stringtranslate.com

Тенасцин С

Тенасцин C ( TN-C ) — это гликопротеин , который у людей кодируется геном TNC . [ 5] [6] Он экспрессируется во внеклеточном матриксе различных тканей во время развития, болезни или травмы, а также в ограниченных нейрогенных областях центральной нервной системы . [7] [8] Тенасцин-C является основателем семейства белков тенасцина . В эмбрионе он вырабатывается мигрирующими клетками, такими как нервный гребень ; он также в изобилии присутствует в развивающихся сухожилиях, костях и хрящах.

Ген и экспрессия

Ген человеческого тенасцина C, TN-C , расположен на хромосоме 9 с расположением цитогенной полосы в 9q33. Весь кодирующий регион семейства тенасцинов охватывает приблизительно 80 килобаз , транслирующихся в 2203 аминокислоты . [9]

Экспрессия TN-C меняется от развития к взрослому возрасту. TN-C сильно экспрессируется во время эмбриогенеза и кратковременно экспрессируется во время органогенеза, в то время как в развитых органах экспрессия отсутствует или присутствует в следовых количествах. [10] Было показано, что TN-C повышается при патологических состояниях, вызванных воспалением , инфекцией, опухолеобразованием и в местах, которые подвержены воздействию уникальных биомеханических сил. [10] [11]

Регуляция TN-C индуцируется или подавляется рядом различных факторов, которые экспрессируются в эмбриональной ткани, а также в развитых тканях во время ремоделирования, травм или неопластики. [12] TGF-β1 , фактор некроза опухоли-α , интерлейкин-1 , фактор роста нервов и фактор роста кератиноцитов являются факторами, которые, как было показано, регулируют TN-C. [13] Другие компоненты внеклеточного матрикса, такие как матричные металлопротеины и интегрины , также часто коэкспрессируются с TN-C. [14]

В развивающейся центральной нервной системе TN-C участвует в регуляции пролиферации как клеток-предшественников олигодендроцитов, так и астроцитов . Экспрессия TN-C радиальной глией предшествует началу глиогенеза , в течение которого, как полагают, она управляет дифференциацией астроцитов. [8] Во взрослом мозге экспрессия TN-C снижается, за исключением областей, которые поддерживают нейрогенез во взрослом возрасте, и гипоталамуса . [8] TN-C также присутствует при повреждениях центральной нервной системы и глиомах . [8]

Структура

Тенасцин C представляет собой олигомерный гликопротеин, состоящий из отдельных полипептидов с молекулярным весом от 180 до ~300 кДа. Семейство белков тенасцина имеет схожую структурную схему. Эти схожие модули включают гептадные повторы , EGF -подобные повторы, домены фибронектина типа III и C-концевой глобулярный домен, общий с фибриногенами . Эти белковые модули выстроены в линию, как бусины на нитке, и дают начало длинным и вытянутым молекулам. [9] На N-конце каждый тенасцин имеет домен олигомеризации, который в случае TN-C приводит к образованию гексамеров . [9] Известно, что TN-C и -R подвержены альтернативному сплайсингу . В человеческом TN-C существует, в дополнение к восьми постоянным повторам, девять дополнительных повторов, подверженных альтернативному сплайсингу. Это приводит к появлению множества субъединиц TN-C, различающихся по количеству и идентичности повторов домена фибронектина типа III. [10]

Взаимодействия

Было показано, что Tenascin-C взаимодействует с фибронектином . [15] Было показано, что это взаимодействие имеет потенциал для изменения клеточной адгезии. [16] Твердотельное взаимодействие между фибронектином и TN-C приводит к клеточной регуляции экспрессии матриксной металлопротеиназы . [17]

TN-C также взаимодействует с одним или несколькими рецепторами TN-C на клетках, которые активируют и подавляют один и тот же путь передачи сигнала . Примером такого взаимодействия является адгезия клеток карциномы SW80 к третьему повтору FN-III TN-C через рецептор интегрина α v β 3, что приводит к распространению клеток, фосфорилированию фокальной адгезионной киназы , паксиллина и ERK2 MAPK и пролиферации. [18] Напротив, когда эти же клетки используют либо α 9 β 1 , либо α v β 6 интегрины для прикрепления к тому же третьему повтору FN типа III, распространение клеток ослабевает, а активация этих сигнальных медиаторов и рост клеток подавляются или не происходят.

Функция

Tenascin C — очень разнообразный белок, который может выполнять различные функции в пределах одного типа клеток. Эти бесчисленные функции реализуются посредством альтернативного сплайсинга мРНК, а также временной активации путей передачи сигнала и/или целевых генов на разных стадиях роста или дифференциации. [12] TN-C классифицируется как белок, модулирующий адгезию, поскольку было обнаружено, что он ингибирует клеточную адгезию к фибронектину. [10]

Большая часть функциональных исследований выведена из различных моделей мышей с нокаутом TN-C. TN-C явно играет роль в клеточной сигнализации, о чем свидетельствует его способность индуцироваться во время таких событий, как травма, воспаление или развитие рака. Кроме того, TN-C важен для регуляции пролиферации и миграции клеток, особенно во время дифференциации развития и заживления ран. [19]

Клиническое значение

Тенасцин C продолжает изучаться как потенциальный биомаркер ряда заболеваний, таких как миокардит [20] и различные формы рака. Многочисленные связи с клеточным функционированием и сигнализацией делают TN-C популярным белком для изучения при разработке новых методов лечения и обнаружения. Недавние исследования показали, что TN-C подавляет ВИЧ-инфекцию в иммунных клетках, связываясь с хемокиновым корецепторным участком на белке оболочки ВИЧ-1, блокируя проникновение вируса в клетки-хозяева. [21] [22]

Роль в раке

Тенасцин C участвует в ряде различных видов рака, таких как остеосаркомы , [23] хондросаркомы , [24] рак мочевого пузыря, [25] и глиобластомы . [26] В клетках глиобластомы экспрессия тенасцина-C имеет большое клиническое и функциональное значение с точки зрения прогноза рака и прогрессирования опухоли. Эндогенный пул изоформ тенасцина-C в глиомах поддерживает как пролиферацию, так и миграцию опухолевых клеток. [26] Поскольку тенасцин-C необходим для выживания этих различных форм рака, экспрессия тенасцина-C может быть потенциальным биомаркером для обнаружения рака. Кроме того, антитела к тенасцину-C использовались для диагностики и создания методов лечения многих различных типов рака. [27] [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000041982 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028364 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nies DE, Hemesath TJ, Kim JH, Gulcher JR, Stefansson K (март 1991). "Полная последовательность ДНК человеческого гексабрахиона (тенасцина). Многодоменный белок, содержащий уникальные повторы эпидермального фактора роста". J Biol Chem . 266 (5): 2818–23. doi : 10.1016/S0021-9258(18)49920-6 . PMID  1704365.
  6. ^ Siri A, Carnemolla B, Saginati M, Leprini A, Casari G, Baralle F, Zardi L (май 1991). "Человеческий тенасцин: первичная структура, паттерны сплайсинга пре-мРНК и локализация эпитопов, распознаваемых двумя моноклональными антителами". Nucleic Acids Res . 19 (3): 525–31. doi :10.1093/nar/19.3.525. PMC 333643. PMID 1707164  . 
  7. ^ Midwood KS, Hussenet T, Langlois B, Orend G (5 августа 2011 г.). «Достижения в биологии тенасцина-C». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (19): 3175–3199. doi :10.1007/s00018-011-0783-6. PMC 3173650 . PMID  21818551. 
  8. ^ abcd Wiese S, Karus M, Faissner A (2012). «Астроциты как источник молекул внеклеточного матрикса и цитокинов». Front Pharmacol . 3 : 120. doi : 10.3389/fphar.2012.00120 . PMC 3382726. PMID  22740833 . 
  9. ^ abc Gulcher JR, Nies DE, Alexakos MJ, Ravikant NA, Sturgill ME, Marton LS, Stefansson K (1991). "Структура гена человеческого гексабрахиона (тенасцина)". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (21): 9438–42. Bibcode :1991PNAS...88.9438G. doi : 10.1073/pnas.88.21.9438 . PMC 52733 . PMID  1719530. 
  10. ^ abcd Chiquet-Ehrismann R (июнь 2004 г.). «Тенасцины». Int. J. Biochem. Cell Biol . 36 (6): 986–90. doi :10.1016/j.biocel.2003.12.002. PMID  15094113.
  11. ^ Webb CM, Zaman G, Mosley JR, Tucker RP, Lanyon LE, Mackie EJ (1997). «Экспрессия тенасцина-C в костях, реагирующих на механическую нагрузку». J. Bone Miner. Res . 12 (1): 52–8. doi :10.1359/jbmr.1997.12.1.52. PMID  9240725. S2CID  44707905.
  12. ^ ab Jones PL, Jones FS (2000). «Тенасцин-С в развитии и болезнях: регуляция генов и функция клеток». Matrix Biol . 19 (7): 581–96. doi :10.1016/s0945-053x(00)00106-2. PMID  11102748.
  13. ^ Rettig WJ, Triche TJ, Garin-Chesa P (1989). «Стимуляция секреции нейронектина человека факторами роста, полученными из мозга». Brain Res . 487 (1): 171–7. doi :10.1016/0006-8993(89)90954-2. PMID  2752284. S2CID  45283679.
  14. ^ Akhurst RJ, Lehnert SA, Faissner A, Duffie E (1990). "TGF beta в морфогенетических процессах у мышей: ранний эмбрион и кардиогенез". Development . 108 (4): 645–56. doi :10.1242/dev.108.4.645. PMID  1696875.
  15. ^ Chung CY, Zardi L, Erickson HP (1995). «Связывание тенасцина-C с растворимым фибронектином и матричными фибриллами». J. Biol. Chem . 270 (48): 29012–7. doi : 10.1074/jbc.270.48.29012 . PMID  7499434.
  16. ^ Джонс ПЛ, Крэк Дж, Рабинович М (1997). «Регуляция тенасцина-С, фактора выживания сосудистых гладкомышечных клеток, который взаимодействует с интегрином Αvβ3 для стимуляции фосфорилирования и роста рецептора эпидермального фактора роста». J. Cell Biol . 139 (1): 279–93. doi :10.1083/jcb.139.1.279. PMC 2139818. PMID  9314546 . 
  17. ^ Трембл П., Шик-Эрисманн Р., Верб З. (1994). «Лиганды внеклеточного матрикса фибронектин и тенасцин сотрудничают в регуляции экспрессии гена коллагеназы в фибробластах». Mol. Biol. Cell . 5 (4): 439–53. doi : 10.1091/mbc.5.4.439. PMC 301053. PMID  7519905. 
  18. ^ Yokosaki Y, Monis H, Chen J, Sheppard D (1996). «Дифференциальные эффекты интегринов alpha9beta1, alphavbeta3 и alphavbeta6 на пролиферативные ответы клеток на тенасцин. Роли внеклеточных и цитоплазматических доменов субъединицы бета». J. Biol. Chem . 271 (39): 24144–50. doi : 10.1074/jbc.271.39.24144 . PMID  8798654.
  19. ^ Эриксон HP (199). «Тенасцин-C, тенасцин-R и тенасцин-X: семейство талантливых белков в поисках функций». Curr. Opin. Cell Biol . 5 (5): 869–76. doi :10.1016/0955-0674(93)90037-q. PMID  7694605.
  20. ^ Иманака-Ёсида К., Хироэ М., Ясутоми Ю., Тойодзаки Т., Цучия Т., Нода Н., Маки Т., Нисикава Т., Сакакура Т., Ёсида Т. (2002). «Тенасцин-С является полезным маркером активности заболевания при миокардите». Дж. Патол . 197 (3): 388–94. дои : 10.1002/путь.1131. PMID  12115886. S2CID  7043057.
  21. ^ Fouda GG, Jaeger FH, Amos JD, Ho C, Kunz EL, Anasti K, Stamper LW, Liebl BE, Barbas KH, Ohashi T, Moseley MA, Liao HX, Erickson HP, Alam SM, Permar SR (2013). «Тенасцин-C — врожденный белок широкого спектра действия, нейтрализующий ВИЧ-1 в грудном молоке». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 110 (45): 18220–5. Bibcode : 2013PNAS..11018220F. doi : 10.1073/pnas.1307336110 . PMC 3831436. PMID  24145401 . 
  22. ^ Mangan RJ, Stamper L, Ohashi T, Eudailey JA, Go EP, Jaeger FH, Itell HL, Watts BE, Fouda GG, Erickson HP, Alam SM, Desaire H, Permar SR (2019). «Детерминанты связывания и нейтрализации тенасцина-C и оболочки ВИЧ-1». Mucosal Immunology . 12 (4): 1004–12. doi :10.1038/s41385-019-0164-2. PMC 6599478. PMID  30976088 . 
  23. ^ Tanaka M, Yamazaki T, Araki N, Yoshikawa H, Yoshida T, Sakakura T, Uchida A (2000). «Клиническое значение экспрессии тенасцина-C при остеосаркоме: тенасцин-C способствует отдаленным метастазам остеосаркомы». Int. J. Mol. Med . 5 (5): 505–10. doi :10.3892/ijmm.5.5.505. PMID  10762653.
  24. ^ Ghert MA, Jung ST, Qi W, Harrelson JM, Erickson HP, Block JA, Scully SP (2001). «Клиническое значение экспрессии варианта сплайсинга тенасцина-C при хондросаркоме». Онкология . 61 (4): 306–14. doi :10.1159/000055338. PMID  11721178. S2CID  46848271.
  25. ^ Brunner A, Mayerl C, Tzankov A, Verdorfer I, Tschörner I, Rogatsch H, Mikuz G (2004). «Прогностическое значение экспрессии тенасцина-C при поверхностном и инвазивном раке мочевого пузыря». J. Clin. Pathol . 57 (9): 927–31. doi :10.1136/jcp.2004.016576. PMC 1770417. PMID  15333651 . 
  26. ^ ab Herold-Mende C, Mueller MM, Bonsanto MM, Schmitt HP, Kunze S, Steiner HH (март 2002 г.). «Клиническое воздействие и функциональные аспекты экспрессии тенасцина-C во время прогрессирования глиомы». Int. J. Cancer . 98 (3): 362–9. doi : 10.1002/ijc.10233 . PMID  11920587. S2CID  34313902.
  27. ^ Daniels DA, Chen H, Hicke BJ, Swiderek KM, Gold L (2003). «Аптамер тенасцина-C, идентифицированный с помощью SELEX опухолевых клеток: систематическая эволюция лигандов путем экспоненциального обогащения». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (26): 15416–21. Bibcode :2003PNAS..10015416D. doi : 10.1073/pnas.2136683100 . PMC 307582 . PMID  14676325. 
  28. ^ Orend G, Chiquet-Ehrismann R (2006). «Сигнализация, индуцированная тенасцином-С при раке». Cancer Lett . 244 (2): 143–63. doi :10.1016/j.canlet.2006.02.017. PMID  16632194.

Дальнейшее чтение