stringtranslate.com

Тимозин бета-4

Тимозин бета-4 — это белок , который у людей кодируется геном TMSB4X . [3] [4] [5] Рекомендуемое МНН (международное непатентованное наименование) для тимозина бета-4 — «тимбетазин», опубликованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). [6]

Белок состоит (у человека) из 43 аминокислот (последовательность: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) и имеет молекулярную массу 4921 г/моль. [7]

Тимозин-β 4 является основным клеточным компонентом во многих тканях. Его внутриклеточная концентрация может достигать 0,5 мМ. [8] После тимозина α1 , β 4 был вторым из биологически активных пептидов из фракции тимозина 5, который был полностью секвенирован и синтезирован. [9]

Функция

Этот ген кодирует белок, секвестрирующий актин , который играет роль в регуляции полимеризации актина. Белок также участвует в пролиферации клеток , миграции и дифференциации . Этот ген избегает инактивации X и имеет гомолога на хромосоме Y ( TMSB4Y ). [5]

Биологическая активность тимозина β4

Любые концепции биологической роли тимозина β 4 неизбежно должны быть окрашены демонстрацией того, что полная абляция гена тимозина β 4 у мыши обеспечивает, по-видимому, нормальное эмбриональное развитие мышей, которые фертильны во взрослом возрасте. [10]

Связывание актина

Тимозин β 4 изначально воспринимался как гормон тимуса. Однако это изменилось, когда было обнаружено, что он образует комплекс 1:1 с G (глобулярным) актином и присутствует в высокой концентрации в широком спектре типов клеток млекопитающих. [11] При необходимости мономеры G-актина полимеризуются с образованием F (нитевидного) актина, который вместе с другими белками, связывающимися с актином, составляет клеточные микрофиламенты . Образование G-актином комплекса с β-тимозином (= «секвестрация») противоречит этому. [ необходима цитата ]

Благодаря своему обилию в цитозоле и способности связывать G-актин, но не F-актин, тимозин β 4 считается основным белком, секвестрирующим актин во многих типах клеток. Тимозин β 4 функционирует как буфер для мономерного актина, как показано в следующей реакции: [12]

F-актин ↔ G-актин + Тимозин β 4 ↔ G-актин/Тимозин β 4

Высвобождение мономеров G-актина из тимозина β 4 происходит как часть механизма, который управляет полимеризацией актина при нормальной функции цитоскелета в морфологии клеток и клеточной подвижности .

Последовательность LKKTET, которая начинается с остатка 17 из 43-аминокислотной последовательности тимозина бета-4 и строго консервативна для всех β-тимозиновых последовательностей, вместе с аналогичной последовательностью в доменах WH2, часто называют «актин-связывающим мотивом» этих белков, хотя моделирование на основе рентгеновской кристаллографии показало, что по существу вся длина последовательности β-тимозина взаимодействует с актином в комплексе актин-тимозин. [13]

"Лунный свет"

В дополнение к своей внутриклеточной роли в качестве основной молекулы, секвестрирующей актин в клетках многих многоклеточных животных, тимозин β 4 демонстрирует удивительно разнообразный спектр эффектов, когда присутствует в жидкости, окружающей клетки тканей животных. В совокупности эти эффекты предполагают, что тимозин играет общую роль в регенерации тканей. Это предполагает множество возможных терапевтических применений, и некоторые из них теперь были распространены на модели животных и клинические испытания на людях. [ необходима цитата ]

Считается маловероятным, что тимозин β 4 оказывает все эти эффекты посредством внутриклеточной секвестрации G-актина. Это потребовало бы его поглощения клетками, и, кроме того, в большинстве случаев затронутые клетки уже имеют существенные внутриклеточные концентрации. [ необходима цитата ]

Разнообразные виды деятельности, связанные с восстановлением тканей, могут зависеть от взаимодействия с рецепторами, совершенно отличными от актина и обладающими внеклеточными доменами связывания лигандов. Такая многозадачность или «неразборчивость партнеров» белков называется « белковым лунным светом » . [14] Такие белки, как тимозины, которые не имеют стабильной складчатой ​​структуры в водном растворе, известны как внутренне неструктурированные белки (ВНБ). Поскольку ВНБ приобретают специфические складчатые структуры только при связывании со своими белками-партнерами, они предлагают особые возможности для взаимодействия с несколькими партнерами. [15] Кандидатом на внеклеточный рецептор с высоким сродством к тимозину β 4 является β-субъединица АТФ-синтазы , расположенной на поверхности клетки , что позволило бы внеклеточному тиозину передавать сигнал через пуринергический рецептор . [16]

Некоторые из многочисленных видов активности тимозина β 4 , не связанных с актином, могут быть опосредованы тетрапептидом, ферментативно отщепляемым от его N-конца, N-ацетил-сер-асп-лиз-про, под торговыми названиями сераспенид или горалатид, наиболее известным как ингибитор пролиферации гемопоэтических (предшественников клеток крови) стволовых клеток костного мозга.

Регенерация тканей

Работа с клеточными культурами и эксперименты с животными показали, что введение тимозина β 4 может способствовать миграции клеток, образованию кровеносных сосудов, созреванию стволовых клеток, выживанию различных типов клеток и снижению выработки провоспалительных цитокинов . Эти многочисленные свойства послужили толчком для всемирной серии продолжающихся клинических испытаний потенциальной эффективности тимозина β 4 в содействии заживлению ран на коже, роговице и сердце. [17]

Такие регенерирующие ткани свойства тимозина β 4 могут в конечном итоге способствовать восстановлению сердечной мышцы человека, поврежденной сердечными заболеваниями и сердечным приступом. Было показано , что введение тимозина β 4 мышам стимулирует образование новых клеток сердечной мышцы из неактивных клеток-предшественников, присутствующих во внешней оболочке взрослых сердец [18] , чтобы вызвать миграцию этих клеток в сердечную мышцу [19] и привлечь новые кровеносные сосуды внутри мышцы. [20]

Противовоспалительная роль сульфоксида

В 1999 году исследователи из Университета Глазго обнаружили, что окисленное производное тимозина β 4 ( сульфоксид , в котором атом кислорода присоединен к метионину вблизи N-конца) оказывает несколько потенциально противовоспалительных эффектов на нейтрофильные лейкоциты. Он способствует их рассеиванию из очага, подавляет их реакцию на небольшой пептид ( F-Met -Leu-Phe), который привлекает их к местам бактериальной инфекции, и снижает их адгезию к эндотелиальным клеткам. (Адгезия к эндотелиальным клеткам стенок кровеносных сосудов является предпосылкой для того, чтобы эти клетки покинули кровоток и проникли в инфицированную ткань). Возможная противовоспалительная роль β 4 сульфоксида была подтверждена открытием группы, что он противодействовал искусственно вызванному воспалению у мышей. [ необходима цитата ]

Группа впервые идентифицировала сульфоксид тимозина как активный фактор в культуральной жидкости клеток, реагирующих на лечение стероидным гормоном , предполагая, что его образование может быть частью механизма, посредством которого стероиды оказывают противовоспалительное действие. Внеклеточный тимозин β 4 будет легко окисляться до сульфоксида in vivo в местах воспаления, посредством респираторного взрыва . [21]

Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

Тимозин β 4 индуцирует активность фермента терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы в популяциях тимоцитов ( лимфоцитов, полученных из тимуса ). Это предполагает, что пептид может способствовать созреванию этих клеток. [9]

Клиническое значение

Tβ4 изучался в ряде клинических испытаний. [22]

В испытаниях фазы 2 с пациентами с пролежнями, венозными пролежнями и буллезным эпидермолизом Tβ4 ускорил скорость восстановления. Также было обнаружено, что он безопасен и хорошо переносится. [23]

В клинических испытаниях на людях Tβ4 улучшает состояние при синдроме сухого глаза и нейротрофической кератопатии, причем эффект сохраняется в течение длительного времени после окончания лечения. [24]

Допинг в спорте

Тимозин бета-4 считается веществом, повышающим производительность, и запрещён в спорте Всемирным антидопинговым агентством из-за его эффекта, способствующего восстановлению мягких тканей и позволяющего выполнять более высокие тренировочные нагрузки. [25] Он был в центре двух скандалов в Австралии в 2010-х годах, когда большая часть списков игроков двух профессиональных футбольных клубов — Cronulla-Sutherland Sharks из Национальной регбийной лиги и Essendon Football Club из Австралийской футбольной лиги — были признаны виновными в употреблении допинга и отстранены от игры; в обоих случаях игрокам вводили тимозин бета-4 в рамках программы, организованной спортивным учёным Стивеном Данком . [26] [27] [28]

Взаимодействия

Было показано, что TMSB4X взаимодействует с ACTA1 [29] [30] и ACTG1 . [31] [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000205542 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Gómez-Márquez J, Dosil M, Segade F, Bustelo XR, Pichel JG, Dominguez F, Freire M (октябрь 1989 г.). «Ген тимозина-бета 4. Предварительная характеристика и экспрессия в тканях, клетках тимуса и лимфоцитах». Журнал иммунологии . 143 (8): 2740–4. doi :10.4049/jimmunol.143.8.2740. PMID  2677145.
  4. ^ Lahn BT, Page DC (октябрь 1997 г.). «Функциональная согласованность человеческой Y-хромосомы». Science . 278 (5338): 675–80. Bibcode :1997Sci...278..675L. doi :10.1126/science.278.5338.675. PMID  9381176.
  5. ^ ab "Ген Entrez: TMSB4X тимозин, бета 4, X-сцепленный".
  6. ^ «Списки рекомендуемых и предлагаемых МНН: Список 80». 2018. Архивировано из оригинала 14 сентября 2008 г.
  7. ^ "белок NP_066932". NCBI .
  8. ^ Hannappel E (сентябрь 2007 г.). "бета-тимозины". Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1112 (1): 21–37. Bibcode : 2007NYASA1112...21H. doi : 10.1196/annals.1415.018. PMID  17468232. S2CID  222082792.
  9. ^ ab Low TL, Hu SK, Goldstein AL (февраль 1981 г.). «Полная аминокислотная последовательность бычьего тимозина бета 4: тимического гормона, который индуцирует терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазную активность в популяциях тимоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (2): 1162–6. Bibcode : 1981PNAS...78.1162L. doi : 10.1073 /pnas.78.2.1162 . PMC 319967. PMID  6940133. 
  10. ^ Banerjee I, Zhang J, Moore-Morris T, Lange S, Shen T, Dalton ND, Gu Y, Peterson KL, Evans SM, Chen J (февраль 2012 г.). «Тимозин бета 4 необязателен для развития и функционирования сердца у мышей». Circ Res . 110 (3): 456–64. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.258616. PMC 3739283. PMID  22158707 . 
  11. ^ Safer D, Elzinga M, Nachmias VT (март 1991). «Тимозин бета 4 и Fx, актин-секвестрирующий пептид, неразличимы». J. Biol. Chem . 266 (7): 4029–32. doi : 10.1016/S0021-9258(20)64278-8 . PMID  1999398.
  12. ^ Lodish, Harvey F. (2000). "Глава 18. Подвижность и форма клеток I: Микрофиламенты. 18.2. Динамика сборки актина". Молекулярная клеточная биология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3.
  13. ^ Xue B, Aguda AH, Robinson RC (сентябрь 2007 г.). «Модели актин-связанных форм бета-тимозинов». Annals of the New York Academy of Sciences . 1112 (1): 56–66. Bibcode : 2007NYASA1112...56X. doi : 10.1196/annals.1415.010. PMID  17468228. S2CID  26966098.
  14. ^ Jeffery CJ (январь 1999). «Подрабатывающие белки». Trends Biochem. Sci . 24 (1): 8–11. doi :10.1016/S0968-0004(98)01335-8. PMID  10087914.
  15. ^ Томпа П., Сас С., Будай Л. (сентябрь 2005 г.). «Структурный беспорядок проливает новый свет на подработку». Тенденции биохимии. Наука . 30 (9): 484–9. doi :10.1016/j.tibs.2005.07.008. ПМИД  16054818.
  16. ^ Freeman KW, Bowman BR, Zetter BR (ноябрь 2010 г.). «Регенеративный белок тимозин {бета}-4 — новый регулятор пуринергической сигнализации». FASEB J . 25 (3): 907–15. doi : 10.1096/fj.10-169417 . PMID  21106936. S2CID  1684588.
  17. ^ Philp D, Kleinman HK (апрель 2010 г.). «Исследования животных с тимозином бета, многофункциональным пептидом восстановления и регенерации тканей». Annals of the New York Academy of Sciences . 1194 (1): 81–6. Bibcode : 2010NYASA1194...81P. doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x. PMID  20536453. S2CID  19780581.
  18. ^ Smart N, Bollini S, Dubé KN, Vieira JM, Zhou B, Davidson S, Yellon D, Riegler J, Price AN, Lythgoe MF, Pu WT, Riley PR (июнь 2011 г.). «Кардиомиоциты de novo из активированного взрослого сердца после травмы». Nature . 474 (7353): 640–4. doi :10.1038/nature10188. PMC 3696525 . PMID  21654746. 
  19. ^ Smart N, Riley PR (февраль 2009 г.). "Происхождение эпикардиальных прогениторных клеток (EPDC) из эпикарда взрослого человека". Current Protocols in Stem Cell Biology . Vol. 8. Unit2C.2. doi :10.1002/9780470151808.sc02c02s8. ISBN 978-0470151808. PMID  19235142. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  20. ^ Riley PR, Smart N (декабрь 2009 г.). «Тимозин бета4 вызывает эпикардиальную неоваскуляризацию во взрослом сердце». Biochem. Soc. Trans . 37 (Pt 6): 1218–20. doi :10.1042/BST0371218. PMID  19909250.
  21. ^ Young JD, Lawrence AJ, MacLean AG, Leung BP, McInnes IB, Canas B, Pappin DJ, Stevenson RD (декабрь 1999 г.). «Тимозин бета 4 сульфоксид является противовоспалительным средством, вырабатываемым моноцитами в присутствии глюкокортикоидов». Nature Medicine . 5 (12): 1424–7. doi :10.1038/71002. PMID  10581087. S2CID  19680965.
  22. ^ Crockford D, Turjman N, Allan C, Angel J (апрель 2010 г.). «Тимозин бета4: структура, функция и биологические свойства, поддерживающие текущие и будущие клинические применения». Annals of the New York Academy of Sciences . 1194 (1): 179–89. Bibcode : 2010NYASA1194..179C. doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05492.x. PMID  20536467. S2CID  29360082.
  23. ^ Kleinman HK, Sosne G (2016). «Тимозин β4 способствует заживлению кожи». Thymosins . обзор. Том 102. С. 251–75. doi :10.1016/bs.vh.2016.04.005. ISBN 9780128048184. PMID  27450738. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  24. ^ Sosne G, Kleinman HK (август 2015 г.). «Основные механизмы восстановительной активности тимозина β4 при синдроме сухого глаза и других повреждениях тканей». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 56 (9): 5110–7. doi : 10.1167/iovs.15-16890 . PMID  26241398.
  25. ^ "CAS 2015/A/4059 Всемирное антидопинговое агентство против Томаса Беллчамберса и др., Австралийской футбольной лиги, Австралийского спортивного антидопингового управления" (PDF) . 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Получено 20 марта 2016 года .
  26. ^ Кох Б (7 марта 2013 г.). «Акулы Кронуллы и тимозин бета-4... это допинг?». Разговор .
  27. ^ Ho EN, Kwok WH, Lau MY, Wong AS, Wan TS, Lam KK, Schiff PJ, Stewart BD (ноябрь 2012 г.). «Анализ допинг-контроля TB-500, синтетической версии активной области тимозина β 4 , в моче и плазме лошади методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии A. 1265 : 57–69. doi :10.1016/j.chroma.2012.09.043. PMID  23084823.
  28. ^ "Эссендон дополняет сагу: ASADA поддерживает решение Спортивного арбитражного суда об удовлетворении апелляции WADA". ABC News (Австралийская вещательная корпорация) . 11 января 2016 г.
  29. ^ Ballweber E, Hannappel E, Huff T, Stephan H, Haener M, Taschner N, Stoffler D, Aebi U, Mannherz HG (январь 2002 г.). «Полимеризация химически сшитого комплекса актин:тимозин бета(4) в нитевидный актин: изменение спиральных параметров и визуализация связывания тимозина бета(4) с F-актином». Журнал молекулярной биологии . 315 (4): 613–25. doi :10.1006/jmbi.2001.5281. PMID  11812134.
  30. ^ Safer D, Sosnick TR, Elzinga M (май 1997). «Тимозин бета 4 связывает актин в расширенной конформации и контактирует как с заостренными, так и с колючими концами». Биохимия . 36 (19): 5806–16. doi :10.1021/bi970185v. PMID  9153421.
  31. ^ Hertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF (май 2004 г.). «Домен бета-тимозина/WH2; структурная основа переключения с ингибирования на стимулирование сборки актина». Cell . 117 (5): 611–23. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00403-9 . PMID  15163409.
  32. ^ Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (январь 1996). «Сайт связывания актина тимозина бета 4, отображенный с помощью мутационного анализа». The EMBO Journal . 15 (2): 201–10. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC 449934. PMID  8617195 . 

Дальнейшее чтение