stringtranslate.com

Стрептозотоцин

Стрептозотоцин или стрептозоцин ( INN , USP ) ( STZ ) — это встречающийся в природе алкилирующий противоопухолевый агент, который особенно токсичен для бета-клеток поджелудочной железы , вырабатывающих инсулин , у млекопитающих. Он используется в медицине для лечения некоторых видов рака островков Лангерганса и используется в медицинских исследованиях для создания модели гипергликемии и болезни Альцгеймера на животных в большой дозе, а также диабета 2-го типа или диабета 1-го типа в нескольких низких дозах.

Использование

Стрептозотоцин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатического рака островковых клеток поджелудочной железы . Поскольку он несет существенный риск токсичности и редко излечивает рак, его применение, как правило, ограничивается пациентами, у которых рак не может быть удален хирургическим путем. У этих пациентов стрептозотоцин может уменьшить размер опухоли и уменьшить симптомы (особенно гипогликемию из-за чрезмерной секреции инсулина инсулиномами ). [1] Типичная доза составляет 500 мг/м 2 /день внутривенной инъекцией в течение 5 дней, повторяя каждые 4–6 недель.

Из-за своей высокой токсичности для бета-клеток, в научных исследованиях стрептозотоцин также долгое время использовался для индукции инсулита и диабета у экспериментальных животных . [2] Стрептозотоцин также использовался для моделирования болезни Альцгеймера через потерю памяти у мышей. [3]

Механизм

Стрептозотоцин — это соединение глюкозамина и нитрозомочевины . Как и другие алкилирующие агенты класса нитрозомочевины, он токсичен для клеток, вызывая повреждение ДНК , хотя другие механизмы также могут вносить свой вклад. Повреждение ДНК вызывает активацию PARP , которая, вероятно, более важна для индукции диабета, чем само повреждение ДНК. [4] Стрептозотоцин достаточно похож на глюкозу, чтобы транспортироваться в клетку белком-транспортером глюкозы GLUT2 , но не распознается другими переносчиками глюкозы. Это объясняет его относительную токсичность для бета-клеток, поскольку эти клетки имеют относительно высокий уровень GLUT2. [5] [6]

История

Стрептозотоцин был первоначально идентифицирован в конце 1950-х годов как антибиотик . [7] Препарат был обнаружен в штамме почвенного микроба Streptomyces achromogenes учеными фармацевтической компании Upjohn (теперь часть Pfizer ) в Каламазу, штат Мичиган . Образец почвы, в котором обнаружился микроб, был взят из Blue Rapids, Канзас , который, следовательно, можно считать местом рождения стрептозотоцина. Upjohn подала заявку на патентную защиту препарата в августе 1958 года, и патент США 3 027 300 был выдан в марте 1962 года.

В середине 1960-х годов было обнаружено, что стрептозотоцин избирательно токсичен для бета-клеток островков поджелудочной железы, клеток, которые обычно регулируют уровень глюкозы в крови, вырабатывая гормон инсулин . Это предполагало использование препарата в качестве модели диабета у животных [8] [9] и в качестве медицинского лечения рака бета-клеток [10] . В 1960-х и 1970-х годах Национальный институт рака исследовал использование стрептозотоцина в химиотерапии рака . Upjohn подала заявку на одобрение FDA стрептозотоцина в качестве лечения рака островковых клеток поджелудочной железы в ноябре 1976 года, и одобрение было получено в июле 1982 года. Впоследствии препарат был выпущен на рынок под названием Zanosar.

Совсем недавно все больше исследований предоставили доказательства того, что нарушение сигнализации инсулина, лежащее в основе диабета 2 типа, значительно увеличивает риск когнитивных нарушений и прогрессирования болезни Альцгеймера (БА). [11] На этом основании прямое введение СТЗ в мозг (т. е. путем интрацеребровентрикулярной (ИКВ) инфузии) использовалось для разработки модели резистентности мозга к инсулину на животных для имитации у грызунов патофизиологии спорадической БА, которая представляет собой наиболее распространенную форму БА у людей. Инфузия СТЗ в мозг вызывала накопление белка бета-амилоида (Aβ), [12] окислительный стресс и когнитивные нарушения. [13] В частности, в настоящее время имеются доказательства того, что инфузия СТЗ в мозг вызывала повышение регуляции белка-предшественника амилоида (APP), гиперфосфорилирование тау и нейровоспаление. [11] Лечение с помощью специфичного для расщепления моноклонального антитела (mAb) против тау 12A12 может облегчить повышенную регуляцию APP, нейровоспаление и уменьшить церебральный окислительный стресс, митохондриальные нарушения, синаптические и гистологические изменения, а также вызвать почти полное восстановление когнитивных нарушений в мышиной модели SAD, вызванной STZ. [11]

В настоящее время патент на стрептозотоцин уже давно не действует, и доступно множество дженериков.

Биосинтез

Недавние достижения в понимании биосинтеза этого натурального продукта были достигнуты Балскусом и др. [14]. Короче говоря, авторы обнаружили кластер генов, ответственный за выработку стрептозотоцина в Streptomyces achromogenes , и идентифицировали новую функцию негемового железосодержащего фермента SznF, который образует связь NN в фармакофоре N-нитрозомочевины путем окислительной перегруппировки.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Брентженс Р., Сальц Л. (июнь 2001 г.). «Опухоли островковых клеток поджелудочной железы: точка зрения онколога». Хирургические клиники Северной Америки . 81 (3): 527–542. doi :10.1016/S0039-6109(05)70141-9. PMID  11459269.
  2. ^ Rossini AA, Like AA, Chick WL, Appel MC, Cahill GF (июнь 1977 г.). «Исследования инсулита и диабета, вызванного стрептозотоцином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (6): 2485–2489. Bibcode : 1977PNAS...74.2485R. doi : 10.1073 /pnas.74.6.2485 . PMC 432197. PMID  142253. 
  3. ^ Коста М, Бернарди Дж, Фиуза Т, Коста Л, Брандао Р, Перейра МЭ (июнь 2016 г.). «N-ацетилцистеин защищает снижение памяти, вызванное стрептозотоцином у мышей». Химико-биологические взаимодействия . 253 : 10–17. дои : 10.1016/j.cbi.2016.04.026 . ПМИД  27087133.
  4. ^ Szkudelski T (2001). «Механизм действия аллоксана и стрептозотоцина на В-клетки поджелудочной железы крысы». Physiological Research . 50 (6): 537–546. PMID  11829314.
  5. ^ Wang Z, Gleichmann H (январь 1998). «GLUT2 в панкреатических островках: важнейшая целевая молекула при диабете, вызванном множественными низкими дозами стрептозотоцина у мышей». Диабет . 47 (1): 50–56. doi :10.2337/diabetes.47.1.50. PMID  9421374.
  6. ^ Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, Newgard CB (ноябрь 1994 г.). «Транспорт STZ и цитотоксичность. Специфическое усиление в клетках, экспрессирующих GLUT2». Diabetes . 43 (11): 1326–1333. doi :10.2337/diabetes.43.11.1326. PMID  7926307.
  7. ^ Vavra JJ, Deboer C, Dietz A, Hanka LJ, Sokolski WT (1959). «Стрептозотоцин, новый антибактериальный антибиотик». Antibiotics Annual . 7 : 230–235. PMID  13841501.
  8. ^ Mansford KR, Opie L (март 1968). «Сравнение метаболических нарушений при сахарном диабете, вызванном стрептозотоцином или аллоксаном». Lancet . 1 (7544): 670–671. doi :10.1016/S0140-6736(68)92103-X. PMID  4170654.
  9. ^ Rerup CC (декабрь 1970 г.). «Лекарства, вызывающие диабет посредством повреждения клеток, секретирующих инсулин». Pharmacological Reviews . 22 (4): 485–518. PMID  4921840. Архивировано из оригинала 2012-07-12.
  10. ^ Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R, Brown M, Hogbin BM, Bennett A и др. (октябрь 1968 г.). «Лечение злокачественной опухоли островковых клеток, продуцирующей несколько гормонов, стрептозотоцином». Lancet . 2 (7574): 895–898. doi :10.1016/S0140-6736(68)91058-1. PMID  4176152.
  11. ^ abc Velayudhan L, Poppe M, Archer N, Proitsi P, Brown RG, Lovestone S (январь 2010 г.). «Риск развития деменции у людей с диабетом и умеренными когнитивными нарушениями». Британский журнал психиатрии: The Journal of Mental Science . 196 (1): 36–40. doi : 10.1192/bjp.bp.109.067942 . PMID  20044657. S2CID  1794324.
  12. ^ Knezovic A, Osmanovic-Barilar J, Curlin M, Hof PR, Simic G, Riederer P, Salkovic-Petrisic M (апрель 2015 г.). «Стадирование когнитивных дефицитов и нейропатологических и ультраструктурных изменений в модели болезни Альцгеймера у крыс, вызванной стрептозотоцином» (PDF) . Journal of Neural Transmission . 122 (4): 577–592. doi :10.1007/s00702-015-1394-4. PMID  25808906. S2CID  16417856.
  13. ^ Шарма М., Гупта Ю.К. (январь 2001 г.). «Интрацеребровентрикулярная инъекция стрептозотоцина крысам вызывает как окислительный стресс в мозге, так и когнитивные нарушения». Life Sciences . 68 (9): 1021–1029. doi :10.1016/s0024-3205(00)01005-5. PMID  11212865.
  14. ^ Ng TL, Rohac R, Mitchell AJ, Boal AK, Balskus EP (февраль 2019 г.). «N-нитрозирующий металлофермент создает фармакофор стрептозотоцина». Nature . 566 (7742): 94–99. Bibcode :2019Natur.566...94N. doi :10.1038/s41586-019-0894-z. PMC 6369591 . PMID  30728519. 

Внешние ссылки