stringtranslate.com

Вакцина против рака на основе дендритных клеток

Противораковая вакцина на основе дендритных клеток — это инновация в терапевтической стратегии для онкологических больных.

Дендритные клетки (ДК) являются антигенпрезентирующими клетками для индукции антигенспецифического ответа Т-клеток . [1] Иммунотерапия на основе ДК безопасна и может способствовать противоопухолевому иммунному ответу и увеличению продолжительности жизни онкологических больных. [2]

Подмножества DC человека

Незрелые дендритные клетки

Неактивированные (незрелые) ДК обычно располагаются в периферических нелимфоидных тканях и могут представлять аутоантигены Т-клеткам, что приводит к иммунной толерантности либо через делецию Т-клеток, либо через дифференциацию регуляторных Т-клеток . [3]

Зрелые дендритные клетки

Зрелые ДК обладают способностью представлять антигены в лимфоидных тканях, а также активировать и расширять иммунные эффекторные клетки с уникальными функциями и профилями цитокинов . [4]

Миелоидные дендритные клетки (cDC)

Миелоидные или обычные ДК (кДК) происходят из миелоидных клеток-предшественников в костном мозге и характеризуются экспрессией CD11c . [5] КДК можно разделить на 3 группы: ДК, полученные из моноцитов, CD1a - интерстициальные ДК и CD1a+ клетки Лангерганса . [6]

Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC)

Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) дифференцируются из лимфоидных клеток-предшественников в лимфоидных тканях . [7] Они экспрессируют CD123 и продуцируют высокие уровни интерферона типа I. [8] pDC также способствуют воспалительным реакциям в устойчивом состоянии и при патологии. Во время воспалительной реакции воспалительные DC (iDC) генерируются из моноцитов . [9]

Функция противораковых терапевтических вакцин

Основная цель терапевтических вакцин — вызвать клеточный иммунитет. [10] Они должны активировать наивные Т-клетки и вызывать переход от хронически активированных не защищающих CD8 + Т-клеток к здоровым CD8 + Т-клеткам, которые могут продуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) , которые распознают и уничтожают раковые клетки, распознавая специфические антигены. Этот процесс также создает долгоживущие CD8 + Т-клетки памяти, которые будут действовать для предотвращения рецидива. [11] Наиболее важным шагом в вакцинации является эффективное представление раковых антигенов Т-клеткам, и поскольку ДК являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками, они являются многообещающим вариантом для улучшения терапевтических вакцин. [12]

Методы использования дендритных клеток в противораковых терапевтических вакцинах

Подход иммунотерапии на основе ДК может применяться двумя способами:

Прямое воздействие/стимуляция ДКв естественных условияхчтобы подчеркнуть их противораковый фенотип

Многие испытания, оценивающие in vivo стимуляцию DC синтетическими пептидами, потерпели неудачу из-за невозможности эффективной стимуляции клеточных ответов CD4 + и стимуляции цитокинов типа Th2. [13] Решением, показавшим клинические ответы, была предварительная обработка однократной дозой циклофосфамида, а также вакцинация антигенами, ассоциированными с опухолью (TAA), и фактором, стимулирующим колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF) . [14]

Стимуляция ДКex vivoи введение их обратно в организм хозяина для выполнения противораковой эффекторной функции

Таким образом, предшественники ДК выделяются из пациента посредством лейкафереза, и после созревания/стимуляции этих предшественников ex vivo полностью зрелые ДК вводятся обратно пациенту. [15] Существуют различные способы, применяемые для создания специфических для раковых клеток ДК. Мы можем использовать специфические ТАП, лизаты опухолей, созданные слияния ДК-раковых клеток, электропорацию/трансфекцию ДК с общей мРНК раковых клеток или экзосомами, полученными из опухоли (TDE), путем стимуляции. Также существует возможность дополнительной ко-стимуляции с помощью «коктейлей» цитокинов для обеспечения сильного созревания. [14]

Дендритно-клеточная вакцина против опухоли мозга

Наиболее известным источником антигенов, используемых для вакцин при исследованиях глиобластомы (агрессивный тип опухоли мозга), были лизат всей опухоли, РНК антигена ЦМВ и пептиды, ассоциированные с опухолью, например, EGFRvIII . Первоначальные исследования показали, что у пациентов развивались иммунные ответы, измеряемые по экспрессии интерферона-гамма в периферической крови, системным реакциям цитокинов или специфическому расширению Т-клеток CD8+ антигена. Показатели клинического ответа были не такими сильными, как показатели иммунного ответа. Общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) различались в разных исследованиях, но были улучшены по сравнению с историческим контролем. [16]

Дендритно-клеточная вакцина против COVID-19

Аутологичные дендритные клетки, предварительно загруженные ex-vivo спайковым белком SARS-CoV-2. Субъектами, подходящими для лечения, будут те, кто на исходном уровне не был активно инфицирован SARS-CoV-2, не имел доказательств предшествующего заражения SARS-CoV-2 на основе серологического тестирования и дал информированное согласие на вакцинацию AV-COVID-19. Популяция пациентов будет включать пожилых людей и других лиц с более высоким риском неблагоприятных исходов после заражения COVID-19. По этой причине люди не будут исключаться исключительно на основе возраста, индекса массы тела, истории гипертонии, диабета, рака или аутоиммунного заболевания. [ необходима цитата ]

Сипулейцел-Т

Sipuleucel-T — первая противораковая вакцина на основе ДК для мужчин с бессимптомным или минимально симптоматическим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC), одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [17] [18] Это активная клеточная иммунотерапия, которая включает получение антигенпрезентирующих аутологичных дендритных клеток от пациента после процедуры лейкофереза . [19] Клетки инкубируются ex vivo в присутствии рекомбинантного слитого белка PA2024, содержащего антиген простаты, кислую фосфатазу простаты и ГМ-КСФ, активатор иммунных клеток. Затем клетки возвращаются пациенту для генерации иммунного ответа. [20] [21]

Ссылки

  1. ^ Стоквин, Люк Х.; МакГонагл, Деннис; Мартин, Иэн Г.; Блэр, Г. Эрик (апрель 2000 г.). «Дендритные клетки: иммунологические стражи, играющие центральную роль в здоровье и болезнях». Иммунология и клеточная биология . 78 (2): 91–102. doi :10.1046/j.1440-1711.2000.00888.x. ISSN  0818-9641. PMC 7159383.  PMID 10762408  .
  2. ^ Датта, Джашодип; Терхьюн, Джулия Х.; Лоуэнфельд, Ли; Синтоло, Джессика А.; Сюй, Шувэнь; Роузес, Роберт Э.; Чернецки, Брайан Дж. (12.12.2014). «Оптимизация подходов на основе дендритных клеток для иммунотерапии рака». Йельский журнал биологии и медицины . 87 (4): 491–518. ISSN  0044-0086. PMC 4257036. PMID 25506283  . 
  3. ^ Меллман, Айра (2013-09-01). «Дендритные клетки: главные регуляторы иммунного ответа». Cancer Immunology Research . 1 (3): 145–149. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-13-0102 . ISSN  2326-6066. PMID  24777676.
  4. ^ Dalod, Marc; Chelbi, Rabie; Malissen, Bernard; Lawrence, Toby (2014-05-16). «Созревание дендритных клеток: функциональная специализация через специфичность сигнализации и транскрипционное программирование». The EMBO Journal . 33 (10): 1104–1116. doi :10.1002/embj.201488027. ISSN  0261-4189. PMC 4193918. PMID  24737868 . 
  5. ^ Чистяков, Дмитрий А.; Собенин, Игорь А.; Орехов, Александр Н.; Бобрышев, Юрий В. (2015-06-01). "Миелоидные дендритные клетки: развитие, функции и роль в атеросклеротическом воспалении". Иммунобиология . 220 (6): 833–844. doi :10.1016/j.imbio.2014.12.010. PMID  25595536.
  6. ^ Мерад, Мириам; Сатэ, Приянка; Хелфт, Джули; Миллер, Дженнифер; Морта, Артур (2013). «Линия дендритных клеток: онтогенез и функция дендритных клеток и их подмножеств в устойчивом состоянии и при воспалении». Annual Review of Immunology . 31 : 563–604. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-074950. ISSN  0732-0582. PMC 3853342. PMID 23516985  . 
  7. ^ Маккенна, Келли; Бейньон, Энн-Софи; Бхардвадж, Нина (январь 2005 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки: связь врожденного и адаптивного иммунитета». Журнал вирусологии . 79 (1): 17–27. doi :10.1128/JVI.79.1.17-27.2005. ISSN  0022-538X. PMC 538703. PMID  15596797 . 
  8. ^ Свиецки, Мелисса; Колонна, Марко (август 2015 г.). «Многогранная биология плазмацитоидных дендритных клеток». Nature Reviews Immunology . 15 (8): 471–485. doi :10.1038/nri3865. ISSN  1474-1733. PMC 4808588. PMID 26160613  . 
  9. ^ Чистяков, Дмитрий А.; Орехов, Александр Н.; Собенин, Игорь А.; Бобрышев, Юрий В. (2014-07-25). "Плазмацитоидные дендритные клетки: развитие, функции и роль в атеросклеротическом воспалении". Frontiers in Physiology . 5 : 279. doi : 10.3389/fphys.2014.00279 . ISSN  1664-042X. PMC 4110479 . PMID  25120492. 
  10. ^ Го, Чунцин; Манджили, Масуд Х.; Субджек, Джон Р.; Саркар, Девананд; Фишер, Пол Б.; Ван, Сян-Ян (2013). Терапевтические вакцины против рака: прошлое, настоящее и будущее . Том 119. С. 421–475. doi :10.1016/B978-0-12-407190-2.00007-1. ISBN 9780124071902. ISSN  0065-230X. PMC  3721379 . PMID  23870514. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  11. ^ Палуцка, Каролина; Баншеро, Жак (25.07.2013). «Лечебные вакцины против рака на основе дендритных клеток». Иммунитет . 39 (1): 38–48. doi :10.1016/j.immuni.2013.07.004. ISSN  1074-7613. PMC 3788678. PMID 23890062  . 
  12. ^ Ангиль, Себастьен; Смитс, Эвелен Л; Лев, Ева; ван Тенделоо, Вигго Ф; Бернеман, Цви Н (1 июня 2014 г.). «Клиническое использование дендритных клеток для терапии рака». Ланцет онкологии . 15 (7): е257–е267. дои : 10.1016/S1470-2045(13)70585-0. ПМИД  24872109.
  13. ^ Розенберг, Стивен А.; Янг, Джеймс К.; Шварцентрубер, Дуглас Дж.; Хву, Патрик; Маринкола, Франческо М.; Топалиан, Сюзанна Л.; Рестифо, Николас П.; Дадли, Марк Э.; Шварц, Сьюзан Л. (март 1998 г.). «Иммунологическая и терапевтическая оценка синтетической пептидной вакцины для лечения пациентов с метастатической меланомой». Nature Medicine . 4 (3): 321–327. doi :10.1038/nm0398-321. ISSN  1078-8956. PMC 2064864 . PMID  9500606. 
  14. ^ ab Дудек, Александра М.; Мартин, Шон; Гарг, Абхишек Д.; Агостинис, Патриция (2013-12-11). «Незрелые, полузрелые и полностью зрелые дендритные клетки: на пути к интерфейсу DC-раковых клеток, который усиливает противораковый иммунитет». Frontiers in Immunology . 4 : 438. doi : 10.3389/fimmu.2013.00438 . ISSN  1664-3224. PMC 3858649. PMID 24376443  . 
  15. ^ Палуцка, Каролина; Баншеро, Жак (2012-03-22). «Иммунотерапия рака с помощью дендритных клеток». Nature Reviews. Рак . 12 (4): 265–277. doi :10.1038/nrc3258. ISSN  1474-175X. PMC 3433802. PMID 22437871  . 
  16. ^ Дастмалчи, Фархад; Карачи, Аида; Митчелл, Дуэйн; Рахман, Марьям (2018), «Терапия дендритными клетками», eLS , Американское онкологическое общество, стр. 1–27, doi : 10.1002/9780470015902.a0024243, ISBN 9780470015902, S2CID  155185753
  17. ^ Хаммерстром, Эйми Э.; Коли, Диана Х.; Аткинсон, Брэдли Дж.; Шарма, Падмани (август 2011 г.). «Иммунотерапия рака: Sipuleucel-T и далее». Фармакотерапия . 31 (8): 813–828. doi :10.1592/phco.31.8.813. ISSN  0277-0008. PMC 4159742. PMID 21923608  . 
  18. ^ Анасси, Энок; Ндефо, Уче Анаду (апрель 2011 г.). «Сипулейцел-Т (Провенж) Инъекционный». Фармация и терапия . 36 (4): 197–202. ISSN  1052-1372. ПМК 3086121 . ПМИД  21572775. 
  19. ^ Графф, Джули Н; Чемберлен, Эрин Д (18.12.2014). «Sipuleucel-T в лечении рака простаты: основанный на доказательствах обзор его места в терапии». Core Evidence . 10 : 1–10. doi : 10.2147/CE.S54712 . ISSN  1555-1741. PMC 4279604. PMID 25565923  . 
  20. ^ Рини, Брайан И.; Вайнберг, Вивиан; Фонг, Лоуренс; Конри, Шона; Хершберг, Роберт М.; Смолл, Эрик Дж. (01.07.2006). «Комбинированная иммунотерапия с использованием антигенпрезентирующих клеток, пульсирующих с помощью простатической кислой фосфатазы (провенге) плюс бевацизумаб у пациентов с серологическим прогрессированием рака простаты после окончательной местной терапии». Cancer . 107 (1): 67–74. doi : 10.1002/cncr.21956 . ISSN  0008-543X. PMID  16736512. S2CID  25676266.
  21. ^ Игер, Роберт; Немунайтис, Джон (01.07.2005). «Вакцины против опухолей, трансдуцированные геном ГМ-КСФ». Молекулярная терапия . 12 (1): 18–27. doi : 10.1016/j.ymthe.2005.02.012 . PMID  15963916.