stringtranslate.com

Стоп-кодон

Стоп-кодон (красная точка) гена митохондриальной ДНК человека MT-ATP8 и старт-кодон (синий круг) гена MT-ATP6 . Для каждого триплета нуклеотидов (квадратные скобки) указана соответствующая аминокислота (однобуквенный код) либо в рамке считывания +1 для MT-ATP8 (красной), либо в рамке считывания +3 для MT-ATP6 (синей). В этой геномной области два гена перекрываются .

В молекулярной биологии стоп -кодон (или терминирующий кодон ) — это кодон ( триплет нуклеотидов в матричной РНК ), который сигнализирует об окончании процесса трансляции текущего белка . [1] Большинство кодонов в матричной РНК соответствуют добавлению аминокислоты к растущей полипептидной цепи, которая в конечном итоге может стать белком; стоп-кодоны сигнализируют об окончании этого процесса путем связывания факторов высвобождения , которые заставляют рибосомные субъединицы диссоциировать, высвобождая цепь аминокислот.

В то время как стартовым кодонам для начала трансляции необходимы близлежащие последовательности или факторы инициации , для инициации терминации достаточно одного стоп-кодона.

Характеристики

Стандартные кодоны

В стандартном генетическом коде существует три различных терминирующих кодона:

Альтернативные стоп-кодоны

Существуют вариации стандартного генетического кода , и альтернативные стоп-кодоны были обнаружены в митохондриальных геномах позвоночных [ 2] , Scenedesmus obliquus [ 3] и Thraustochytrium [4] .

Переназначенные стоп-кодоны

Ядерный генетический код является гибким, что иллюстрируется вариантными генетическими кодами, которые переназначают стандартные стоп-кодоны аминокислотам. [5]

Перевод

В 1986 году были представлены убедительные доказательства того, что селеноцистеин (Sec) был включен котрансляционно. Более того, кодон, частично направляющий его включение в полипептидную цепь, был идентифицирован как UGA, также известный как опаловый кодон терминации. [6] Различные механизмы переопределения функции терминации этого кодона были идентифицированы у прокариот и эукариот. [7] Особое различие между этими царствами заключается в том, что цис-элементы, по-видимому, ограничены соседством с кодоном UAG у прокариот, тогда как у эукариот этого ограничения нет. Вместо этого такие местоположения кажутся неблагоприятными, хотя и не запрещенными. [8]

В 2003 году в знаковой статье была описана идентификация всех известных селенопротеинов у людей: всего 25. [9] Аналогичные анализы были проведены и для других организмов.

Кодон UAG может транслироваться в пирролизин (Pyl) аналогичным образом.

Геномное распределение

Распределение стоп-кодонов в геноме организма не является случайным и может коррелировать с содержанием GC . [10] [11] Например, геном E. coli K-12 содержит 2705 стоп-кодонов TAA (63%), 1257 TGA (29%) и 326 TAG (8%) (содержание GC 50,8%). [12] Также субстраты для стоп-кодонов фактора высвобождения 1 или фактора высвобождения 2 сильно коррелируют с распространенностью стоп-кодонов. [11] Масштабное исследование бактерий с широким диапазоном содержания GC показывает, что в то время как частота встречаемости TAA отрицательно коррелирует с содержанием GC, а частота встречаемости TGA положительно коррелирует с содержанием GC, частота встречаемости стоп-кодона TAG, который часто является минимально используемым стоп-кодоном в геноме, не зависит от содержания GC. [13]

Признание

Распознавание стоп-кодонов в бактериях было связано с так называемым «трипептидным антикодоном» [14] , высококонсервативным аминокислотным мотивом в RF1 (PxT) и RF2 (SPF). Хотя это подтверждается структурными исследованиями, было показано, что гипотеза трипептидного антикодона является чрезмерным упрощением. [15]

Номенклатура

Стоп-кодоны исторически имели много разных названий, поскольку каждый из них соответствовал отдельному классу мутантов, которые вели себя схожим образом. Эти мутанты были впервые выделены в бактериофагах ( T4 и лямбда ), вирусах , которые заражают бактерии Escherichia coli . Мутации в вирусных генах ослабляли их инфекционную способность, иногда создавая вирусы, которые могли заражать и расти только в определенных разновидностях E. coli .

янтарьмутации (.mw-parser-output .monospaced{font-family:monospace,monospace}УАГ)

Они были первым набором бессмысленных мутаций , которые были обнаружены, выделены Ричардом Х. Эпштейном и Чарльзом Стейнбергом и названы в честь их друга и аспиранта Калифорнийского технологического института Харриса Бернстайна, чья фамилия означает « янтарь » на немецком языке ( ср. Бернстайн). [16] [17] [18]

Вирусы с мутациями янтаря характеризуются способностью заражать только определенные штаммы бактерий, известные как супрессоры янтаря. Эти бактерии несут свою собственную мутацию, которая позволяет восстановить функцию в мутантных вирусах. Например, мутация в тРНК, которая распознает стоп-кодон янтаря, позволяет трансляции «прочитать» кодон и произвести полноразмерный белок, тем самым восстанавливая нормальную форму белка и «подавляя» мутацию янтаря. [19] Таким образом, мутанты янтаря представляют собой целый класс мутантов вирусов, которые могут расти в бактериях, содержащих мутации супрессоров янтаря. Аналогичные супрессоры известны также для стоп-кодонов охры и опала.

Молекулы тРНК, несущие неестественные аминокислоты, были разработаны для распознавания янтарного стоп-кодона в бактериальной РНК. Эта технология позволяет включать ортогональные аминокислоты (например, п-азидофенилаланин) в определенных местах целевого белка.

охрамутации (УАА)

Это была вторая обнаруженная мутация стоп-кодона. Напоминающий обычный желто-оранжево-коричневый цвет, связанный с янтарем, этот второй стоп-кодон получил название « охра » , оранжево-красновато-коричневый минеральный пигмент. [17]

Вирусы-мутанты цвета охры имели свойство, похожее на мутанты цвета янтаря, в том, что они восстанавливали инфекционную способность в определенных супрессорных штаммах бактерий. Набор супрессоров цвета охры отличался от супрессоров цвета янтаря, поэтому было выведено, что мутанты цвета охры соответствуют другому триплету нуклеотидов. С помощью серии экспериментов по мутации, сравнивающих эти мутанты друг с другом и другими известными кодонами аминокислот, Сидни Бреннер пришел к выводу, что мутации цвета янтаря и охры соответствуют триплетам нуклеотидов «UAG» и «UAA». [20]

опалилиумбрамутации (УГА)

Третий и последний стоп-кодон в стандартном генетическом коде был обнаружен вскоре после этого и соответствует триплету нуклеотидов «UGA». [21]

Продолжая тему цветных минералов, третий бессмысленный кодон стал известен как « опал » , что является разновидностью кремнезема, имеющего различные цвета. [17] Бессмысленные мутации, которые создали этот преждевременный стоп-кодон, позже были названы мутациями опала или мутациями умбры .

Мутации и болезни

Ерунда

Бессмысленные мутации — это изменения в последовательности ДНК, которые вводят преждевременный стоп-кодон, вызывая аномальное укорачивание любого полученного белка. Это часто приводит к потере функции белка, поскольку критические части цепи аминокислот больше не собираются. Из-за этой терминологии стоп-кодоны также называют бессмысленными кодонами .

Нон-стоп

Мутация non-stop , также называемая вариантом stop-loss , представляет собой точечную мутацию , которая происходит в стоп-кодоне. Мутации non-stop вызывают непрерывную трансляцию цепи мРНК в то, что должно быть нетранслируемой областью. Большинство полипептидов, полученных из гена с мутацией non-stop, теряют свою функцию из-за их чрезвычайной длины и влияния на нормальную укладку. Мутации non-stop отличаются от бессмысленных мутаций тем, что они не создают стоп-кодон, а вместо этого удаляют его. Мутации non-stop также отличаются от миссенс-мутаций , которые являются точечными мутациями, при которых один нуклеотид изменяется, вызывая замену другой аминокислотой . Мутации non-stop связаны со многими наследственными заболеваниями, включая эндокринные расстройства, [22] заболевания глаз, [23] и нарушения развития нервной системы . [24] [25]

Скрытые остановки

Пример удаления одного основания, образующего стоп-кодон.

Скрытые остановки — это не-стоп-кодоны, которые читались бы как стоп-кодоны, если бы они были сдвинуты на +1 или -1. Они преждевременно завершают трансляцию, если соответствующий сдвиг рамки (например, из-за смещения рибосомной РНК) происходит до скрытой остановки. Предполагается, что это снижает трату ресурсов на нефункциональные белки и выработку потенциальных цитотоксинов . Исследователи из Университета штата Луизиана предлагают гипотезу засады , что скрытые остановки выбираются для. Кодоны, которые могут образовывать скрытые остановки, используются в геномах чаще по сравнению с синонимичными кодонами, которые в противном случае кодировали бы ту же аминокислоту. Нестабильная рРНК в организме коррелирует с более высокой частотой скрытых остановок. [26] Однако эта гипотеза не может быть подтверждена с большим набором данных. [27]

Стоп-кодоны и скрытые остановки вместе называются стоп-сигналами. Исследователи из Мемфисского университета обнаружили, что соотношения стоп-сигналов в трех считывающих рамках генома (называемые соотношением стоп-сигналов трансляции или TSSR) генетически родственных бактерий, несмотря на их большие различия в содержании генов, во многом схожи. Это почти идентичное значение геномного TSSR генетически родственных бактерий может указывать на то, что расширение бактериального генома ограничено их уникальным смещением стоп-сигналов этого вида бактерий. [28]

Трансляционное прочтение

Подавление стоп-кодона или трансляционное считывание происходит, когда при трансляции стоп-кодон интерпретируется как смысловой кодон, то есть когда (стандартная) аминокислота «кодируется» стоп-кодоном. Причиной считывания могут быть мутировавшие тРНК , а также определенные нуклеотидные мотивы, близкие к стоп-кодону. Трансляционное считывание очень распространено у вирусов и бактерий, а также было обнаружено как принцип регуляции генов у людей, дрожжей, бактерий и дрозофилы. [29] [30] Этот вид эндогенного трансляционного считывания представляет собой вариацию генетического кода , поскольку стоп-кодон кодирует аминокислоту. В случае человеческой малатдегидрогеназы стоп-кодон считывается с частотой около 4%. [31] Аминокислота, вставленная в стоп-кодон, зависит от идентичности самого стоп-кодона: Gln, Tyr и Lys были обнаружены для кодонов UAA и UAG, в то время как Cys, Trp и Arg для кодона UGA были идентифицированы с помощью масс-спектрометрии. [32] Степень считывания у млекопитающих сильно варьируется и может широко диверсифицировать протеом и влиять на прогрессирование рака. [33]

Использовать как водяной знак

В 2010 году, когда Крейг Вентер представил первую полностью функционирующую, воспроизводящуюся клетку, контролируемую синтетической ДНК, он описал, как его команда использовала частые стоп-кодоны для создания водяных знаков в РНК и ДНК, чтобы помочь подтвердить, что результаты действительно были синтетическими (а не загрязненными или иными), используя их для кодирования имен авторов и адресов веб-сайтов. [34]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Гриффитс А. Дж. Ф., Миллер Дж. Х., Сузуки Д. Т., Левонтин Р. К., Гелбарт В. М. (2000). "Глава 10 (Молекулярная биология функции гена): Генетический код: Стоп-кодоны". Введение в генетический анализ . WH Freeman and Company.
  2. ^ Barrell, BG; Bankier, AT; Drouin, J. (1979-11-08). «Другой генетический код в митохондриях человека». Nature . 282 (5735): 189–194. Bibcode :1979Natur.282..189B. doi :10.1038/282189a0. ISSN  0028-0836. PMID  226894. S2CID  4335828.
  3. ^ AM Nedelcu, RW Lee, G. Lemieux, MW Gray, G. Burger (июнь 2000 г.). «Полная последовательность митохондриальной ДНК Scenedesmus obliquus отражает промежуточную стадию эволюции митохондриального генома зеленой водоросли». Genome Research . 10 (6): 819–831. doi :10.1101/gr.10.6.819. PMC 310893 . PMID  10854413. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Wideman, Jeremy G.; Monier, Adam; Rodríguez-Martínez, Raquel; Leonard, Guy; Cook, Emily; Poirier, Camille; Maguire, Finlay; Milner, David S.; Irwin, Nicholas AT; Moore, Karen; Santoro, Alyson E. (2019-11-25). «Неожиданное разнообразие митохондриального генома, выявленное с помощью целевой геномики отдельных клеток гетеротрофных жгутиконосцев». Nature Microbiology . 5 (1): 154–165. doi :10.1038/s41564-019-0605-4. hdl : 10871/39819 . ISSN  2058-5276. PMID  31768028. S2CID  208279678.
  5. ^ Сварт, Этьенн Карл; Серра, Валентина; Петрони, Джулио; Новацки, Мариуш (2016). «Генетические коды без выделенного стоп-кодона: зависимое от контекста завершение трансляции». Cell . 166 (3): 691–702. doi :10.1016/j.cell.2016.06.020. PMC 4967479 . PMID  27426948. 
  6. ^ Zinoni, F; Birkmann, A; Stadtman, T; Böck, A (1986). "Нуклеотидная последовательность и экспрессия селеноцистеинсодержащего полипептида формиатдегидрогеназы (связанной с формиат-водород-лиазой) из Escherichia coli". Труды Национальной академии наук . 83 (13): 4650–4654. Bibcode : 1986PNAS...83.4650Z. doi : 10.1073/pnas.83.13.4650 . PMC 323799. PMID  2941757 . 
  7. ^ Бёк, А. (2013). «Синтез селенопротеинов». Энциклопедия биологической химии . С. 210–213. doi :10.1016/B978-0-12-378630-2.00025-6. ISBN 9780123786319. Получено 23 августа 2021 г. .
  8. ^ Mix, H; Lobanov, A; Gladyshev, V (2007). «SECIS-элементы в кодирующих областях транскриптов селенопротеинов функциональны у высших эукариот». Nucleic Acids Research . 35 (2): 414–423. doi :10.1093/nar/gkl1060. PMC 1802603. PMID  17169995 . 
  9. ^ Крюков, Г; Гладышев, В (2003). «Характеристика селенопротеомов млекопитающих». Science . 300 (5624): 1439–1443. Bibcode :2003Sci...300.1439K. doi :10.1126/science.1083516. PMID  12775843. S2CID  10363908.
  10. ^ Поволоцкая ИС, Кондрашов ФА, Ледда А, Власов П.К. (2012). «Стоп-кодоны у бактерий не являются селективно эквивалентными». Biology Direct . 7 : 30. doi : 10.1186/1745-6150-7-30 . PMC 3549826. PMID  22974057 . 
  11. ^ ab Korkmaz, Gürkan; Holm, Mikael; Wiens, Tobias; Sanyal, Suparna (2014). «Комплексный анализ использования стоп-кодона у бактерий и его корреляция с распространенностью факторов высвобождения». Журнал биологической химии . 289 (44): 775–806. doi : 10.1074/jbc.M114.606632 . PMC 4215218. PMID  25217634 . 
  12. ^ "Escherichia coli str. K-12 substr. MG1655, полный геном [номер доступа Genbank: U00096]". GenBank . NCBI . Получено 27.01.2013 .
  13. ^ Вонг, Тит-Йи; Фернандес, Санджит; Санхон, Наби; Леонг, Патрик П.; Куо, Джимми; Лю, Джонг-Кан (2008). «Роль преждевременных стоп-кодонов в эволюции бактерий». Журнал бактериологии . 190 (20): 6718–6725. doi :10.1128/JB.00682-08. PMC 2566208. PMID  18708500 . 
  14. ^ Ито, Коичи; Уно, Макико; Накамура, Йошиказу (1999). «Трипептид „антикодон“ расшифровывает стоп-кодоны в информационной РНК». Nature . 403 (6770): 680–684. doi :10.1038/35001115. PMID  10688208. S2CID  4331695.
  15. ^ Коркмаз, Гюркан; Саньял, Супарна (2017). «Мутация R213I в факторе высвобождения 2 (RF2) — это один шаг вперед для разработки всемогущего фактора высвобождения в бактериях Escherichia coli». Журнал биологической химии . 292 (36): 15134–15142. doi : 10.1074/jbc.M117.785238 . PMC 5592688. PMID  28743745 . 
  16. ^ Stahl FW (1995). «Янтарные мутанты фага T4». Генетика . 141 (2): 439–442. doi :10.1093/genetics/141.2.439. PMC 1206745. PMID  8647382 . 
  17. ^ abc Левин, Бенджамин; Кребс, Джоселин Э.; Голдштейн, Эллиотт С.; Килпатрик, Стивен Т. (2011-04-18). Основные ГЕНЫ Левина. Jones & Bartlett Publishers. ISBN 978-1-4496-4380-5.
  18. ^ Эдгар Б. Геном бактериофага T4: археологические раскопки. Генетика. 2004 октябрь;168(2):575-82. doi: 10.1093/genetics/168.2.575. PMID: 15514035; PMCID: PMC1448817
  19. ^ Робин Кук. «Обзор мутаций янтаря, охры и опала». Мир генетики . Гейл.
  20. ^ Бреннер, С.; Стреттон, А.О.В.; Каплан, С. (1965). «Генетический код: триплеты «бессмыслицы» для завершения цепи и их подавление». Nature . 206 (4988): 994–8. Bibcode :1965Natur.206..994B. doi :10.1038/206994a0. PMID  5320272. S2CID  28502898.
  21. ^ Бреннер, С.; Барнетт, Л.; Кац, Э.Р.; Крик, Ф.Х.К. (1967). «UGA: третий бессмысленный триплет в генетическом коде». Nature . 213 (5075): 449–50. Bibcode :1967Natur.213..449B. doi :10.1038/213449a0. PMID  6032223. S2CID  4211867.
  22. ^ Pang S.; Wang W.; et al. (2002). «Новая неостановимая мутация в стоп-кодоне и новая миссенс-мутация в гене 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы II типа (3бета-HSD), вызывающие, соответственно, неклассическую и классическую врожденную гиперплазию надпочечников с дефицитом 3бета-HSD». J Clin Endocrinol Metab . 87 (6): 2556–63. doi : 10.1210/jcem.87.6.8559 . PMID  12050213.
  23. ^ Дусетт, Л.; и др. (2011). «Новая, непрекращающаяся мутация в FOXE3 вызывает аутосомно-доминантную форму вариабельной дисгенезии переднего сегмента, включая аномалию Петерса». Европейский журнал генетики человека . 19 (3): 293–299. doi :10.1038/ejhg.2010.210. PMC 3062009. PMID 21150893  . 
  24. ^ Torres-Torronteras, J.; Rodriguez-Palmero, A.; et al. (2011). «Новая непрерывная мутация в TYMP не вызывает непрерывный распад мРНК у пациента с MNGIE с тяжелой нейропатией» (PDF) . Hum. Mutat . 32 (4): E2061–E2068. doi :10.1002/humu.21447. PMID  21412940. S2CID  24446773.
  25. ^ Сполл, Р.; Стил, Д.; Барвик, К.; Прабхакар, П.; Уэйкелинг, Э.; Куриан, МА (2022-07-23). ​​«Мутация остановки потери гена STXBP1, связанная с комплексным расстройством движения с ранним началом без эпилепсии». Клиническая практика расстройств движения . 9 (6): 837–840. doi : 10.1002/mdc3.13509. ISSN  2330-1619. PMC 9346254. PMID 35937496  . 
  26. ^ Селигманн, Эрве; Поллок, Дэвид Д. (2004). «Гипотеза засады: скрытые стоп-кодоны предотвращают внерамочное считывание генов». ДНК и клеточная биология . 23 (10): 701–5. doi :10.1089/1044549042476910. PMID  15585128.
  27. ^ Кавальканти, Андре; Чанг, Шарлотта Х.; Моргенс, Дэвид В. (2013). «Засада на гипотезу засады: прогнозирование и оценка частот внерамочных кодонов в прокариотических геномах». BMC Genomics . 14 (418): 1–8. doi : 10.1186/1471-2164-14-418 . PMC 3700767. PMID  23799949 . 
  28. ^ Вонг, Тит-Йи; Шварцбах, Стив (2015). «Неправильная терминация белка инициирует генетические заболевания, рак и ограничивает расширение бактериального генома». Журнал экологической науки и здоровья, часть C. 33 ( 3): 255–85. Bibcode : 2015JESHC..33..255W. doi : 10.1080/10590501.2015.1053461. PMID  26087060. S2CID  20380447.
  29. ^ Namy O, Rousset JP, Napthine S, Brierley I (2004). «Перепрограммированное генетическое декодирование в клеточной экспрессии генов». Molecular Cell . 13 (2): 157–68. doi : 10.1016/S1097-2765(04)00031-0 . PMID  14759362.
  30. ^ Schueren F, Lingner T, George R, Hofhuis J, Gartner J, Thoms S (2014). «Пероксисомальная лактатдегидрогеназа генерируется путем трансляционного чтения у млекопитающих». eLife . 3 : e03640. doi : 10.7554/eLife.03640 . PMC 4359377 . PMID  25247702. 
  31. ^ Hofhuis J, Schueren F, Nötzel C, Lingner T, Gärtner J, Jahn O, Thoms S (2016). «Функциональное сквозное расширение малатдегидрогеназы выявляет модификацию генетического кода». Open Biol . 6 (11): 160246. doi :10.1098/rsob.160246. PMC 5133446. PMID  27881739 . 
  32. ^ Blanchet S, Cornu D, Argentini M, Namy O (2014). «Новые идеи включения природных супрессорных тРНК в стоп-кодоны в Saccharomyces cerevisiae». Nucleic Acids Res . 42 (15): 10061–72. doi :10.1093/nar/gku663. PMC 4150775. PMID  25056309 . 
  33. ^ Ghosh, Souvik; Guimaraes, Joao C; Lanzafame, Manuela; Schmidt, Alexander; Syed, Afzal Pasha; Dimitriades, Beatrice; Börsch, Anastasiya; Ghosh, Shreemoyee; Mittal, Nitish; Montavon, Thomas; Correia, Ana Luisa; Danner, Johannes; Meister, Gunter; Terracciano, Luigi M; Pfeffer, Sébastien; Piscuoglio, Salvatore; Zavolan, Mihaela (15 сентября 2020 г.). «Предотвращение индуцированной дцРНК интерфероновой сигнализации с помощью AGO1x связано с пролиферацией клеток рака молочной железы». The EMBO Journal . 39 (18): e103922. doi :10.15252/embj.2019103922. PMC 7507497. PMID  32812257 . 
  34. ^ «Смотрите, как я раскрываю «синтетическую жизнь»». 21 мая 2010 г.