов. Эти антибиотики до недавнего времени производились в коммерческих целях в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве, хотя сегодня возрос интерес к их способности бороться с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, в частности, бактериями, устойчивыми к ванкомицину. [2]
Стрептограмин А по своей природе является поликетидом , но также содержит некоторые аминокислотные компоненты. Его кластер генов кодирует гибридный белок PKS-NRPS, состоящий из восьми модулей PKS и двух модулей NRPS. Для адаптации стрептограмина А, в частности, для необычной реакции метилирования , требуются другие ферменты . На рисунке ниже показано происхождение синтетических компонентов стрептограмина А. [ необходима цитата ]
Стрептограмин A PKS-NRPS состоит из 6 белков: VirA содержит модули с 1 по 6; VirF, VirG и VirH содержат модули с 6 по 10; VirI — это домен AT, который действует для каждого модуля PKS; а VirJ содержит домен TE. Стартовой единицей для биосинтеза стрептограмина A является изобутирил-КоА , который образуется из аминокислоты валин после того, как он подвергся трансаминированию и дегидрированию кетокислот с разветвленной цепью. Далее следуют два раунда удлинения цепи с малонатом . Модуль NRPS вводит остаток глицина в растущую поликетидную цепь, за которыми следуют еще два раунда удлинения цепи с малонатом. На этом этапе четыре фермента используют ацетил-КоА для добавления метильной группы в положение 12 на макромолекуле. Механизм реакции предложен ниже. VirC и HMG-CoA-синтаза имеют поразительное структурное сходство, и хотя механизм действия VirC неизвестен, можно предположить, что он аналогичен механизму действия HMG-CoA-синтазы. [3]
Такой сложный механизм метилирования необходим, поскольку SAM не может вставить метильную группу в карбонильный углерод. Происходит еще один раунд расширения малоната, за которым следует реакция малоната с соседним удлинителем серина с образованием оксазольного кольца. Эта реакция катализируется доменом циклизации на модуле Ser9 NRPS. На диаграмме ниже показан биогенез оксазольного кольца из серина и малоната. [4]
Наконец, к цепи добавляется остаток D - пролина , после чего следует гидроксилирование и дегидратация с образованием дегидропролина, что, как полагают, происходит посредством обратной реакции типа Михаэля. [3]
Сами по себе стрептограмины A и B являются бактериостатическими . Однако при использовании в сочетании друг с другом стрептограмины могут подавлять рост бактерий и являются бактерицидными. Стрептограмин A сначала связывается с доменом пептидилтрансферазы 50s рибосомальной субъединицы, предотвращая ранние события удлинения. Связывание стрептограмина A вызывает конформационное изменение, которое увеличивает активность связывания рибосомы стрептограмина B в 100 раз. После связывания рибосомы (которое стрептограмин B может осуществить на любой стадии синтеза белка), стрептограмин B предотвращает удлинение белковой цепи и может инициировать высвобождение неполных пептидов. Когда оба стрептограмина связаны с рибосомой, они образуют чрезвычайно стабильный тройной комплекс. [5]
Недавно было сообщено, что ингибирование митохондриальной рибосомы стрептограминами А (отдельно или в сочетании со стрептограминами В) может блокировать рост стволовых клеток глиобластомы, что позволяет потенциально повторно использовать эти антибиотики в качестве противоопухолевых средств. [6] [7]
В 1999 году FDA одобрило препарат Synercid, содержащий стрептограмины A и B в соотношении 7:3 соответственно. Этот внутривенный препарат используется для лечения пациентов с бактериемией, вызванной ванкомицин-резистентным Enterococcus faecium . [2]
Несмотря на сравнительно недавнюю разработку Synercid, развились множественные механизмы устойчивости к стрептограмину. Три основных механизма устойчивости включают активный отток, ковалентную модификацию мишени и ферменты инактивации антибиотиков. [2]