stringtranslate.com

Тирозинаминотрансфераза

Тирозинаминотрансфераза (или тирозинтрансаминаза ) — фермент, присутствующий в печени и катализирующий превращение тирозина в 4-гидроксифенилпируват . [6]

L-тирозин + 2-оксоглутарат 4-гидроксифенилпируват + L-глутамат

У людей белок тирозинаминотрансферазы кодируется геном TAT . [ 7] Дефицит фермента у людей может привести к так называемой тирозинемии II типа , при которой наблюдается избыток тирозина в результате того, что тирозин не может пройти реакцию аминотрансферазы с образованием 4-гидроксифенилпирувата. [8]

Механизм

Ниже показаны структуры трех основных молекул, участвующих в химической реакции, катализируемой ферментом тирозинаминотрансферазой: аминокислота тирозин (слева), простетическая группа пиридоксальфосфат (справа) и полученный продукт 4-гидроксифенилпируват (в центре).

Ленточная диаграмма димера тирозинаминотрансферазы . Простетическая группа PLP видна в обоих мономерах . [9]

Каждая сторона димерного белка включает пиридоксальфосфат (PLP), связанный с остатком Lys280 молекулы тирозинаминотрансферазы. Аминогруппа тирозина атакует альфа-углерод имина, связанного с Lys280, образуя тетраэдрический комплекс, а затем запуская LYS-ENZ. Этот процесс известен как трансиминирование, происходящее из-за выключения иминной группы, связанной с PLP. Затем вновь образованная молекула PLP-TYR подвергается атаке основанием.

Шарообразная диаграмма аминокислоты TAT Lys280, связанной с PLP. [1]

Возможным кандидатом на роль основания в этом механизме может быть Lys280, который был просто вытолкнут из PLP, что секвестрирует новообразованную аминогруппу молекулы PLP-TYR. В аналогичном механизме аспартаттрансаминазы лизин, который образует начальный имин в PLP, позже действует как основание, которое атакует тирозин при трансиминировании. Электроны, оставшиеся после потери протона, перемещаются вниз, образуя новую двойную связь с имином, который, в свою очередь, выталкивает уже связанные двойной связью электроны через PLP и в конечном итоге оказывается в виде неподеленной пары на положительно заряженном азоте в шестичленном кольце молекулы. Вода атакует альфа-углерод имина PLP-TYR и через ацильную замену выталкивает азот PLP и образует пиридоксаминфосфат (PMP) и 4-гидроксифенилпируват.

Затем PMP регенерируется в PLP путем переноса его аминогруппы на альфа-кетоглутарат, реформируя его альдегидную функциональную группу. За этим следует еще одна реакция замещения с остатком Lys280 для реформирования его иминной связи с ферментом, образуя ENZ-PLP.

Активный сайт

Модель заполнения пространства, изображающая неполярные боковые цепи аминокислот Phe169 и Ile249. Обратите внимание на эффект сэндвича двух групп, удерживающих PLP в правильной ориентации

Тирозиновая аминотрансфераза в виде димера имеет два идентичных активных центра. Lys280 присоединен к PLP, который удерживается на месте с помощью двух неполярных боковых цепей аминокислот: фенилаланина и изолейцина (см. миниатюру справа). PLP также удерживается на месте водородными связями с окружающими молекулами, в основном своей фосфатной группой.

Ниже показан один активный участок при трех разных увеличениях:

Патология

Тирозинемия является наиболее распространенным метаболическим заболеванием, связанным с тирозинаминотрансферазой. Заболевание возникает из-за дефицита печеночной тирозинаминотрансферазы. [10] Тирозинемия II типа (синдром Рихнера-Ханхарта, RHS) является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующимся кератитом, ладонно-подошвенным гиперкератозом, умственной отсталостью и повышенным уровнем тирозина в крови. [10] Кератит у пациентов с тирозинемией II типа вызван отложением кристаллов тирозина в роговице и приводит к воспалению роговицы. [11] Ген TAT расположен на человеческой хромосоме 16q22-24 и простирается на 10,9 килобаз (кб), содержащих 12 экзонов, а его мРНК размером 3,0 кб кодирует белок из 454 аминокислот массой 50,4 кДа. [12] Было зарегистрировано двенадцать различных мутаций гена TAT. [12]

Ссылки

  1. ^ ab PDB : 3DYD ​; Karlberg T, Moche M, Andersson J, et al. (2008). "Человеческая тирозиновая аминотрансфераза". Protein Data Bank . doi :10.2210/pdb3dyd/pdb.
  2. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198650 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000001670 – Ensembl , май 2017 г.
  4. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  6. ^ Дитрих Дж. Б. (апрель 1992 г.). «Тирозинаминотрансфераза: трансаминаза среди других?». Клеточная и молекулярная биология . 38 (2): 95–114. PMID  1349265.
  7. ^ Зеа-Рей А.В., Крус-Камино Х., Васкес-Канту Д.Л., Гутьеррес-Гарсия В.М., Сантос-Гусман Х., Канту-Рейна С. (27 ноября 2017 г.). «Заболеваемость транзиторной неонатальной тирозинемией среди населения Мексики». Журнал врожденных ошибок метаболизма и скрининга . 5 : 232640981774423. doi : 10.1177/2326409817744230 .
  8. ^ Реттенмейер Р., Натт Э., Зентграф Х., Шерер Г. (июль 1990 г.). «Выделение и характеристика гена тирозиновой аминотрансферазы человека». Nucleic Acids Res . 18 (13): 3853–61. doi :10.1093/nar/18.13.3853. PMC 331086. PMID  1973834 . 
  9. ^ Pettersen, EF, Goddard, TD, Huang, CC, Couch, GS, Greenblatt, DM, Meng, EC, Ferrin, TE (2004). "UCSF Chimera - система визуализации для разведочных исследований и анализа". Journal of Computational Chemistry . 25 (13): 1605–1612. CiteSeerX 10.1.1.456.9442 . doi :10.1002/jcc.20084. PMID  15264254. S2CID  8747218. 
  10. ^ ab Natt E, Kida K, Odievre M, Di Rocco M, Scherer G (октябрь 1992 г.). «Точечные мутации в гене тирозинаминотрансферазы при тирозинемии II типа». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (19): 9297–301. Bibcode :1992PNAS...89.9297N. doi : 10.1073/pnas.89.19.9297 . PMC 50113 . PMID  1357662. 
  11. ^ al-Hemidan AI, al-Hazzaa SA (март 1995 г.). «Синдром Рихнера-Ханхарта (тирозинемия типа II). Отчет о случае и обзор литературы». Ophthalmic Genet . 16 (1): 21–6. doi :10.3109/13816819509057850. PMID  7648039.
  12. ^ ab Minami-Hori M, Ishida-Yamamoto A, Katoh N, Takahashi H, Iizuka H (январь 2006 г.). «Синдром Рихнера-Ханхарта: отчет о случае с новой мутацией тирозинаминотрансферазы». J. Dermatol. Sci . 41 (1): 82–4. doi :10.1016/j.jdermsci.2005.10.007. PMID  16318910.

Молекулярные графические изображения были получены с использованием пакета UCSF Chimera из Ресурса по биовычислениям, визуализации и информатике Калифорнийского университета в Сан-Франциско (при поддержке NIH P41 RR-01081).

Внешние ссылки