stringtranslate.com

Терапия моноклональными антителами

Каждое антитело связывает только один специфический антиген.

Моноклональные антитела (mAbs) имеют разнообразное терапевтическое применение. Можно создать mAb, которое специфически связывается практически с любой внеклеточной мишенью, такой как белки клеточной поверхности и цитокины . Их можно использовать для того, чтобы сделать свою мишень неэффективной (например, предотвращая связывание с рецептором), [1] чтобы вызвать определенный клеточный сигнал (активируя рецепторы), [1] чтобы заставить иммунную систему атаковать определенные клетки или доставить лекарство к определенному типу клеток (например, с помощью радиоиммунотерапии , которая доставляет цитотоксическое излучение).

Основные области применения включают рак , аутоиммунные заболевания , астму , трансплантацию органов , профилактику образования тромбов и некоторые инфекции.

Структура и функция антител

Антитела иммуноглобулина G ( IgG ) представляют собой крупные гетеродимерные молекулы, приблизительно 150 кДа , и состоят из двух видов полипептидной цепи, называемых тяжелой (~50 кДа) и легкой цепью (~25 кДа). Два типа легких цепей - это каппа (κ) и лямбда (λ). Путем расщепления ферментом папаином часть Fab ( фрагмент -антигенное связывание ) может быть отделена от части Fc ( фрагмент кристаллизуемой области ) молекулы. Фрагменты Fab содержат вариабельные домены, которые состоят из трех гипервариабельных аминокислотных доменов антител, ответственных за специфичность антитела, встроенную в константные области. Четыре известных подкласса IgG участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности . [2] Антитела являются ключевым компонентом адаптивного иммунного ответа , играя центральную роль как в распознавании чужеродных антигенов, так и в стимуляции иммунного ответа на них. Появление технологии моноклональных антител сделало возможным получение антител против определенных антигенов, представленных на поверхности опухолей. [3] Моноклональные антитела могут быть приобретены в иммунной системе через пассивный иммунитет или активный иммунитет . Преимущество активной терапии моноклональными антителами заключается в том, что иммунная система будет вырабатывать антитела в течение длительного времени, и только кратковременное введение препарата может вызвать этот ответ. Однако иммунный ответ на определенные антигены может быть недостаточным, особенно у пожилых людей. Кроме того, побочные реакции от этих антител могут возникать из-за длительного ответа на антигены. [4] Пассивная терапия моноклональными антителами может обеспечить постоянную концентрацию антител и может контролировать побочные реакции путем прекращения введения. Однако повторное введение и, как следствие, более высокая стоимость этой терапии являются основными недостатками. [4]

Терапия моноклональными антителами может оказаться полезной при раке , аутоиммунных заболеваниях и неврологических расстройствах, которые приводят к дегенерации клеток организма, таких как болезнь Альцгеймера . Терапия моноклональными антителами может помочь иммунной системе, поскольку врожденная иммунная система реагирует на факторы окружающей среды, с которыми она сталкивается, отличая чужеродные клетки от клеток организма. Поэтому опухолевые клетки , которые размножаются с высокой скоростью, или клетки организма, которые умирают, что впоследствии вызывает физиологические проблемы, как правило, не являются специфическими мишенями иммунной системы, поскольку опухолевые клетки являются собственными клетками пациента. Однако опухолевые клетки являются в высшей степени аномальными, и многие из них демонстрируют необычные антигены . Некоторые такие опухолевые антигены не подходят для типа клеток или его среды. Моноклональные антитела могут быть нацелены на опухолевые клетки или аномальные клетки в организме, которые распознаются как клетки организма, но подрывают здоровье человека. [ необходима цитата ]

История

Моноклональные антитела для лечения рака. ADEPT: антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия ; ADCC: антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность ; CDC: комплемент-зависимая цитотоксичность ; MAb, моноклональное антитело; scFv , одноцепочечный фрагмент Fv. [5]

Иммунотерапия была разработана в 1970-х годах после открытия структуры антител и разработки гибридомной технологии, которая стала первым надежным источником моноклональных антител . [6] [7] Эти достижения позволили целенаправленно воздействовать на опухоли как in vitro , так и in vivo . Первоначальные исследования злокачественных новообразований показали, что терапия моноклональными антителами имеет ограниченный и, как правило, кратковременный успех при злокачественных новообразованиях крови. [8] [9] Лечение также приходилось подбирать индивидуально для каждого пациента, что было неосуществимо в обычных клинических условиях. [ необходима цитата ]

Четыре основных типа антител, которые были разработаны, — это мышиные , химерные , гуманизированные и человеческие. Антитела каждого типа различаются суффиксами в их названии. [ необходима цитата ]

Мышиный

Первоначальные терапевтические антитела были мышиными аналогами (суффикс -omab ). Эти антитела имеют: короткий период полураспада in vivo (из-за образования иммунных комплексов ), ограниченное проникновение в опухолевые участки и неадекватно выполняют эффекторные функции хозяина. [10] Химерные и гуманизированные антитела, как правило, заменяют их в терапевтических приложениях антител. [11] Понимание протеомики оказалось необходимым для определения новых опухолевых мишеней. [ необходима цитата ]

Первоначально мышиные антитела были получены с помощью гибридомной технологии, за которую Йерне, Кёлер и Мильштейн получили Нобелевскую премию. Однако различия между мышиной и человеческой иммунной системой привели к клинической неудаче этих антител, за исключением некоторых особых обстоятельств. Основные проблемы, связанные с мышиными антителами, включали снижение стимуляции цитотоксичности и образование комплексов после повторного введения, что приводило к легким аллергическим реакциям , а иногда и к анафилактическому шоку . [10] Гибридомная технология была заменена технологией рекомбинантной ДНК , трансгенными мышами и фаговым дисплеем . [11]

Химерные и очеловеченные

Чтобы снизить иммуногенность мышиных антител (атаки иммунной системы на антитела), мышиные молекулы были сконструированы для удаления иммуногенного содержимого и повышения иммунологической эффективности. [10] Первоначально это было достигнуто путем производства химерных (суффикс -ximab) и гуманизированных антител (суффикс -zumab ). Химерные антитела состоят из мышиных вариабельных областей, слитых с человеческими константными областями. Взятие последовательностей человеческих генов из легкой цепи каппа и тяжелой цепи IgG1 приводит к антителам, которые примерно на 65% являются человеческими. Это снижает иммуногенность и, таким образом, увеличивает период полувыведения из сыворотки . [ необходима цитата ]

Гуманизированные антитела производятся путем прививки мышиных гипервариабельных областей на аминокислотных доменах к человеческим антителам. Это приводит к молекуле примерно на 95% человеческого происхождения. Гуманизированные антитела связывают антиген гораздо слабее, чем родительское мышиное моноклональное антитело, с зарегистрированным снижением сродства до нескольких сотен раз. [12] [13] Увеличение силы связывания антитело-антиген было достигнуто путем введения мутаций в области определения комплементарности (CDR), [14] с использованием таких методов, как перетасовка цепей, рандомизация областей определения комплементарности и антител с мутациями в вариабельных областях, вызванных подверженной ошибкам ПЦР , штаммами-мутаторами E. coli и сайт-специфическим мутагенезом . [15]

Человеческие моноклональные антитела

Человеческие моноклональные антитела (суффикс -umab ) производятся с использованием трансгенных мышей или библиотек фагового дисплея путем переноса генов человеческого иммуноглобулина в мышиный геном и вакцинации трансгенной мыши против желаемого антигена, что приводит к производству соответствующих моноклональных антител. [11] Таким образом, мышиные антитела in vitro трансформируются в полностью человеческие антитела. [3]

Тяжелые и легкие цепи белков человеческого IgG экспрессируются в структурно-полиморфных (аллотипических) формах. Аллотип человеческого IgG является одним из многих факторов, которые могут способствовать иммуногенности. [16] [17]

Целевые условия

Рак

Противораковые моноклональные антитела могут быть нацелены на злокачественные клетки несколькими механизмами. Рамуцирумаб — это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое используется при лечении запущенных злокачественных новообразований. [18] В отношении детской лимфомы исследования фазы I и II показали положительный эффект от использования терапии антителами. [19]

Моноклональные антитела, используемые для усиления противоракового иммунного ответа, являются еще одной стратегией борьбы с раком, где раковые клетки не нацелены напрямую. Стратегии включают антитела, разработанные для блокирования механизмов, которые подавляют противораковые иммунные ответы, контрольные точки, такие как PD-1 и CTLA-4 ( терапия контрольных точек ), [20] и антитела, модифицированные для стимуляции активации иммунных клеток. [21]

Аутоиммунные заболевания

Моноклональные антитела, используемые при аутоиммунных заболеваниях , включают инфликсимаб и адалимумаб , которые эффективны при ревматоидном артрите , болезни Крона и язвенном колите благодаря своей способности связываться с TNF-α и ингибировать его . [22] Базиликсимаб и даклизумаб ингибируют IL-2 на активированных Т-клетках и тем самым помогают предотвратить острое отторжение трансплантатов почек. [22] Омализумаб ингибирует человеческий иммуноглобулин E (IgE) и полезен при умеренной и тяжелой аллергической астме . [ требуется ссылка ]

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) является многогранным, зависящим от возраста, прогрессирующим нейродегенеративным расстройством и является основной причиной слабоумия. [23] Согласно амилоидной гипотезе , накопление внеклеточных амилоидных бета-пептидов (Aβ) в бляшках посредством олигомеризации приводит к характерным симптоматическим состояниям БА через синаптическую дисфункцию и нейродегенерацию. [24] Известно, что иммунотерапия посредством введения экзогенных моноклональных антител (mAb) лечит различные расстройства центральной нервной системы. В случае БА иммунотерапия, как полагают, ингибирует олигомеризацию Aβ или выведение Aβ из мозга и тем самым предотвращает нейротоксичность . [25]

Однако mAb представляют собой крупные молекулы, и из-за гематоэнцефалического барьера поглощение mAb мозгом крайне ограничено, по оценкам, проходит только приблизительно 1 из 1000 молекул mAb. [25] Однако гипотеза периферического стока предполагает механизм, при котором mAb, возможно, не нужно пересекать гематоэнцефалический барьер. [26] Поэтому многие исследования проводятся на основе неудачных попыток лечения болезни Альцгеймера в прошлом. [24]

Однако вакцины против Aβ могут способствовать антитело-опосредованному очищению бляшек Aβ в моделях трансгенных мышей с белками-предшественниками амилоида (APP) и могут снижать когнитивные нарушения. [23] Вакцины могут стимулировать иммунную систему вырабатывать собственные антитела, в случае болезни Альцгеймера путем введения антигена Aβ. [27] Это также известно как активная иммунотерапия . Другая стратегия - так называемая пассивная иммунотерапия . В этом случае антитела вырабатываются извне в культивируемых клетках и доставляются пациенту в форме препарата. Было показано, что у мышей, экспрессирующих APP, как активная, так и пассивная иммунизация антителами против Aβ эффективна для очищения бляшек и может улучшить когнитивную функцию. [24]

В настоящее время существуют два одобренных FDA препарата для лечения болезни Альцгеймера с использованием антител: Aducanemab и Lecanemab . Aducanemab получил ускоренное одобрение , в то время как Lecanemab получил полное одобрение. [25] Было проведено несколько клинических испытаний с использованием пассивной и активной иммунизации, и некоторые из них находятся на пути к ожидаемым результатам через пару лет. [24] [25] Внедрение этих препаратов часто происходит на раннем этапе развития болезни Альцгеймера. Другие исследования и разработка препаратов для раннего вмешательства и профилактики болезни Альцгеймера продолжаются. Примерами важных препаратов mAb, которые были или находятся на стадии оценки для лечения болезни Альцгеймера, являются Bapineuzumab , Solanezumab , Gautenerumab , Crenezumab , Aducanemab , Lecanemab и Donanemab . [25]

Бапинеузумаб

Бапинейзумаб , гуманизированное анти-Aβ mAb, направлено против N-конца Aβ. Клинические испытания бапинейзумаба II фазы у пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера привели к снижению концентрации Aβ в мозге. Однако у пациентов с повышенным уровнем носителей аполипопротеина (APOE) e4 лечение бапинейзумабом также сопровождается вазогенным отеком [28] , цитотоксическим состоянием, при котором нарушается гематоэнцефалический барьер, что влияет на белое вещество из-за избыточного накопления жидкости из капилляров во внутриклеточных и внеклеточных пространствах мозга. [29]

В клинических испытаниях фазы III бапинейзумаб показал многообещающий положительный эффект на биомаркеры болезни Альцгеймера, но не продемонстрировал эффекта на снижение когнитивных функций. Поэтому бапинейзумаб был прекращен после неудачи в клинических испытаниях фазы III. [29]

Соланезумаб

Solanezumab , анти-Aβ mAb, нацелен на N-конец Aβ. В фазе I и фазе II клинических испытаний лечение Solanezumab привело к повышению уровня Aβ в спинномозговой жидкости , тем самым показав снижение концентрации бляшек Aβ. Кроме того, не было никаких связанных с этим неблагоприятных побочных эффектов. Клинические испытания Solanezumab фазы III привели к значительному снижению когнитивных нарушений у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, но не у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера. Однако концентрация Aβ существенно не изменилась, как и другие биомаркеры болезни Альцгеймера, включая экспрессию фосфо-тау и объем гиппокампа. Клинические испытания Solanezumab фазы III не увенчались успехом, поскольку он не показал эффекта на снижение когнитивных способностей по сравнению с плацебо. [30]

Леканемаб

Lecanemab (BAN2401) — это гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно воздействует на токсичные растворимые протофибриллы Aβ [31] . В клинических испытаниях фазы 3 [32] Lecanemab продемонстрировал на 27% более медленное снижение когнитивных функций после 18 месяцев лечения по сравнению с плацебо. [33] [34] В клинических испытаниях фазы 3 также сообщалось о реакциях, связанных с инфузией, аномалиях визуализации, связанных с амилоидом , и головных болях как наиболее частых побочных эффектах Lecanemab. В июле 2023 года FDA полностью одобрило Lecanemab для лечения болезни Альцгеймера [35] , и ему было присвоено коммерческое название Leqembi.

Превентивные испытания

Неудача нескольких препаратов в клинических испытаниях фазы III привела к профилактике болезни Альцгеймера и раннему вмешательству для начала лечения болезни Альцгеймера. Пассивное лечение моноклональными антителами против Aβ может использоваться для профилактических попыток изменить прогрессирование болезни Альцгеймера до того, как оно вызовет обширное повреждение мозга и симптомы. Испытания с использованием лечения моноклональными антителами для пациентов с положительными генетическими факторами риска и пожилых пациентов с положительными показателями болезни Альцгеймера ведутся в настоящее время. Это включает лечение анти-AB при бессимптомной болезни Альцгеймера (A4), Инициативу по профилактике болезни Альцгеймера (API) и DIAN-TU. [26] Исследование A4 с участием пожилых людей с положительными показателями болезни Альцгеймера, но отрицательными генетическими факторами риска, будет тестировать соланезумаб в клинических испытаниях фазы III в качестве продолжения предыдущих исследований соланезумаба. [26] DIAN-TU, запущенное в декабре 2012 года, фокусируется на молодых пациентах с положительными генетическими мутациями, которые представляют риск для болезни Альцгеймера. В этом исследовании используются соланезумаб и гаутенерумаб. Гаутенерумаб, первый полностью человеческий МАБ, который преимущественно взаимодействует с олигомеризованными бляшками Aβ в мозге, вызвал значительное снижение концентрации Aβ в клинических испытаниях фазы I, предотвращая образование бляшек и концентрацию без изменения концентрации в плазме мозга. В настоящее время проводятся клинические испытания фазы II и III. [26]

Виды терапии

Радиоиммунотерапия

Радиоиммунотерапия (РИТ) подразумевает использование радиоактивно -конъюгированных мышиных антител против клеточных антигенов. Большинство исследований посвящено их применению к лимфомам , поскольку это высокочувствительные к радиоактивному излучению злокачественные новообразования. Чтобы ограничить воздействие радиации, были выбраны мышиные антитела, поскольку их высокая иммуногенность способствует быстрому очищению опухоли. Тозитумомаб является примером, используемым для неходжкинской лимфомы. [ необходима цитата ]

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) включает применение моноклональных антител, ассоциированных с раком, которые связаны с ферментом, активирующим лекарство. Системное введение нетоксичного агента приводит к преобразованию антитела в токсичное лекарство, что приводит к цитотоксическому эффекту, который может быть направлен на злокачественные клетки. Клинический успех лечения ADEPT ограничен. [36]

Конъюгаты антитело-лекарство

Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) — это антитела, связанные с одной или несколькими молекулами препарата. Обычно, когда ADC встречается с целевой клеткой (например, раковой клеткой), препарат высвобождается, чтобы убить ее. Многие ADC находятся в стадии клинической разработки. По состоянию на 2016 год несколько из них были одобрены. [ необходима цитата ]

Иммунолипосомная терапия

Иммунолипосомы — это липосомы , конъюгированные с антителами . Липосомы могут переносить лекарства или терапевтические нуклеотиды , а при конъюгации с моноклональными антителами могут быть направлены против злокачественных клеток. Иммунолипосомы успешно использовались in vivo для переноса генов, подавляющих опухоль, в опухоли с использованием фрагмента антитела против человеческого рецептора трансферрина . Тканеспецифическая доставка генов с использованием иммунолипосом была достигнута в тканях мозга и рака молочной железы. [37]

Терапия контрольных точек

Терапия контрольных точек использует антитела и другие методы, чтобы обойти защиту, которую опухоли используют для подавления иммунной системы. Каждая защита известна как контрольная точка. Комплексная терапия объединяет антитела для подавления нескольких защитных слоев. Известные контрольные точки включают CTLA-4, на который нацелен ипилимумаб, PD-1, на который нацелены ниволумаб и пембролизумаб , и микроокружение опухоли. [20]

Особенности микроокружения опухоли (TME) предотвращают привлечение Т-клеток к опухоли. Пути включают нитрацию хемокина CCL 2 , которая захватывает Т-клетки в строме . Сосудистая сеть опухоли помогает опухолям преимущественно привлекать другие иммунные клетки, а не Т-клетки, частично через специфическую для эндотелиальных клеток (EC) экспрессию FasL , ET B R и B7H3. Миеломоноцитарные и опухолевые клетки могут повышать экспрессию PD-L1 , частично обусловленную гипоксическими условиями и продукцией цитокинов, таких как IFNβ. Аберрантная продукция метаболитов в TME, такая как регуляция пути IDO , может влиять на функции Т-клеток напрямую и косвенно через такие клетки, как T reg-  клетки. Клетки CD8 могут подавляться регуляцией фенотипов TAM В-клетками. Фибробласты , ассоциированные с раком (CAF), выполняют множество функций TME, частично посредством захвата Т-клеток, опосредованного внеклеточным матриксом (ECM), и исключения Т-клеток, регулируемого CXCL12 . [38]

Терапевтические антитела, одобренные FDA

Первым терапевтическим моноклональным антителом, одобренным FDA, был мышиный IgG2a CD3-специфический препарат отторжения трансплантата , OKT3 (также называемый муромонаб), в 1986 году. Этот препарат нашел применение у реципиентов солидных органов , которые стали устойчивыми к стероидам . [39] Сотни методов лечения проходят клинические испытания . Большинство из них связаны с иммунологическими и онкологическими целями.

Тозитумомаб – Бексар – 2003 – CD20

Могамулизумаб – Потелигео – август 2018 г. – CCR4

Моксетумомаб пасудотокс – Lumoxiti – сентябрь 2018 г. – CD22

Цемиплимаб – Либтайо – сентябрь 2018 г. – PD-1

Полатузумаб ведотин – Polivy – июнь 2019 – CD79B

Биспецифические антитела появились в клинике. В 2009 году биспецифическое антитело катумаксомаб было одобрено в Европейском Союзе [40] [41] и позже было отозвано по коммерческим причинам. [42] Другие включают амивантамаб , блинатумомаб , теклистамаб и эмицизумаб . [43]

Экономика

С 2000 года терапевтический рынок моноклональных антител рос экспоненциально. В 2006 году «большая пятерка» терапевтических антител на рынке включала бевацизумаб , трастузумаб (оба онкологические), адалимумаб , инфликсимаб (как аутоиммунные, так и воспалительные заболевания , «AIID») и ритуксимаб (онкология и AIID), на долю которых пришлось 80% доходов в 2006 году. В 2007 году восемь из 20 самых продаваемых биотехнологических препаратов в США были терапевтическими моноклональными антителами. [44] Этот быстрый рост спроса на производство моноклональных антител был хорошо обеспечен индустриализацией производства mAb. [45]

Ссылки

  1. ^ ab Yao S, Zhu Y, Chen L (февраль 2013 г.). «Достижения в нацеливании сигнальных молекул клеточной поверхности для иммунной модуляции». Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (2): 130–146. doi :10.1038/nrd3877. PMC 3698571.  PMID 23370250  .
  2. ^ Джейнвей, Чарльз ; Пол Трэверс; Марк Уолпорт; Марк Шломчик (2001). Иммунобиология; Пятое издание. Нью-Йорк и Лондон: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  3. ^ аб Джейнвей Калифорния младший ; и др. (2005). Иммунобиология (6-е изд.). Гирляндная наука. ISBN 978-0-443-07310-6.
  4. ^ ab Baxter D (декабрь 2007 г.). «Активный и пассивный иммунитет, типы вакцин, вспомогательные вещества и лицензирование». Occupational Medicine . 57 (8): 552–556. doi : 10.1093/occmed/kqm110 . PMID  18045976.
  5. ^ Изменено из Carter P (ноябрь 2001 г.). «Повышение эффективности терапии рака на основе антител». Nature Reviews. Cancer . 1 (2): 118–129. doi :10.1038/35101072. PMID  11905803. S2CID  10169378.
  6. ^ Breedveld FC (февраль 2000 г.). «Терапевтические моноклональные антитела». Lancet . 355 (9205): 735–740. doi :10.1016/S0140-6736(00)01034-5. PMID  10703815. S2CID  43781004.
  7. ^ Köhler G, Milstein C (август 1975). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела предопределенной специфичности». Nature . 256 (5517): 495–497. Bibcode :1975Natur.256..495K. doi :10.1038/256495a0. PMID  1172191. S2CID  4161444.
  8. ^ Nadler LM, Stashenko P, Hardy R, Kaplan WD, Button LN, Kufe DW и др. (сентябрь 1980 г.). «Серотерапия пациента моноклональным антителом, направленным против антигена, ассоциированного с лимфомой человека». Cancer Research . 40 (9): 3147–3154. PMID  7427932.
  9. ^ Ritz J, Schlossman SF (январь 1982). «Использование моноклональных антител при лечении лейкемии и лимфомы». Blood . 59 (1): 1–11. doi : 10.1182/blood.V59.1.1.1 . PMID  7032624.
  10. ^ abc Stern M, Herrmann R (апрель 2005 г.). «Обзор моноклональных антител в терапии рака: настоящее и перспективное». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 54 (1): 11–29. doi :10.1016/j.critrevonc.2004.10.011. PMID  15780905.
  11. ^ abc Hudson PJ, Souriau C (январь 2003 г.). «Сконструированные антитела». Nature Medicine . 9 (1): 129–134. doi :10.1038/nm0103-129. PMID  12514726. S2CID  19243664.
  12. ^ Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway JB, Henner D, Wong WL и др. (май 1992 г.). «Гуманизация антитела против p185HER2 для терапии рака у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (10): 4285–4289. Bibcode : 1992PNAS...89.4285C. doi : 10.1073 /pnas.89.10.4285 . PMC 49066. PMID  1350088. 
  13. ^ Presta LG, Lahr SJ, Shields RL, Porter JP, Gorman CM, Fendly BM, Jardieu PM (сентябрь 1993 г.). «Гуманизация антитела, направленного против IgE». Журнал иммунологии . 151 (5): 2623–2632. doi : 10.4049/jimmunol.151.5.2623 . PMID  8360482. S2CID  904440.
  14. ^ Chothia C, Lesk AM, Tramontano A, Levitt M, Smith-Gill SJ, Air G и др. (1989). «Конформации гипервариабельных областей иммуноглобулина». Nature . 342 (6252): 877–883. Bibcode :1989Natur.342..877C. doi :10.1038/342877a0. PMID  2687698. S2CID  4241051.
  15. ^ Waldmann TA (март 2003 г.). «Иммунотерапия: прошлое, настоящее и будущее». Nature Medicine . 9 (3): 269–277. doi : 10.1038/nm0303-269 . PMID  12612576. S2CID  9745527.
  16. ^ Джефферис Р., Лефранк МП (июль–август 2009 г.). «Аллотипы иммуноглобулинов человека: возможные последствия для иммуногенности». mAbs . 1 (4): 332–338. doi :10.4161/mabs.1.4.9122. PMC 2726606 . PMID  20073133. 
  17. ^ Chapman K, Pullen N, Coney L, Dempster M, Andrews L, Bajramovic J, et al. (2009). «Доклиническая разработка моноклональных антител: соображения по использованию нечеловеческих приматов». mAbs . 1 (5): 505–516. doi :10.4161/mabs.1.5.9676. PMC 2759500 . PMID  20065651. 
  18. ^ Vennepureddy A, Singh P, Rastogi R, Atallah JP, Terjanian T (октябрь 2017 г.). «Эволюция рамуцирумаба в лечении рака — обзор литературы». Журнал онкологической фармацевтической практики . 23 (7): 525–539. doi :10.1177/1078155216655474. PMID  27306885. S2CID  21298489.
  19. ^ de Zwart V, Gouw SC, Meyer-Wentrup FA (январь 2016 г.). «Антитела для лечения лимфомы у детей». База данных систематических обзоров Cochrane . 2016 (1): CD011181. doi :10.1002/14651858.cd011181.pub2. PMC 8719646. PMID  26784573 . 
  20. ^ ab Sharma P, Allison JP (апрель 2015 г.). «Будущее терапии иммунных контрольных точек». Science . 348 (6230): 56–61. Bibcode :2015Sci...348...56S. doi :10.1126/science.aaa8172. PMID  25838373. S2CID  4608450.
  21. ^ Dempke WC, Fenchel K, Uciechowski P, Dale SP (март 2017 г.). «Препараты второго и третьего поколения для лечения иммуноонкологии — чем больше, тем лучше?». European Journal of Cancer . 74 : 55–72. doi : 10.1016/j.ejca.2017.01.001. PMID  28335888.
  22. ^ ab Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Churchill Livingstone. стр. 241. ISBN 978-0-443-07145-4.
  23. ^ ab Pul R, Dodel R, Stangel M (март 2011 г.). «Антитело-ориентированная терапия при болезни Альцгеймера». Мнение эксперта по биологической терапии . 11 (3): 343–357. doi :10.1517/14712598.2011.552884. PMID  21261567. S2CID  19375883.
  24. ^ abcd van Dyck CH (февраль 2018 г.). «Моноклональные антитела против β-амилоида при болезни Альцгеймера: подводные камни и перспективы». Биологическая психиатрия . 83 (4): 311–319. doi :10.1016/j.biopsych.2017.08.010. PMC 5767539. PMID  28967385 . 
  25. ^ abcde Guo X, Yan L, Zhang D, Zhao Y (февраль 2024 г.). "Пассивная иммунотерапия болезни Альцгеймера". Ageing Research Reviews . 94 : 102192. doi : 10.1016/j.arr.2024.102192 . PMID  38219962.
  26. ^ abcd Panza F, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Logroscino G (октябрь 2014 г.). «Амилоид-направленные моноклональные антитела для лечения болезни Альцгеймера: точка невозврата?». Мнение эксперта по биологической терапии . 14 (10): 1465–1476. doi :10.1517/14712598.2014.935332. PMID  24981190. S2CID  26323381.
  27. ^ van Dyck CH (февраль 2018 г.). «Моноклональные антитела против β-амилоида при болезни Альцгеймера: подводные камни и перспективы». Биологическая психиатрия . 83 (4): 311–319. doi :10.1016/j.biopsych.2017.08.010. PMC 5767539. PMID  28967385 . 
  28. ^ Goel, Ayush (20 августа 2013 г.). "Вазогенный отек мозга". radiopaedia.org . Получено 01.11.2017 .
  29. ^ ab Панца Ф., Фрисарди В., Имбимбо Б.П., Д'Онофрио Г., Пьетраросса Г., Серипа Д. и др. (ноябрь 2010 г.). «Бапинезумаб: моноклональные антитела против β-амилоида для лечения болезни Альцгеймера». Иммунотерапия . 2 (6): 767–782. дои : 10.2217/имт.10.80. ПМИД  21091109.
  30. ^ Sperling RA, Donohue MC, Raman R, Rafii MS, Johnson K, Masters CL и др. (сентябрь 2023 г.). «Испытание соланезумаба при доклинической болезни Альцгеймера». The New England Journal of Medicine . 389 (12): 1096–1107. doi :10.1056/NEJMoa2305032. PMC 10559996. PMID  37458272 . 
  31. ^ Логовинский В., Сатлин А., Лай Р., Свонсон К., Каплоу Дж., Оссвальд Г. и др. (апрель 2016 г.). «Безопасность и переносимость BAN2401 — клиническое исследование болезни Альцгеймера с использованием селективного антитела к протофибриллам Aβ». Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 8 (1): 14. doi : 10.1186/s13195-016-0181-2 . PMC 4822297. PMID  27048170 . 
  32. ^ «Исследование для подтверждения безопасности и эффективности BAN2401 у участников с ранней стадией болезни Альцгеймера». Case Medical Research . 2019-03-25. doi :10.31525/ct1-nct03887455. ISSN  2643-4652. S2CID  242999976.
  33. ^ van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M и др. (январь 2023 г.). «Леканемаб при ранней болезни Альцгеймера». The New England Journal of Medicine . 388 (1): 9–21. doi :10.1056/NEJMoa2212948. PMID  36449413.
  34. ^ "Лекемби | ALZFORUM" . www.alzforum.org . Проверено 14 февраля 2024 г.
  35. ^ Комиссар, Офис (2023-07-07). "FDA переводит новый метод лечения болезни Альцгеймера на традиционный". FDA . Получено 2024-02-14 .
  36. ^ Francis RJ, Sharma SK, Springer C, Green AJ, Hope-Stone LD, Sena L и др. (сентябрь 2002 г.). «Испытание фазы I терапии ферментными пролекарствами, направленными на антитела (ADEPT), у пациентов с запущенной колоректальной карциномой или другими опухолями, продуцирующими CEA». British Journal of Cancer . 87 (6): 600–607. doi :10.1038/sj.bjc.6600517. PMC 2364249 . PMID  12237768. 
  37. ^ Krauss WC, Park JW, Kirpotin DB, Hong K, Benz CC (2000). «Развивающиеся терапевтические средства на основе антител HER2 (ErbB-2/neu)». Breast Disease . 11 : 113–124. doi :10.3233/bd-1999-11110. PMID  15687597.
  38. ^ Джойс JA, Фирон DT (апрель 2015 г.). «Исключение Т-клеток, иммунная привилегия и микроокружение опухоли». Science . 348 (6230): 74–80. Bibcode :2015Sci...348...74J. doi : 10.1126/science.aaa6204 . PMID  25838376. S2CID  11603692.
  39. ^ Хукс МА, Уэйд CS, Милликен WJ (1991). «Муромонаб CD-3: обзор его фармакологии, фармакокинетики и клинического применения при трансплантации». Фармакотерапия . 11 (1): 26–37. doi :10.1002/j.1875-9114.1991.tb03595.x. PMID  1902291. S2CID  25271222.
  40. ^ Chames P, Baty D (2009). «Биспецифические антитела для терапии рака: свет в конце туннеля?». mAbs . 1 (6): 539–547. doi :10.4161/mabs.1.6.10015. PMC 2791310. PMID 20073127  . 
  41. ^ Linke R, Klein A, Seimetz D (2010). «Катумаксомаб: клиническая разработка и будущие направления». mAbs . 2 (2): 129–136. doi :10.4161/mabs.2.2.11221. PMC 2840231 . PMID  20190561. 
  42. ^ "Removab: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2017-07-10.
  43. ^ Толедо-Стуардо К, Рибейро CH, Гонсалес-Эррера Ф, Маттис DJ, Ле Рой М.С., Дитц-Варгас С, Латорре Ю, Кампос I, Герра Ю, Тельо С, Васкес-Саес В, Новоа П, Феринг Н, Гонсалес М, Родригес-Сиса Х, Васкес Г, Мендес П, Альтамирано С., Молина МС (октябрь 2024 г.). «Терапевтические антитела в онкологии: иммунофармакологический обзор». Рак Иммунол Иммунотер . 73 (12): 242. doi :10.1007/s00262-024-03814-2. ПМЦ 11448508 . PMID  39358613. 
  44. ^ Scolnik PA (2009). «mAbs: бизнес-перспектива». mAbs . 1 (2): 179–184. doi :10.4161/mabs.1.2.7736. PMC 2725420 . PMID  20061824. 
  45. ^ Келли Б. (2009). «Индустриализация технологии производства моноклональных антител: биоперерабатывающая промышленность на перепутье». mAbs . 1 (5): 443–452. doi :10.4161/mabs.1.5.9448. PMC 2759494 . PMID  20065641. 

Внешние ссылки