Неравновесие связей

Ассоциация аллелей в популяционной генетике

В популяционной генетике неравновесие по сцеплению ( LD ) — это неслучайная ассоциация аллелей в разных локусах в данной популяции. Говорят, что локусы находятся в неравновесии по сцеплению, когда частота ассоциации их различных аллелей выше или ниже, чем ожидалось, если бы локусы были независимыми и ассоциировались случайным образом. ^[1]

На неравновесие по сцеплению влияют многие факторы, включая отбор , скорость генетической рекомбинации , скорость мутаций , генетический дрейф , систему спаривания , популяционную структуру и генетическое сцепление . В результате характер неравновесия по сцеплению в геноме является мощным сигналом популяционных генетических процессов, которые его структурируют.

Несмотря на свое название, неравновесие по сцеплению может существовать между аллелями в разных локусах без какой-либо генетической связи между ними и независимо от того, находятся ли частоты аллелей в равновесии (не меняются со временем). ^[1] Кроме того, неравновесие по сцеплению иногда называют неравновесием гаметической фазы ; ^[2] однако эта концепция применима и к бесполым организмам и, следовательно, не зависит от наличия гамет .

Формальное определение

Предположим, что среди гамет, образующихся в популяции, размножающейся половым путем, аллель А встречается с частотой в одном локусе (т. е . представляет собой долю гамет с А в этом локусе), тогда как в другом локусе аллель В встречается с частотой . Аналогично, пусть будет частотой, с которой и A , и B встречаются вместе в одной и той же гамете (т. е . будет частотой гаплотипа AB ). ${\displaystyle p_{A}}$ ${\displaystyle p_{A}}$ ${\displaystyle p_{B}}$ ${\displaystyle p_{AB}}$ ${\displaystyle p_{AB}}$

Ассоциацию между аллелями A и B можно рассматривать как совершенно случайную (в статистике это называется независимостью ), когда появление одного не влияет на появление другого, и в этом случае вероятность того, что A и B встречаются вместе, равна определяется произведением вероятностей . Говорят, что между двумя аллелями существует неравновесие по сцеплению, когда они отличаются по какой-либо причине. ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$ ${\displaystyle p_{AB}}$ ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$

Уровень неравновесия по сцеплению между A и B можно определить количественно с помощью коэффициента неравновесия по сцеплению , который определяется как ${\displaystyle D_{AB}}$

${\displaystyle D_{AB}=p_{AB}-p_{A}p_{B},}$

при условии, что оба и больше нуля. Неравновесие по сцеплению соответствует . В нашем случае говорят , что аллели A и B находятся в равновесии по сцеплению . Индекс «AB» подчеркивает, что неравновесие по сцеплению является свойством пары аллелей, а не их соответствующих локусов. Другие пары аллелей тех же двух локусов могут иметь разные коэффициенты неравновесия по сцеплению. ${\displaystyle p_{A}}$ ${\displaystyle p_{B}}$ ${\displaystyle D_{AB}\neq 0}$ ${\displaystyle D_{AB}=0}$ ${\displaystyle p_{AB}=p_{A}p_{B}}$ ${\displaystyle D_{AB}}$ ${\displaystyle \{A,B\}}$

Для двух биаллельных локусов, где a и b — другие аллели в этих двух локусах, ограничения настолько сильны, что только одного значения D достаточно, чтобы представить все отношения неравновесия по сцеплению между этими аллелями. В этом случае, . Их отношения можно охарактеризовать следующим образом. ^[3] ${\displaystyle D_{AB}=-D_{Ab}=-D_{aB}=D_{ab}}$

${\displaystyle D=P_{AB}-P_{A}P_{B}}$

${\displaystyle -D=P_{Ab}-P_{A}P_{b}}$

${\displaystyle -D=P_{aB}-P_{a}P_{B}}$

${\displaystyle D=P_{ab}-P_{a}P_{b}}$

Знак D в этом случае выбирается произвольно. Величина D более важна, чем знак D , поскольку величина D отражает степень неравновесия сцепления. ^[4] Однако положительное значение D означает, что гамета встречается чаще, чем ожидалось, а отрицательное означает, что комбинация этих двух аллелей встречается реже, чем ожидалось.

Неравновесие по сцеплению в бесполых популяциях можно определить аналогичным образом с точки зрения частот популяционных аллелей. Кроме того, также возможно определить неравновесие по сцеплению между тремя или более аллелями, однако эти ассоциации более высокого порядка обычно не используются на практике. ^[1]

Меры, полученные из D

Коэффициент неравновесия по сцеплению не всегда является удобной мерой неравновесия по сцеплению, поскольку диапазон его возможных значений зависит от частот аллелей, к которым он относится. Это затрудняет сравнение уровня неравновесия по сцеплению между разными парами аллелей. ${\displaystyle D}$

Левонтин ^[5] предложил нормализовать D , разделив его на теоретическую максимальную разницу между наблюдаемыми и ожидаемыми частотами гаплотипов следующим образом:

${\displaystyle D'={\frac {D}{D_{\max }}}}$

где

${\displaystyle D_{\max }={\begin{cases}\max\{-p_{A}p_{B},\,-(1-p_{A})(1-p_{B})\}&{\text{when }}D<0\\\min\{p_{A}(1-p_{B}),\,(1-p_{A})p_{B}\}&{\text{when }}D>0\end{cases}}}$

Альтернативой является коэффициент корреляции между парами локусов, обычно выражаемый как его квадрат ^[6] ${\displaystyle D'}$ ${\displaystyle r^{2}}$

${\displaystyle r^{2}={\frac {D^{2}}{p_{A}(1-p_{A})p_{B}(1-p_{B})}}.}$

Пределы диапазонов мер неравновесия по сцеплению

Меры и имеют пределы своих диапазонов и не охватывают все значения от нуля до единицы для всех пар локусов. Максимум зависит от частот аллелей в двух сравниваемых локусах и может полностью варьироваться от нуля до единицы, если либо частоты аллелей в обоих локусах равны, где , либо когда частоты аллелей имеют отношение, когда . ^[7] Хотя максимальное значение всегда может быть равно 1, его минимальное значение для двух локусов равно значению для этих локусов. ^[8] ${\displaystyle r^{2}}$ ${\displaystyle D'}$ ${\displaystyle r^{2}}$ ${\displaystyle P_{A}=P_{B}}$ ${\displaystyle D>0}$ ${\displaystyle P_{A}=1-P_{B}}$ ${\displaystyle D<0}$ ${\displaystyle D'}$ ${\displaystyle |r|}$

Пример: два локуса и две аллели.

Рассмотрим гаплотипы для двух локусов A и B с двумя аллелями каждый — модель с двумя локусами и двумя аллелями. Тогда следующая таблица определяет частоты каждой комбинации:

Обратите внимание, что это относительные частоты . Можно использовать приведенные выше частоты для определения частоты каждого из аллелей:

Если два локуса и аллели независимы друг от друга, то наблюдение можно выразить как « найден и найден». В таблице выше приведены частоты для , , и для , , следовательно, частота is , и согласно правилам элементарной статистики . ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$ ${\displaystyle A_{1}}$ ${\displaystyle B_{1}}$ ${\displaystyle A_{1}}$ ${\displaystyle p_{1}}$ ${\displaystyle B_{1}}$ ${\displaystyle q_{1}}$ ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$ ${\displaystyle x_{11}}$ ${\displaystyle x_{11}=p_{1}q_{1}}$

Отклонение наблюдаемой частоты гаплотипа от ожидаемой представляет собой величину ^[9] , называемую неравновесием по сцеплению ^[10] и обычно обозначаемую заглавной буквой  D :

${\displaystyle D=x_{11}-p_{1}q_{1}}$

Следующая таблица иллюстрирует взаимосвязь между частотами гаплотипов и частотами аллелей и D.

Роль рекомбинации

В отсутствие эволюционных сил, кроме случайного спаривания , менделевской сегрегации , случайного хромосомного набора и хромосомного скрещивания (т.е. в отсутствие естественного отбора , инбридинга и генетического дрейфа ), мера неравновесия по сцеплению сходится к нулю вдоль оси времени в точке Скорость зависит от величины скорости рекомбинации между двумя локусами. ${\displaystyle D}$ ${\displaystyle c}$

Используя приведенные выше обозначения, мы можем продемонстрировать эту сходимость к нулю следующим образом. В следующем поколении частота гаплотипа становится ${\displaystyle D=x_{11}-p_{1}q_{1}}$ ${\displaystyle x_{11}'}$ ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$

${\displaystyle x_{11}'=(1-c)\,x_{11}+c\,p_{1}q_{1}}$

Это следует из того, что часть гаплотипов потомства не рекомбинировалась и, таким образом, является копией случайного гаплотипа у своих родителей. Часть из них . Часть рекомбинировала эти два локуса. Если родители возникли в результате случайного скрещивания, вероятность того, что копия в локусе имеет аллель, равна , а вероятность того, что копия в локусе имеет аллель, равна , и поскольку эти копии изначально находятся в двух разных гаметах, которые сформировали диплоидный генотип, они независимы. событий так, что вероятности можно умножить. ${\displaystyle (1-c)}$ ${\displaystyle x_{11}}$ ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$ ${\displaystyle c}$ ${\displaystyle A}$ ${\displaystyle A_{1}}$ ${\displaystyle p_{1}}$ ${\displaystyle B}$ ${\displaystyle B_{1}}$ ${\displaystyle q_{1}}$

Эту формулу можно переписать как

${\displaystyle x_{11}'-p_{1}q_{1}=(1-c)\,(x_{11}-p_{1}q_{1})}$

так что

${\displaystyle D_{1}=(1-c)\;D_{0}}$

где в -ом поколении обозначается как . Таким образом, мы имеем ${\displaystyle D}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle D_{n}}$

${\displaystyle D_{n}=(1-c)^{n}\;D_{0}.}$

Если , то так, что сходится к нулю. ${\displaystyle n\to \infty }$ ${\displaystyle (1-c)^{n}\to 0}$ ${\displaystyle D_{n}}$

Если в какой-то момент мы наблюдаем неравновесие по сцеплению, то в будущем оно исчезнет за счет рекомбинации. Однако чем меньше расстояние между двумя локусами, тем меньше будет скорость сходимости к нулю. ${\displaystyle D}$

Ресурсы

Сравнение различных показателей LD предоставлено Devlin & Risch ^[11].

Международный проект HapMap позволяет изучать БЛ в человеческих популяциях в режиме онлайн. Проект Ensembl интегрирует данные HapMap с другой генетической информацией из dbSNP .

Программное обеспечение для анализа

• PLINK - набор инструментов для анализа ассоциаций всего генома, который, среди прочего, может рассчитывать LD.
• LDHat
• Хапловью
• LdCompare ^[12] — программа с открытым исходным кодом для расчета LD.
• SNP and Variation Suite – коммерческое программное обеспечение с интерактивным графиком LD.
• ЗОЛОТО – Графический обзор неравновесия связей
• TASSEL - программное обеспечение для оценки неравновесия по сцеплению, ассоциаций признаков и закономерностей эволюции.
• rAggr – находит прокси-маркеры (SNP и инделы), которые находятся в неравновесии по сцеплению с набором запрошенных маркеров, используя базы данных генотипов Project 1000 Genomes Project и HapMap .
• SNeP – Быстрое вычисление LD и Ne для больших наборов данных генотипов в формате PLINK.
• LDlink – набор веб-приложений для простого и эффективного исследования неравновесия связей в подгруппах населения. Все данные о генотипах популяции взяты из фазы 3 проекта «1000 геномов», а номера вариантов RS индексируются на основе сборки dbSNP 151.
• Bcftools — утилиты для вызова вариантов и управления VCF и BCF.

Программное обеспечение для моделирования

• Haploid — библиотека C для популяционно-генетического моделирования ( GPL )

Смотрите также

• Хапловью
• Принцип Харди – Вайнберга
• Генетический автостоп
• Генетическая связь
• Совместная адаптация
• Генеалогический ДНК-тест
• Тег SNP
• Сопоставление ассоциаций
• Картирование QTL на основе семьи

Рекомендации

1. Слаткин, Монтгомери (июнь 2008 г.). «Неравновесие связей — понимание эволюционного прошлого и отображение медицинского будущего». Обзоры природы Генетика . 9 (6): 477–485. дои : 10.1038/nrg2361. ПМК  5124487 . ПМИД  18427557.
2. Фальконер, Д.С.; Маккей, TFC (1996). Введение в количественную генетику (4-е изд.). Харлоу, Эссекс, Великобритания: Эддисон Уэсли Лонгман. ISBN 978-0-582-24302-6.
3. Слаткин, Монтгомери (июнь 2008 г.). «Неравновесие связей — понимание эволюционного прошлого и отображение медицинского будущего». Обзоры природы Генетика . 9 (6): 477–485. дои : 10.1038/nrg2361. ISSN  1471-0056. ПМК 5124487 . ПМИД  18427557. 
4. Калабрезе, Барбара (01 января 2019 г.), «Неравновесие связей», в Ранганатане, Шоба; Грибсков, Михаил; Накаи, Кента; Шенбах, Кристиан (ред.), Энциклопедия биоинформатики и вычислительной биологии , Оксфорд: Academic Press, стр. 763–765, doi : 10.1016/b978-0-12-809633-8.20234-3, ISBN 978-0-12-811432-2, S2CID  226248080 , получено 21 октября 2020 г.
5. Левонтин, RC (1964). «Взаимодействие отбора и сцепления. I. Общие соображения; гетеротические модели». Генетика . 49 (1): 49–67. дои : 10.1093/генетика/49.1.49. ПМЦ 1210557 . ПМИД  17248194. 
6. Хилл, У.Г. и Робертсон, А. (1968). «Неравновесие по сцеплению в конечных популяциях». Теоретическая и прикладная генетика . 38 (6): 226–231. дои : 10.1007/BF01245622. PMID  24442307. S2CID  11801197.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
7. ВанЛьер, Дж. М. и Розенберг, Н. А. (2008). «Математические свойства меры неравновесия сцепления». Теоретическая популяционная биология . 74 (1): 130–137. дои : 10.1016/j.tpb.2008.05.006. ПМК 2580747 . ПМИД  18572214. {{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
8. Смит, Р.Д. (2020). «Нелинейная структура неравновесия сцепления». Теоретическая популяционная биология . 134 : 160–170. дои : 10.1016/j.tpb.2020.02.005. PMID  32222435. S2CID  214716456.
9. Роббинс, РБ (1 июля 1918 г.). «Некоторые приложения математики к проблемам разведения III». Генетика . 3 (4): 375–389. дои : 10.1093/генетика/3.4.375. ПМК 1200443 . ПМИД  17245911. 
10. RC Левонтин и К. Кодзима (1960). «Эволюционная динамика сложных полиморфизмов». Эволюция . 14 (4): 458–472. дои : 10.2307/2405995. ISSN  0014-3820. JSTOR  2405995.
11. Девлин Б.; Риш Н. (1995). «Сравнение мер неравновесия по сцеплению для мелкомасштабного картирования» (PDF) . Геномика . 29 (2): 311–322. CiteSeerX 10.1.1.319.9349 . дои : 10.1006/geno.1995.9003. ПМИД  8666377. 
12. Хао К.; Ди Х.; Коули С. (2007). «LdCompare: быстрое вычисление одного и нескольких маркеров r2 и генетического покрытия». Биоинформатика . 23 (2): 252–254. doi : 10.1093/биоинформатика/btl574 . ПМИД  17148510.

дальнейшее чтение

• Хедрик, Филип В. (2005). Генетика популяций (3-е изд.). Садбери, Бостон, Торонто, Лондон, Сингапур: издательства Jones and Bartlett. ISBN 978-0-7637-4772-5.
• Библиография: Анализ неравновесия по сцеплению: библиография из более чем тысячи статей по неравновесию по сцеплению, опубликованных с 1918 года.