stringtranslate.com

Тиоредоксин

Тиоредоксин (TRX или TXN) — это класс небольших окислительно-восстановительных белков, которые, как известно, присутствуют во всех организмах . Он играет роль во многих важных биологических процессах , включая окислительно-восстановительную сигнализацию. У людей тиоредоксины кодируются генами TXN и TXN2 . [5] [6] Мутация потери функции любого из двух человеческих генов тиоредоксина является летальной на стадии четырех клеток развивающегося эмбриона . Хотя это не полностью изучено, тиоредоксин связан с медициной через их реакцию на активные формы кислорода (ROS). У растений тиоредоксины регулируют спектр критических функций, начиная от фотосинтеза и заканчивая ростом, цветением и развитием и прорастанием семян. Тиоредоксины играют роль в межклеточной коммуникации . [7]

Происшествие

Они обнаружены почти во всех известных организмах и необходимы для жизни млекопитающих . [8] [9]

Функция

Основная функция тиоредоксина (Trx) — восстановление окисленных остатков цистеина и расщепление дисульфидных связей. [10] Было идентифицировано множество субстратов in vitro для тиоредоксина, включая рибонуклеазу , хориогонадотропины, факторы свертывания крови, глюкокортикоидный рецептор и инсулин. Восстановление инсулина классически используется в качестве теста активности. [11] Тиоредоксины поддерживаются в восстановленном состоянии флавоферментом тиоредоксинредуктазой в НАДФН-зависимой реакции. [12] Тиоредоксины действуют как доноры электронов для пероксидаз и рибонуклеотидредуктазы . [13] Родственные глутаредоксины разделяют многие функции тиоредоксинов, но восстанавливаются глутатионом, а не специфической редуктазой.

Структура и механизм

Тиоредоксин — это оксидоредуктазный белок массой 12 кДа. Тиоредоксиновые белки также имеют характерную третичную структуру, называемую тиоредоксиновой складкой . Активный центр содержит дитиолы в мотиве CXXC . Эти два цистеина являются ключом к способности тиоредоксина восстанавливать другие белки.

Для Trx1 этот процесс начинается с атаки Cys32, одного из остатков, сохраненных в мотиве тиоредоксина CXXC, на окисленную группу субстрата. [14] Почти сразу после этого события Cys35, другой сохраненный остаток Cys в Trx1, образует дисульфидную связь с Cys32, тем самым передавая 2 электрона субстрату, который теперь находится в восстановленной форме. Окисленный Trx1 затем восстанавливается тиоредоксинредуктазой, которая в свою очередь восстанавливается НАДФН , как описано выше. [14]

Механизм восстановления субстрата Trx1

Trx1 может регулировать неокислительно-восстановительные посттрансляционные модификации. [15] У мышей с кардиоспецифической сверхэкспрессией Trx1 исследование протеомики показало, что SET и домен MYND-содержащий белок 1 (SMYD1), лизинметилтрансфераза, высоко экспрессируемая в сердечной и других мышечных тканях, также активируется. Это говорит о том, что Trx1 может также играть роль в метилировании белка посредством регуляции экспрессии SMYD1, которая не зависит от его оксидоредуктазной активности. [15]

Растения имеют необычайно сложный набор Trx, состоящий из шести четко определенных типов (Trxs f, m, x, y, h и o), которые находятся в различных клеточных отсеках и функционируют в ряде процессов. Тиоредоксиновые белки перемещаются от клетки к клетке , представляя собой новую форму клеточной коммуникации в растениях. [7]

Взаимодействия

Было показано, что тиоредоксин взаимодействует с:

Влияние на гипертрофию сердца

Было показано, что Trx1 подавляет сердечную гипертрофию , утолщение стенок нижних камер сердца, путем взаимодействия с несколькими различными мишенями. Trx1 повышает транскрипционную активность ядерных респираторных факторов 1 и 2 ( NRF1 и NRF2 ) и стимулирует экспрессию коактиватора рецептора γ, активируемого пролифераторами пероксисом , 1-α ( PGC-1α ). [26] [27] Кроме того, Trx1 восстанавливает два остатка цистеина в гистондеацетилазе 4 ( HDAC4 ), что позволяет HDAC4 импортироваться из цитозоля , где находится окисленная форма, [28] в ядро . [29] Попав в ядро, восстановленный HDAC4 подавляет активность факторов транскрипции, таких как NFAT, которые опосредуют сердечную гипертрофию. [14] Trx 1 также контролирует уровни микроРНК в сердце и, как было обнаружено, подавляет гипертрофию сердца путем повышения регуляции miR-98 / let-7 . [30] Trx1 может регулировать уровень экспрессии SMYD1, таким образом, может косвенно модулировать метилирование белка с целью защиты сердца. [15]

Тиоредоксин в уходе за кожей

Тиоредоксин используется в средствах по уходу за кожей в качестве антиоксиданта в сочетании с глутаредоксином и глутатионом. [ необходима цитата ]

Тиоредоксин-подобные белки

NrdH из Mycobacterium tuberculosis — это отличительный тиоредоксин-подобный белок, функционально схожий с тиоредоксинами, но с последовательностью, более родственной глутаредоксинам. В отличие от типичных глутаредоксинов, NrdH может принимать электроны от тиоредоксинредуктазы (TrxR) для управления восстановлением рибонуклеотида, критическим этапом в синтезе ДНК. Структурный анализ выявляет тиоредоксиновую складку с консервативными окислительно-восстановительными мотивами — CVQC и WSGFRP, — которые образуют сеть водородных связей и гидрофобный участок, стабилизируя связывание TrxR. [31] Эта уникальная смесь особенностей последовательности глутаредоксина с активностью тиоредоксина подчеркивает адаптивную роль NrdH в регуляции окислительно-восстановительного потенциала M. tuberculosis .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000136810 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028367 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (октябрь 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого тиоредоксина». Журнал биологической химии . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID  3170595.
  6. ^ "Ген Энтреза: TXN2 тиоредоксин 2".
  7. ^ ab Meng L, Wong JH, Feldman LJ, Lemaux PG, Buchanan BB (февраль 2010 г.). «Связанный с мембраной тиоредоксин, необходимый для роста растений, перемещается из клетки в клетку, что указывает на его роль в межклеточной коммуникации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (8): 3900–5. Bibcode : 2010PNAS..107.3900M. doi : 10.1073/pnas.0913759107 . PMC 2840455. PMID  20133584 . 
  8. ^ Holmgren A (август 1989). "Системы тиоредоксин и глутаредоксин" (PDF) . Журнал биологической химии . 264 (24): 13963–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71625-6 . PMID  2668278. Архивировано из оригинала (PDF) 29-09-2007 . Получено 23-02-2007 .
  9. ^ Nordberg J, Arnér ES (декабрь 2001 г.). «Активные формы кислорода, антиоксиданты и система тиоредоксина млекопитающих». Free Radical Biology & Medicine . 31 (11): 1287–312. doi :10.1016/S0891-5849(01)00724-9. PMID  11728801.
  10. ^ Накамура Х., Накамура К., Йодои Дж. (1997-01-01). «Редокс-регуляция клеточной активации». Annual Review of Immunology . 15 (1): 351–69. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.351. PMID  9143692.
  11. ^ "Ген Энтреза: TXN тиоредоксин".
  12. ^ Mustacich D, Powis G (февраль 2000 г.). «Тиоредоксинредуктаза». The Biochemical Journal . 346 (1): 1–8. doi :10.1042/0264-6021:3460001. PMC 1220815. PMID  10657232 . 
  13. ^ Arnér ES, Holmgren A (октябрь 2000 г.). «Физиологические функции тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы». European Journal of Biochemistry . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID  11012661.
  14. ^ abc Нагараджан Н., Ока С., Садошима Дж. (декабрь 2016 г.). «Модуляция сигнальных механизмов в сердце тиоредоксином 1». Свободно-радикальная биология и медицина . 109 : 125–131. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.020. ПМК 5462876 . ПМИД  27993729. 
  15. ^ abc Liu T, Wu C, Jain MR, Nagarajan N, Yan L, Dai H, Cui C, Baykal A, Pan S, Ago T, Sadoshima J, Li H (декабрь 2015 г.). "Главный редокс-регулятор Trx1 повышает уровень SMYD1 и модулирует метилирование лизина". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (12): 1816–1822. doi :10.1016/j.bbapap.2015.09.006. PMC 4721509. PMID 26410624  . 
  16. ^ Liu Y, Min W (июнь 2002 г.). «Тиоредоксин способствует убиквитинированию и деградации ASK1, ингибируя апоптоз, опосредованный ASK1, независимо от окислительно-восстановительной активности». Circulation Research . 90 (12): 1259–66. doi : 10.1161/01.res.0000022160.64355.62 . PMID  12089063.
  17. ^ Морита К., Сайто М., Тобиуме К., Мацуура Х., Эномото С., Нисито Х., Ичидзё Х. (ноябрь 2001 г.). «Регуляция ASK1 с помощью отрицательной обратной связи с помощью протеинфосфатазы 5 (PP5) в ответ на окислительный стресс». Журнал ЭМБО . 20 (21): 6028–36. дои : 10.1093/emboj/20.21.6028. ПМК 125685 . ПМИД  11689443. 
  18. ^ Сайто М., Нисито Х., Фуджи М., Такеда К., Тобиуме К., Савада Ю., Кавабата М., Миязоно К., Итидзё Х. (май 1998 г.). «Тиоредоксин млекопитающих является прямым ингибитором киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK) 1». Журнал ЭМБО . 17 (9): 2596–606. дои : 10.1093/emboj/17.9.2596. ПМК 1170601 . ПМИД  9564042. 
  19. ^ Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, Hashimoto S, Gon Y, Horie T, Yodoi J (июль 2002 г.). «C-пропептидная область человеческого коллагена pro alpha 1 типа 1 взаимодействует с тиоредоксином». Biochemical and Biophysical Research Communications . 295 (3): 663–7. doi :10.1016/s0006-291x(02)00727-1. PMID  12099690.
  20. ^ Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (январь 1999). «Прямая связь с тиоредоксином позволяет осуществлять окислительно-восстановительную регуляцию функции глюкокортикоидных рецепторов». Журнал биологической химии . 274 (5): 3182–8. doi : 10.1074/jbc.274.5.3182 . PMID  9915858.
  21. ^ Li X, Luo Y, Yu L, Lin Y, Luo D, Zhang H, He Y, Kim YO, Kim Y, Tang S, Min W (апрель 2008 г.). «SENP1 опосредует десумоилирование, вызванное TNF, и цитоплазматическую транслокацию HIPK1 для усиления апоптоза, зависящего от ASK1». Cell Death and Differentiation . 15 (4): 739–50. doi : 10.1038/sj.cdd.4402303 . PMID  18219322.
  22. ^ Nishiyama A, Matsui M, Iwata S, Hirota K, Masutani H, Nakamura H, Takagi Y, Sono H, Gon Y, Yodoi J (июль 1999). «Идентификация белка 1, связывающего тиоредоксин-2/витамин D(3), как отрицательного регулятора функции и экспрессии тиоредоксина». Журнал биологической химии . 274 (31): 21645–50. doi : 10.1074/jbc.274.31.21645 . PMID  10419473.
  23. ^ Matthews JR, Wakasugi N, Virelizier JL, Yodoi J, Hay RT (август 1992 г.). «Тиоредоксин регулирует активность связывания ДНК NF-kappa B путем восстановления дисульфидной связи с участием цистеина 62». Nucleic Acids Research . 20 (15): 3821–30. doi :10.1093/nar/20.15.3821. PMC 334054. PMID  1508666 . 
  24. ^ Хирота К, Мацуи М, Ивата С, Нишияма А, Мори К, Йодои Дж (апрель 1997 г.). «Транскрипционная активность AP-1 регулируется прямой связью между тиоредоксином и Ref-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3633–8. Bibcode : 1997PNAS ...94.3633H. doi : 10.1073/pnas.94.8.3633 . PMC 20492. PMID  9108029. 
  25. ^ Shao D, Oka S, Liu T, Zhai P, Ago T, Sciarretta S, Li H, Sadoshima J (февраль 2014 г.). «Редокс-зависимый механизм регуляции активации AMPK тиоредоксином 1 во время энергетического голодания». Клеточный метаболизм . 19 (2): 232–45. doi :10.1016/j.cmet.2013.12.013. PMC 3937768. PMID  24506865 . 
  26. ^ Ago T, Yeh I, Yamamoto M, Schinke-Braun M, Brown JA, Tian B, Sadoshima J (2006). «Тиоредоксин 1 повышает регуляцию митохондриальных белков, связанных с окислительным фосфорилированием и циклом трикарбоновых кислот в сердце». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 8 (9–10): 1635–50. doi :10.1089/ars.2006.8.1635. PMID  16987018.
  27. ^ Yamamoto M, Yang G, Hong C, Liu J, Holle E, Yu X, Wagner T, Vatner SF, Sadoshima J (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование эндогенного тиоредоксина в сердце увеличивает окислительный стресс и сердечную гипертрофию». Журнал клинических исследований . 112 (9): 1395–406. doi :10.1172/JCI17700. PMC 228400. PMID  14597765 . 
  28. ^ Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Park JY, Xie LH, Tian B, Sadoshima J (февраль 2013 г.). «Повышенный окислительный стресс в ядре, вызванный Nox4, опосредует окисление HDAC4 и гипертрофию сердца». Circulation Research . 112 (4): 651–63. doi :10.1161/CIRCRESAHA.112.279760. PMC 3574183. PMID  23271793 . 
  29. ^ Ago T, Liu T, Zhai P, Chen W, Li H, Molkentin JD, Vatner SF, Sadoshima J (июнь 2008 г.). «Окислительно-зависимый путь регуляции HDAC класса II и гипертрофии сердца». Cell . 133 (6): 978–93. doi : 10.1016/j.cell.2008.04.041 . PMID  18555775. S2CID  2678474.
  30. ^ Yang Y, Ago T, Zhai P, Abdellatif M, Sadoshima J (февраль 2011 г.). «Тиоредоксин 1 отрицательно регулирует ангиотензин II-индуцированную сердечную гипертрофию посредством повышения регуляции miR-98/let-7». Circulation Research . 108 (3): 305–13. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.228437. PMC 3249645 . PMID  21183740. 
  31. ^ Phulera, Swastik; Mande, Shekhar C. (2013-06-11). «Кристаллическая структура Mycobacterium tuberculosis NrdH при 0,87 Å предполагает возможный режим ее активности». Биохимия . 52 (23): 4056–4065. doi :10.1021/bi400191z. ISSN  0006-2960.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки