stringtranslate.com

Тирапазамин

Тирапазамин ( SR-4233 , WIN 59075) — экспериментальный противораковый препарат, который активируется в токсичный радикал только при очень низких уровнях кислорода ( гипоксия ). Такие уровни распространены в человеческих солидных опухолях , явление, известное как опухолевая гипоксия . Таким образом, тирапазамин активируется в свою токсичную форму преимущественно в гипоксических областях солидных опухолей. Клетки в этих областях устойчивы к уничтожению радиотерапией и большинством противораковых препаратов . Таким образом, сочетание тирапазамина с традиционными методами лечения рака особенно эффективно. По состоянию на 2006 год тирапазамин проходит фазу III испытаний на пациентах с раком головы и шеи и гинекологическим раком, и аналогичные испытания проводятся для других типов солидных опухолей. [1] [2]

Химически это ароматический гетероцикл ди-N-оксид. Его полное химическое название - 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксид. Первоначально он был получен в программе скрининга новых гербицидов в 1972 году. Его клиническое применение было впервые описано Земаном и др. в 1986 году. [3] Хотя тирапазамин имел лишь ограниченную эффективность в клинических испытаниях , [4] он использовался в качестве ведущего соединения для разработки ряда новых соединений с улучшенными противораковыми свойствами. [5]

Обновление исследования фазы III (тирапазамин, цисплатин и лучевая терапия против цисплатина и лучевой терапии при распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы лучевой терапии) не обнаружило никаких доказательств того, что добавление ТПЗ к химиолучевой терапии у пациентов с распространенным раком головы и шеи, не отобранных по признаку гипоксии, улучшает общую выживаемость. [6]

Широко рассматривались два возможных молекулярных механизма TPZ, для генерации реактивных форм кислорода, которые вызывают разрыв цепи ДНК. При гипоксии, в биоредуктивных условиях, было замечено, что TPZ в первую очередь производит гидроксильные или и бензотриазинильные радикалы как реактивные формы, повреждающие ДНК. [7] [8]

Новое клиническое исследование фазы I тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени было получено в июне 2014 года. Это исследование поможет оптимизировать безопасную переносимую дозу TPZ, когда он вводится с эмболизацией при раке печени. [9] Лечение солидных опухолей осложняется тем фактом, что они часто плохо снабжены кровеносными сосудами, что ограничивает их воздействие цитотоксических агентов . Однако были предприняты попытки воспользоваться полученной гипоксической средой путем разработки препаратов, которые нереактивны до тех пор, пока они не будут восстановлены до реактивных видов в тканях с дефицитом кислорода. Это, как надеются, приведет к повышению селективности. Например, было показано, что функция диоксида азахиноксалина в противоопухолевом средстве тирапазамине дает реактивные радикалы нитроксида при восстановлении. [ необходима цитата ]

Синтез

Синтез: [10] [11] Патент: [12]

Конденсация 2-нитроанилина [88-74-4] ( 1 ) с цианамидом [420-04-2] ( 2 ), вероятно, изначально включает образование гуанидинонитробензола [70973-04-5] ( 3 ). Затем основной азот в этом виде конденсируется с соседней нитрогруппой, замыкая кольцо с образованием 1,2,4-бензотриазин-3-амина 1-оксида [5424-06-6] ( 4 ). Окисление перекисью водорода затем завершает получение тирапазамина ( 5 ).

Ссылки

  1. ^ Denny WA (сентябрь 2004 г.). «Перспективы противораковых препаратов, активируемых гипоксией». Current Medicinal Chemistry. Противораковые агенты . 4 (5): 395–9. doi :10.2174/1568011043352812. PMID  15379691.
  2. ^ Gandara DR, Lara PN, Goldberg Z, Le QT, Mack PC, Lau DH, Gumerlock PH (февраль 2002 г.). «Тирапазамин: прототип нового класса терапевтических агентов, нацеленных на гипоксию опухолей». Семинары по онкологии . 29 (1 Suppl 4): 102–9. doi :10.1053/sonc.2002.31531. PMID  11894020.
  3. ^ Zeman EM, Brown JM, Lemmon MJ, Hirst VK, Lee WW (июль 1986 г.). «SR-4233: новый биоредуктивный агент с высокой селективной токсичностью для гипоксических клеток млекопитающих». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 12 (7): 1239–42. doi :10.1016/0360-3016(86)90267-1. PMID  3744945.
  4. ^ Reddy SB, Williamson SK (январь 2009 г.). «Тирапазамин: новый агент, воздействующий на гипоксические опухолевые клетки». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 18 (1): 77–87. doi :10.1517/13543780802567250. PMID  19053884. S2CID  71928597.
  5. ^ Hay MP, Hicks KO, Pchalek K, Lee HH, Blaser A, Pruijn FB и др. (ноябрь 2008 г.). «Трициклические [1,2,4]триазин 1,4-диоксиды как селективные цитотоксины при гипоксии». Журнал медицинской химии . 51 (21): 6853–65. doi :10.1021/jm800967h. PMC 2690574. PMID  18847185 . 
  6. ^ Rischin D, Peters LJ, O'Sullivan B, Giralt J, Fisher R, Yuen K и др. (июнь 2010 г.). «Тирапазамин, цисплатин и облучение в сравнении с цисплатином и облучением при прогрессирующем плоскоклеточном раке головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы лучевой терапии». Журнал клинической онкологии . 28 (18): 2989–95. doi : 10.1200/JCO.2009.27.4449 . PMID  20479425.
  7. ^ Junnotula V, Sarkar U, Sinha S, Gates KS (январь 2009 г.). «Инициация расщепления цепи ДНК противоопухолевыми агентами 1,2,4-бензотриазин 1,4-диоксидом: механистическое понимание из исследований 3-метил-1,2,4-бензотриазина 1,4-диоксида». Журнал Американского химического общества . 131 (3): 1015–24. doi :10.1021/ja8049645. PMC 2819123. PMID  19117394 . .
  8. ^ Brown JM, Wilson WR (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухолей при лечении рака». Nature Reviews. Cancer . 4 (6): 437–47. doi :10.1038/nrc1367. PMID  15170446. S2CID  3105010.
  9. ^ Номер клинического исследования NCT02174549 для «Исследования дозировки тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени» на ClinicalTrials.gov
  10. ^ Мейсон Дж. К., Теннант Г. (1970). "Гетероциклические N-оксиды. Часть VI. Синтез и спектры ядерного магнитного резонанса 3-аминобензо-1,2,4-триазинов и их моно- и ди-N-оксидов". Журнал химического общества B: Physical Organic : 911. doi :10.1039/J29700000911.
  11. ^ Роббинс РФ, Шофилд К (1957). "623. Полиазабициклические соединения. Часть II. Дальнейшие производные бензо-1 : 2 : 4-триазина". Журнал химического общества (резюме) : 3186. doi :10.1039/JR9570003186.
  12. ^ К. Лей и др., DE 2204574  ; Эйдем, патент США 3868371 (1973, 1975, оба принадлежат компании Bayer).

Внешние ссылки