stringtranslate.com

Топоизомераза

ДНК-топоизомеразы (или топоизомеразы ) — это ферменты, которые катализируют изменения в топологическом состоянии ДНК , взаимопревращая расслабленные и сверхспиральные формы, связанные (сцепленные) и несвязанные виды, а также завязанную и не завязанную ДНК. [1] [2] Топологические проблемы в ДНК возникают из-за переплетенной природы ее двойной спиральной структуры, которая, например, может привести к перекручиванию дуплекса ДНК во время репликации и транскрипции ДНК . Если оставить это скручивание неизменным, это в конечном итоге остановит ДНК- или РНК-полимеразы, участвующие в этих процессах, от продолжения движения по спирали ДНК. Вторая топологическая проблема возникает из-за связывания или запутывания ДНК во время репликации. Оставшиеся нерешенными связи между реплицированной ДНК будут препятствовать делению клеток. ДНК-топоизомеразы предотвращают и исправляют эти типы топологических проблем. Они делают это, связываясь с ДНК и разрезая сахарофосфатный остов либо одной (топоизомеразы типа I), либо обеих (топоизомеразы типа II) цепей ДНК. Этот временный разрыв позволяет распутать или размотать ДНК, и в конце этих процессов остов ДНК снова запечатывается. Поскольку общий химический состав и связность ДНК не изменяются, субстрат и продукт ДНК являются химическими изомерами, отличающимися только своей топологией.

Открытие

Первая ДНК-топоизомераза была обнаружена в бактериях Джеймсом С. Ваном в 1971 году и изначально была названа ω (омега)-белком; [3] теперь она называется топоизомеразой I Escherichia coli ( E. coli ) (topo I) и является представителем семейства ферментов типа IA. Впоследствии похожая активность была обнаружена в эукариотических клетках (печень крысы) Джеймсом Шампу и Ренато Дульбекко; [4] ответственный фермент, эукариотический topo I, имеет особый механизм и является представителем семейства типа IB. Первой топоизомеразой типа II, которая была обнаружена, была ДНК-гираза из бактерий, Мартином Геллертом и его коллегами в 1976 году, [5] а также охарактеризованная Николасом Коццарелли и его коллегами. [6] ДНК-гираза катализирует введение отрицательных супервитков в ДНК и является единственным ферментом типа II, который делает это, все остальные катализируют релаксацию ДНК. Ферменты типа II механически отличаются от типа I тем, что зависят от АТФ и временно расщепляют обе цепи ДНК, а не только одну. Топоизомеразы типа II впоследствии были идентифицированы из бактериальных вирусов и эукариот. [7] [8] [9] Топо EC-коды следующие: АТФ-независимый (тип I), EC 5.6.2.1; АТФ-зависимый (тип II): EC 5.6.2.2. Исключением среди топоизомераз типа I является обратная гираза, которая содержит домен геликазы (EC 3.6.4.12) и вводит положительную суперспирализацию АТФ-зависимым образом. Поэтому это единственная топоизомераза типа I, классифицированная как EC 5.6.2.2 (таблица 1).

топология ДНК

Двойная спиральная структура ДНК подразумевает переплетение двух полинуклеотидных цепей друг вокруг друга, что потенциально приводит к топологическим проблемам. Топология ДНК относится к пересечению двух цепей ДНК, которое изменяет скручивание двойной спирали и приводит к третичным конформациям ДНК, таким как суперспирали, узлы и катенаны. [10] Потенциальные топологические проблемы, связанные с двойной спиральной структурой ДНК, были обнаружены вскоре после того, как ее структура была впервые объяснена в 1953 году Джеймсом Уотсоном, Фрэнсисом Криком и Розалинд Франклин [11] [12] [13] и получили дальнейшее развитие в работах Макса Дельбрюка и Джона Кэрнса. [14] [15] Замкнутую кольцевую двухцепочечную ДНК можно описать тремя параметрами: числом зацеплений (Lk), скручиванием (Tw) и скручиванием (Wr) (рис. 1). Где Lk относится к числу раз, когда две нити связаны, Tw относится к числу витков спирали ДНК, измеренному относительно оси спирали, а Wr количественно характеризует скручивание пути спирали ДНК в пространстве и часто приравнивается к «суперспирализации».

Иллюстрация, демонстрирующая расслабленную кольцевую ДНК и то, как увеличение или уменьшение числа связей приводит к изменениям параметров скручивания и извитости ДНК, а также иллюстрация образования узлов и сцепления ДНК.
Рисунок 1. Обзор топологии ДНК. Число связей (Lk) описывает количество раз, которое две одинарные нити ДНК пересекаются друг с другом в замкнутой кольцевой молекуле ДНК. Расслабленные молекулы ДНК имеют внутреннее число связей (Lk 0 ), соответствующее скручиванию двух одинарных нитей вокруг друг друга в двойной спирали, приблизительно один раз на 10,5 пар оснований (Tw 0 ~ 10,5). Суперспирализация соответствует увеличению или уменьшению числа связей (∆Lk), которое является результатом клеточных процессов, таких как транскрипция и репликация ДНК (рисунок 2). Изменения числа связей компенсируются изменениями в скручивании (торсии) (Tw) и извиве (Wr), которые изменяют структуру и механику ДНК. Узлы внутри молекулы ДНК и связи между молекулами ДНК (катенаны) представляют собой топологические конформации ДНК более высокого порядка.

Три параметра связаны следующим образом: Lk = Tw +Wr. Это математическое тождество первоначально получено Кэлугэряну в 1959 году [16] и называется теоремой Кэлугэряну или Кэлугэряну–Уайта–Фуллера. [17] [18] Lk нельзя изменить, не разорвав одну или обе нити спирали; Tw и Wr взаимопревращаемы и зависят от условий раствора. Суперспирализация — это разговорный термин для ДНК с ненулевой разницей в связывании, более правильно называемый специфической разницей в связывании (σ = ΔLk/Lk 0 , где Lk 0 — среднее число зацеплений расслабленного кольца ДНК). Говорят, что ДНК положительно суперспирализована, если ее Lk выше, чем Lk 0 для расслабленного состояния (Lk-Lk o = ΔLk, ΔLk>0); это означает, что Tw и/или Wr увеличиваются относительно расслабленной молекулы. Наоборот, ДНК отрицательно суперспирализована, если Lk молекулы ниже Lk 0 (ΔLk<0).

Последствия топологических возмущений в ДНК иллюстрируются репликацией ДНК, во время которой нити дуплекса разделяются; это разделение приводит к образованию положительных суперспиралей (перекручивание или перекручивание ДНК) перед репликационной вилкой и переплетению дочерних нитей (прекатенанов) позади [10] [19] (рис. 2). Если положительные суперспирали не расслаблены, прогрессирование репликационной вилки затруднено, тогда как неспособность расцепить дочерние нити предотвращает сегрегацию генома, которая необходима для деления клетки. [20] Транскрипция РНК-полимеразой также генерирует положительную суперспирализацию впереди и отрицательную суперспирализацию позади транскрипционного комплекса (рис. 2). Этот эффект известен как модель домена с двойной суперспиралью, описанная Лероем Лю и Джеймсом Ваном в 1987 году. [21] Эти топологические возмущения должны быть разрешены для продолжения метаболизма ДНК, что позволяет клетке эффективно реплицировать, транскрибировать и разделять геном, обеспечивая клеточное деление и жизнеспособность. Узлы в ДНК можно обнаружить в бактериофагах и в качестве продуктов реакций рекомбинации. [10] В целом, узлы в ДНК вредны и должны быть удалены (топоизомеразами). Катенаны ДНК образуются при репликации кольцевых молекул и должны быть разрешены топоизомеразами или рекомбиназами, чтобы обеспечить надлежащее разделение дочерних молекул во время деления клетки. В дополнение к вредным аспектам топологии ДНК, которые требуют разрешения, существуют и полезные аспекты. Например, репликация плазмиды требует отрицательной суперспирализации начала, что облегчает локальное плавление и обнажает одноцепочечную ДНК, необходимую для инициации репликации. Аналогично, инициация репликации из основного бактериального источника oriC также требует отрицательной суперспирализации. [22] [23] Более того, уплотнение генома E. coli достигается частично за счет отрицательной суперспирализации.

Рисунок 2. Топологические последствия метаболизма ДНК. i) Во время репликации ДНК разделение нитей приводит к положительной суперспирализации впереди продвигающегося белкового аппарата и образованию прекатенана позади. Прекатенаны образуются, когда вновь синтезированные дуплексы оборачиваются вокруг друг друга, и, если их не удалить до завершения репликации, образуются катенированные молекулы ДНК. ii) Во время транскрипции разделение нитей приводит к положительной суперспирализации впереди продвигающегося белкового аппарата и образованию отрицательной суперспирали позади. [1]

Типы

ДНК-топоизомеразы — это ферменты, которые эволюционировали для решения топологических проблем в ДНК (таблица 2). [10] Они делают это посредством временного разрыва одной или обеих цепей ДНК. Это привело к классификации топосов на два типа: тип I, которые катализируют реакции, включающие временные одноцепочечные разрывы, и тип II, которые катализируют реакции, включающие временные двухцепочечные разрывы (рис. 3; таблица 2). В рамках этих классификаций существуют подтипы.

Рисунок 3. Краткое описание типов топоизомераз и каталитических механизмов. Топоизомеразы классифицируются на основе того, катализируют ли они одноцепочечные (тип I) или двухцепочечные (тип II) разрывы ДНК. Топоизомеразы типа I далее подразделяются на типы IA, IB и IC. Тип IA образует временную ковалентную связь с 5'-ДНК-фосфатом и функционирует через механизм прохода цепи. Тип IB и IC образуют временную ковалентную связь с 3'-ДНК-фосфатом и функционируют через механизм контролируемого вращения. Топоизомеразы типа II далее подразделяются на типы IIA и IIB. Оба образуют временную ковалентную связь с 5'-ДНК-фосфатом обеих цепей дуплекса и функционируют через механизм прохода цепи.

Тип I

Эти ферменты катализируют изменения в топологии ДНК посредством временных одноцепочечных разрывов в ДНК. Реакции могут происходить как на одно-, так и на двухцепочечных субстратах ДНК и могут протекать по механизму «поворота» или «прохода нити» (рис. 3). Диапазон реакций включает: релаксацию суперспирали ДНК, распутывание одноцепочечных колец и декатенацию, при условии, что хотя бы один партнер имеет одноцепочечный участок. В случае архейного фермента, обратной гиразы, возможна положительная суперспирализация ДНК. [24]

Тип IA

Тип IA является мономерным и связывается с одноцепочечными сегментами ДНК. Они вносят временный одноцепочечный разрыв посредством образования тирозилфосфатной связи между тирозином в ферменте и 5′-фосфатом в ДНК. Сегмент ДНК, в котором происходит разрыв, называется «воротами» или G-сегментом, и его расщепление позволяет пройти другому сегменту ДНК, «транспортному» или T-сегменту, в процессе «прохода цепи». [25] За этим следует лигирование G-сегмента. Для того чтобы произошел проход цепи, топо IA должен претерпеть конформационное изменение, чтобы открыть ворота ДНК и обеспечить перенос T-сегмента. Во время реакции релаксации ДНК этот процесс изменяет число связей ДНК на +/-1 (рис. 4). Примерами топоизомераз типа IA являются прокариотические topo I и III, эукариотические topo IIIα и IIIβ и архейный фермент обратная гираза. Обратная гираза, которая встречается в термофильных археях, включает topo типа IA, соединенный с геликазой, и является единственным известным ферментом, который может вводить положительные супервитки в ДНК. [24] Ген, кодирующий обратную гиразу, также обнаружен в некоторых группах термофильных бактерий, куда он, вероятно, был перенесен путем горизонтального переноса генов из архей. [26]

Рисунок 4. Механизм прохождения цепи для топоса типа IA. (1) Топос связывает область одноцепочечной ДНК сегмента G, (2) сегмент G расщепляется. (3) Открывается ДНК-ворота топо, (4) что позволяет T-сегменту переноситься через расщепленную G-цепь. (5) ДНК-ворота закрываются, (6) и G-цепь повторно лигируется, изменяя число связей на 1. (7) Затем топо может пройти еще один раунд релаксации или диссоциировать от ДНК. Топос типа IA (домены 1-4) показан розовым цветом, активный сайт тирозина - желтым, а ДНК - серым.

Тип ИБ

Топоизомеразы типа IB катализируют реакции, включающие временные одноцепочечные разрывы в ДНК посредством образования тирозилфосфатной связи между тирозином в ферменте и 3′-фосфатом в ДНК. Вместо того, чтобы использовать механизм прохождения цепи, эти ферменты работают посредством «поворота» или «контролируемого вращения» расщепленной цепи вокруг неповрежденной цепи. [27] Этот механизм контролируемого вращения был впервые описан для Vaccinia topo I [27] [28] и допускает вращение свободного конца ДНК вокруг неповрежденной цепи, скорость которого контролируется «трением» внутри полости фермента, до того, как надрез будет повторно лигирован (рис. 3). Это приводит к переменному изменению числа связей на событие расщепления и повторного лигирования. Этот механизм отличается от механизма ферментов типа IA, и эти две группы ферментов структурно и эволюционно не связаны. Примерами топоизомераз типа IB являются эукариотическая ядерная и митохондриальная топо I, а также вирусная топо I , хотя они были обнаружены во всех трех доменах жизни.

Тип ИС

Топоизомеразы типа IC имеют схожий механизм с ферментами типа IB, но структурно отличаются. Единственным представителем является топо V, обнаруженный в гипертермофиле Methanopyrus kandleri . [29]

Тип II

Топоизомеразы типа II катализируют изменения в топологии ДНК посредством временных двухцепочечных разрывов в ДНК. Реакции происходят на двухцепочечных субстратах ДНК и протекают через механизм прохождения цепи (рис. 5). Диапазон реакций включает релаксацию ДНК, суперспирализацию ДНК, распутывание и декатенацию. В то время как все топоизомеразы типа II могут катализировать релаксацию ДНК, гираза, архетипическая бактериальная топоизомераза, может также вводить отрицательные супервитки. В отличие от топоизомераз типа I, которые, как правило, являются мономерными, топоизомеразы типа II являются гомодимерами или гетеротетрамерами. Они классифицируются на два подтипа на основе эволюционных, структурных и механистических соображений. Общий механизм прохождения цепи для топоса типа II начинается со связывания одного дуплекса ДНК, называемого сегментом ворот (G-сегментом), в воротах ДНК. Другой дуплекс, называемый транспортным сегментом (T-сегментом), захватывается зажимом, управляемым АТФ, и проходит через временный разрыв в G-сегменте, включающий 5'-фосфотирозиновые связи в обеих цепях, прежде чем он высвобождается через C-ворота, а G-сегмент повторно лигируется (рис. 5). Оборот фермента требует связывания и гидролиза АТФ.

Рисунок 5. Механизм прохождения цепи топоизомеразой типа II. (1) G-сегмент связывается с ДНК-воротами, а T-сегмент захватывается. (2) Связывание АТФ стимулирует димеризацию N-ворот, G-сегмент расщепляется, а T-сегмент проходит через разрыв. (3) G-сегмент повторно лигируется, и T-сегмент выходит через C-ворота. Для топоса типа IIB C-ворота отсутствуют, поэтому, как только T-сегмент проходит через G-сегмент, он высвобождается из фермента. (4) Диссоциация АДФ и Pi позволяет открыть N-ворота, сценарий, при котором фермент либо остается связанным с G-сегментом, готовым захватить последующий T-сегмент, либо (5) диссоциирует от G-сегмента.

Тип IIA

Топоизомеразы типа IIA катализируют временные двухцепочечные разрывы в ДНК посредством образования тирозилфосфатных связей между тирозинами в ферменте (по одному на каждой субъединице) и 5'-фосфатами, смещенными на 4 основания в противоположных цепях ДНК. Реакция прохождения цепи может быть внутри- или межмолекулярной (рис. 5), что позволяет изменять суперспирализацию и завязывание узлов или разрыв связей соответственно. Этот процесс изменяет число связей ДНК на +/-2. Примерами топоизомераз типа IIA являются эукариотические topo IIα и topo IIβ , а также бактериальная гираза и topo IV. ДНК-гираза соответствует тому же механизму двухцепочечного перехода, что и другие ферменты типа II, но имеет уникальные особенности, связанные с ее способностью вводить отрицательные суперспирали в ДНК. Сегмент G является частью гораздо более длинного куска ДНК (>100 п.н.), который обернут вокруг фермента, одно плечо которого образует T-сегмент, проходящий через двухцепочечный разрыв (рис. 5). В случае гиразы значительное количество свободной энергии от гидролиза АТФ преобразуется в крутильное напряжение в ДНК, т.е. суперспирализация является процессом, требующим энергии. [30] Кроме того, в отсутствие АТФ гираза способна удалять отрицательные суперспирали в более медленной реакции релаксации ДНК.

Тип IIB

Тип IIB также катализирует временные двухцепочечные разрывы посредством образования тирозилфосфатных связей между тирозинами в ферменте и 5′-фосфатами в противоположных цепях ДНК, но в случае ферментов IIB двухцепочечные разрывы имеют 2-основной сдвиг. Ферменты типа IIB демонстрируют важные структурные различия, но эволюционно связаны с ферментами типа IIA. Эти различия включают отсутствие одного из белковых «ворот» (ворота C) (рис. 5). Первоначально обнаруженные у архей, они также были обнаружены у эукариот и, в частности, у растений; примеры включают topo VI и topo VIII. Topo VI является наиболее изученным ферментом этого подтипа и считается предпочтительной декатеназой. [31]

Как цели для наркотиков

Для неспециалиста, возможно, наиболее важным аспектом топоизомераз является их роль в качестве лекарственных мишеней как для антибактериальной, так и для противораковой химиотерапии; несколько антибактериальных и противораковых препаратов, нацеленных на топоизомеразу, включены в Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения 2019 года. Причина этой известности заключается в том, что их реакции протекают через временные разрывы в ДНК, которые, если стабилизируются связыванием с лекарством, могут привести к гибели клетки из-за образования токсичных одно- или двухцепочечных разрывов в геномной ДНК. Большинство препаратов, нацеленных на топоизомеразу, действуют таким образом, то есть они стабилизируют промежуточное ковалентное расщепление фермента и ДНК. [32] [33] [34]

Антибактериальные соединения

Хотя топо I типа, такие как бактериальный топо I, являются жизнеспособными мишенями для антибиотиков, [35] в настоящее время нет соединений в клиническом использовании, которые нацелены на эти ферменты. Однако ферменты типа II, ДНК-гираза и ДНК-топоизомераза IV, пользовались огромным успехом в качестве мишеней для широко используемых фторхинолоновых антибиотиков (рис. 6).

Фторхинолоны (ФХ)

Хинолоновые антибактериальные соединения были впервые разработаны в 1960-х годах и используются в клинической практике с 1980-х годов. [36] Производные FQ, такие как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин (рис. 6), оказались весьма успешными. Эти соединения работают, взаимодействуя со своей целью (гиразой или топо IV) и ДНК в месте расщепления, чтобы стабилизировать промежуточное ковалентное расщепление ДНК-белок. В частности, они интеркалируют в ДНК и предотвращают стадию повторного лигирования ДНК в реакции топоизомеразы (рис. 5). Это высокоэффективный механизм ингибирования, который также используется несколькими противораковыми препаратами, нацеленными на топоизомеразу. Несмотря на их впечатляющий успех, устойчивость к FQ является серьезной проблемой. [36] Ряд других соединений, таких как хиназолиндионы и имидазолпиразиноны, [37] действуют аналогичным образом, и есть надежда, что некоторые из них заменят фторхинолоны в будущем.

Аминокумарины

Аминокумарины (рис. 6), такие как новобиоцин, хлоробиоцин и кумермицин А 1 , являются натуральными продуктами Streptomyces, которые ингибируют реакцию АТФазы гиразы и топо IV. [37] Хотя они могут быть очень эффективными против своей цели, они страдают от проблем с проницаемостью и токсичностью и, таким образом, не достигли такого уровня клинического успеха, как фторхинолоны.

Белковые ингибиторы

Существует ряд белковых ингибиторов гиразы, включая бактериальные токсины CcdB, MccB17 и ParE, [38] [39] [40] , которые стабилизируют комплекс расщепления, подобно FQ. Хотя эти белки не являются жизнеспособными в качестве антибактериальных средств, их способ действия может вдохновить на разработку новых антибактериальных соединений. Другие белковые ингибиторы гиразы предотвращают связывание ДНК топоизомеразой, а не стабилизируют комплексы расщепления. К ним относятся YacG [41] и белки пентапептидного повтора, такие как QnrB1 и MfpA; [42] [43] эти белковые ингибиторы также придают устойчивость к фторхинолонам.

Рисунок 6. Структуры антибиотических соединений, нацеленных на бактериальную ДНК-гиразу и топоизомеразу IV.

Противораковые соединения

Как человеческие топо I, так и топо II (как α-, так и β-изоформы) могут быть мишенью противораковой химиотерапии (рис. 7). [32] [33] [44] [45] [46] [47] Большинство этих соединений действуют аналогично фторхинолонам, то есть стабилизируют комплекс ковалентного расщепления ДНК-белок; за это их стали называть ядами топоизомеразы, в отличие от каталитических ингибиторов. [33] [34] [48] Несколько ингибиторов человеческой топоизомеразы включены в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Камптотецин (CPT)

Камптотецин (рис. 7), первоначально полученный из дерева Camptotheca acuminata , нацелен на человеческий topo I, а производные, такие как топотекан и иринотекан, широко используются в химиотерапии рака. [33] Камптотецин и его производные действуют, стабилизируя комплекс расщепления topo I, предотвращая повторное лигирование опосредованного белком разрыва в ДНК. Эти интерфейсные ингибиторы стабилизируются за счет взаимодействия стекирования с разорванной ДНК и водородной связи с ферментом. Хотя производные CPT стабилизируют комплекс расщепления одноцепочечной ДНК, последующие столкновения с репликационным или транскрипционным аппаратом, как полагают, приводят к токсичным разрывам двухцепочечной ДНК. Эти соединения используются в качестве терапии первой или второй линии для лечения рака, включая колоректальный, яичниковый, легких, молочной железы и шейки матки. Однако производные CPT страдают от ограничений, связанных с токсичностью и ограниченными терапевтическими периодами полураспада из-за химической нестабильности. Новые ингибиторы топо I, инденоизохинолины и фторинденоизохинолины, преодолевают ограничения производных CPT и в настоящее время проходят клинические испытания. [49]

Этопозид (ВП-16)

Этопозид (рис. 7) и его близкий родственник тенипозид (VM-26) являются производными эпиподофиллотоксина, полученными из корневища дикой мандрагоры, которые нацелены на топо II, стабилизируя комплекс ковалентного расщепления и предотвращая повторное лигирование расщепленной ДНК. [46] Они обычно используются в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения рака, включая опухоли яичек, мелкоклеточный рак легких и лейкемию. Лечение этопозидом может привести к вторичным лейкозам, возникающим из-за определенных геномных транслокаций, в основном с участием топо IIβ. [46]

Доксорубицин

Рисунок 7. Структуры противоопухолевых соединений, нацеленных на топоизомеразы человека.

Доксорубицин (рис. 7) и родственные производные даунорубицин, эпирубицин и идарубицин являются антрациклинами, полученными из бактерии Streptomyces [48] , которые нацелены на человеческий topo II, стабилизируя комплекс расщепления аналогично другим ядам топоизомеразы. Митоксантрон является синтетическим антрацендионом, который химически и функционально похож на антрациклины. [47] Антрациклины были первыми ингибиторами топоизомеразы, используемыми для лечения рака, и остаются одними из наиболее широко используемых и эффективных методов лечения широкого спектра видов рака, включая рак молочной железы, лимфому, лейкемию, карциному, саркому и другие опухоли. [47] Эти соединения являются агентами, интеркалирующими ДНК, и как таковые могут влиять на широкий спектр клеточных процессов ДНК в дополнение к специфическому отравлению topo II. [33] Дополнительная цитотоксичность возникает из окислительно-восстановительных реакций с участием антрациклинов, которые генерируют активные формы кислорода. Генерация активного кислорода, наряду с отравлением топо IIβ, приводит к ограничивающей дозу кардиотоксичности антрациклинов. [33]

Мербароне

Мербарон является производным тиобарбитуровой кислоты, а дексразоксан (ICRF-187), одно из нескольких родственных производных бисдиоксопиперазина (рис. 7), являются примерами каталитических ингибиторов топо II, т. е. они предотвращают завершение каталитического цикла топо II, но не стабилизируют комплекс расщепления ДНК. Хотя эти каталитические ингибиторы проявляют цитотоксичность и были протестированы в клинических испытаниях, в настоящее время они не используются в клинической практике для лечения рака. [47] Однако дексразоксан, который блокирует гидролиз АТФ топо II, используется для предотвращения кардиотоксичности, связанной с антрациклинами. [50] [51]

Роль топоизомеразы в регуляции транскрипции

По крайней мере одна топоизомераза, ДНК-топоизомераза II бета (topo IIβ), играет регуляторную роль в транскрипции генов. Зависимые от Topo IIβ двухцепочечные разрывы ДНК и компоненты механизма восстановления повреждений ДНК важны для быстрой экспрессии немедленных ранних генов , а также для регуляции генов, реагирующей на сигнал. [52] [53] [54] [55] Topo IIβ, вместе с другими связанными ферментами, [54] по-видимому, важен для высвобождения приостановленной РНК-полимеразы в высокотранскрибируемых или длинных генах. [56] [57] [58]

Topo IIβ в инициации транскрипции

Стимул-индуцированные двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), которые ограничены краткосрочным периодом (от 10 минут до 2 часов), индуцируются topo IIβ в промоторных областях генов, регулируемых сигналом. Эти DSB позволяют быстро повышать экспрессию таких генов, чувствительных к сигналу, в ряде систем (см. таблицу ниже). Эти гены, регулируемые сигналом, включают гены, активируемые в ответ на стимуляцию эстрогеном , сывороткой , инсулином , глюкокортикоидами (такими как дексаметазон ) и активацию нейронов. Когда индуцированный двухцепочечный разрыв ДНК был восстановлен, транскрипция гена, чувствительного к сигналу, возвращается к низкому базальному уровню. [52]

Остановка РНК-полимеразы и ограниченный кратковременный разрыв двойной цепи ДНК, вызванный TOP2B, с сопутствующими ферментами комплекса PARP-1 и NHEJ
Остановка РНК-полимеразы и ограниченный, кратковременный топо IIβ-индуцированный двухцепочечный разрыв ДНК. 5'-концы ДНК ковалентно соединены с тирозином в комплексе топо IIβ димер-PARP-1. Негомологичные компоненты пути репарации ДНК, соединяющие концы DNA-PKcs, Ku70/Ku80 и ДНК-лигаза, также тесно связаны с комплексом топо IIβ димер-PARP-1.

Было обнаружено, что Topo IIβ и PARP-1 постоянно присутствуют на умеренном уровне вблизи места начала транскрипции промотора гена, реагирующего на сигнал. После того, как произошел сигнал, topo IIβ вызвал двухцепочечный разрыв, и PARP-1 был вовлечен в замену гистона H1 на HMGB1 / HMGA2 , что может способствовать транскрипции. [55] Topo IIβ и PARP-1 увеличились в месте двухцепочечного разрыва и компонентов негомологичного пути репарации ДНК, соединяющего концы, включая DNA-PKcs, Ku70/Ku80 и ДНК-лигазу IV, собранную с topo IIβ и PARP-1. Вся эта сборка присутствовала в линкерной ДНК, смежной с одной нуклеосомой в промоторной области гена (см. рисунок). Нуклеосома была близка к месту начала транскрипции гена. [55] Компоненты пути репарации негомологичного соединения концов ДНК были необходимы для закрытия двухцепочечного разрыва ДНК. [52]

Регуляция экспрессии генов Topo IIβ

РНК-полимераза II часто имеет сайт паузы, который находится примерно в 30–60 нуклеотидах ниже сайта начала транскрипции гена. [64] [65] Считается, что пауза РНК-полимеразы II в этих сайтах и ​​контролируемое высвобождение паузы играют регуляторную роль в транскрипции генов. Как указали Сингх и др., [58] «около 80% высокоэкспрессируемых генов в клетках HeLa приостановлены». Очень кратковременные, но не немедленно запечатываемые двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные topo IIβ, происходят в сайтах паузы РНК-полимеразы II и, по-видимому, необходимы для эффективного высвобождения состояния паузы и перехода к транскрипции гена. [56] [57] [58] Для генов, в которых это происходит, двухцепочечный разрыв ДНК, вызванный TOP2B, считается частью процесса регуляции экспрессии генов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab McKie SJ, Neuman KC, Maxwell A (апрель 2021 г.). «ДНК-топоизомеразы: достижения в понимании клеточных ролей и мультибелковых комплексов с помощью структурно-функционального анализа». BioEssays . 43 (4): e2000286. doi :10.1002/bies.202000286. PMC  7614492 . PMID  33480441. S2CID  231679533.
  2. ^ Сутормин ДА, Галивонджян АК, Полховский АВ, Камалян СО, Северинов КВ, Дубилей СА (2021-03-15). "Разнообразие и функции топоизомераз типа II". Acta Naturae . 13 (1): 59–75. doi :10.32607/actanaturae.11058. PMC 8084294 . PMID  33959387. 
  3. ^ Wang JC (февраль 1971 г.). «Взаимодействие между ДНК и омега-белком Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии . 55 (3): 523–533. doi :10.1016/0022-2836(71)90334-2. PMID  4927945.
  4. ^ Champoux JJ, Dulbecco R (январь 1972 г.). «Активность клеток млекопитающих, которая раскручивает суперспиральную ДНК — возможный поворотный момент для репликации ДНК (полиома — бромистый этидий — мышиные эмбриональные клетки — анализ связывания красителя)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 69 (1): 143–146. doi : 10.1073/pnas.69.1.143 . PMC 427563. PMID  4333036 . 
  5. ^ Геллерт М., Мизуучи К., О'Ди М.Х., Нэш Х.А. (ноябрь 1976 г.). «ДНК-гираза: фермент, который вводит суперспиральные повороты в ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (11): 3872–3876. Bibcode : 1976PNAS...73.3872G. doi : 10.1073/pnas.73.11.3872 . PMC 431247. PMID  186775 . 
  6. ^ Sugino A, Peebles CL, Kreuzer KN, Cozzarelli NR (ноябрь 1977 г.). «Механизм действия налидиксовой кислоты: очистка продукта гена Escherichia coli nalA и его связь с ДНК-гиразой и новым ферментом, закрывающим никинг». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (11): 4767–4771. Bibcode : 1977PNAS...74.4767S. doi : 10.1073/pnas.74.11.4767 . PMC 432036. PMID  200930 . 
  7. ^ Балди М.И., Бенедетти П., Матточча Э., Токкини-Валентини ГП (июнь 1980 г.). «Катенация и декатенация ДНК in vitro и новая эукариотическая АТФ-зависимая топоизомераза». Клетка . 20 (2): 461–467. дои : 10.1016/0092-8674(80)90632-7. PMID  6248247. S2CID  42645648.
  8. ^ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (октябрь 1979 г.). «Топоизомераза ДНК T4: новый АТФ-зависимый фермент, необходимый для инициации репликации ДНК бактериофага T4». Nature . 281 (5731): 456–461. Bibcode :1979Natur.281..456L. doi :10.1038/281456a0. PMID  226889. S2CID  4343962.
  9. ^ Stetler GL, King GJ, Huang WM (август 1979). «T4 DNA-delay proteins, required for specific DNA replication, form a complex that have ATP-dependent DNA topoisomerase activity». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (8): 3737–3741. Bibcode :1979PNAS...76.3737S. doi : 10.1073/pnas.76.8.3737 . PMC 383908 . PMID  226976. 
  10. ^ abcd Bates AD (2005). Топология ДНК . Энтони Максвелл (2-е изд.). Оксфорд: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-154658-7. OCLC  64239232.
  11. ^ Watson JD, Crick FH (май 1953). «Генетические последствия структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты». Nature . 171 (4361): 964–967. Bibcode :1953Natur.171..964W. doi :10.1038/171964b0. PMID  13063483. S2CID  4256010.
  12. ^ Watson JD, Crick FH (апрель 1953). «Молекулярная структура нуклеиновых кислот; структура дезоксирибозонуклеиновой кислоты». Nature . 171 (4356): 737–738. Bibcode :1953Natur.171..737W. doi :10.1038/171737a0. PMID  13054692. S2CID  4253007.
  13. ^ Франклин RE, Гослинг RG (июль 1953 г.). «Доказательства наличия 2-цепочечной спирали в кристаллической структуре дезоксирибонуклеата натрия». Nature . 172 (4369): 156–157. Bibcode :1953Natur.172..156F. doi :10.1038/172156a0. PMID  13072614. S2CID  4169572.
  14. ^ Cairns J (март 1963). «Бактериальная хромосома и ее способ репликации, наблюдаемый с помощью авторадиографии». Журнал молекулярной биологии . 6 (3). Elsevier: 208–213. doi :10.1016/s0022-2836(63)80070-4. PMID  14017761.
  15. ^ Delbrück M (сентябрь 1954 г.). «О репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 40 (9): 783–788. Bibcode :1954PNAS...40..783D. doi : 10.1073/pnas.40.9.783 . PMC 534166 . PMID  16589559. 
  16. ^ Кэлугаряну Г (1959). «Интеграль Гаусса и анализ трехмерных объектов». Revue de Mathématiques Pure et Appliquées . 4 :5–20.
  17. ^ Фуллер ФБ (апрель 1971 г.). «Число извивающейся пространственной кривой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 815–819. Bibcode : 1971PNAS...68..815B. doi : 10.1073 /pnas.68.4.815 . PMC 389050. PMID  5279522. 
  18. ^ Уайт Дж. Х. (1969). «Самосвязывание и интеграл Гаусса в высших измерениях». Американский журнал математики . 91 (3): 693–728. doi :10.2307/2373348. ISSN  0002-9327. JSTOR  2373348.
  19. ^ Postow L, Crisona NJ, Peter BJ, Hardy CD, Cozzarelli NR (июль 2001 г.). «Топологические проблемы репликации ДНК: конформации на развилке». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8219–8226. Bibcode : 2001PNAS...98.8219P. doi : 10.1073/pnas.111006998 . PMC 37424. PMID  11459956 . 
  20. ^ Сундин О, Варшавский А (сентябрь 1981 г.). «Остановка сегрегации приводит к накоплению сильно переплетенных катенированных димеров: рассечение конечных стадий репликации ДНК SV40». Cell . 25 (3): 659–669. doi :10.1016/0092-8674(81)90173-2. PMID  6269752. S2CID  24408315.
  21. ^ Liu LF, Wang JC (октябрь 1987 г.). «Суперспирализация ДНК-шаблона во время транскрипции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7024–7027. Bibcode : 1987PNAS...84.7024L. doi : 10.1073/pnas.84.20.7024 . PMC 299221. PMID  2823250 . 
  22. ^ Kraemer JA, Sanderlin AG, Laub MT (июль 2019 г.). «Строгий ответ подавляет инициацию репликации ДНК в E. coli путем модуляции суперспирализации oriC». mBio . 10 (4). doi :10.1128/mbio.01330-19. PMC 6606810 . PMID  31266875. 
  23. ^ von Freiesleben U, Rasmussen KV (сентябрь 1992 г.). «Уровень суперспирализации влияет на регуляцию репликации ДНК в Escherichia coli». Исследования в области микробиологии . 143 (7): 655–663. doi : 10.1016/0923-2508(92)90060-2 . PMID  1488550.
  24. ^ ab Kikuchi A, Asai K (1984). "Обратная гираза — топоизомераза, которая вносит положительные суперспиральные повороты в ДНК". Nature . 309 (5970): 677–681. Bibcode :1984Natur.309..677K. doi :10.1038/309677a0. PMID  6328327. S2CID  4242694.
  25. ^ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (март 1980). «Топоизомеразы ДНК II типа: ферменты, которые могут распутать топологически связанную молекулу ДНК посредством обратимого двухцепочечного разрыва». Cell . 19 (3): 697–707. doi :10.1016/s0092-8674(80)80046-8. PMID  6244895. S2CID  8921868.
  26. ^ Brochier-Armanet C, Forterre P (май 2007). «Широкое распространение архейной обратной гиразы у термофильных бактерий предполагает сложную историю вертикального наследования и латерального переноса генов». Archaea . 2 (2): 83–93. doi : 10.1155/2006/582916 . PMC 2686386 . PMID  17350929. 
  27. ^ ab Stewart L, Redinbo MR, Qiu X, Hol WG, Champoux JJ (март 1998). "Модель механизма человеческой топоизомеразы I". Science . 279 (5356): 1534–1541. Bibcode :1998Sci...279.1534S. doi :10.1126/science.279.5356.1534. PMID  9488652.
  28. ^ Stivers JT, Harris TK, Mildvan AS (апрель 1997 г.). «ДНК-топоизомераза I вакцины: доказательства, подтверждающие механизм свободного вращения для релаксации суперспирали ДНК». Биохимия . 36 (17): 5212–5222. doi :10.1021/bi962880t. PMID  9136883.
  29. ^ Baker NM, Rajan R, Mondragón A (февраль 2009). «Структурные исследования топоизомераз типа I». Nucleic Acids Research . 37 (3): 693–701. doi :10.1093/nar/gkn1009. PMC 2647283. PMID  19106140 . 
  30. ^ Bates AD, Berger JM, Maxwell A (август 2011 г.). «Предковая роль гидролиза АТФ в топоизомеразах типа II: предотвращение разрывов двухцепочечных ДНК». Nucleic Acids Research . 39 (15): 6327–6339. doi :10.1093/nar/gkr258. PMC 3159449. PMID  21525132 . 
  31. ^ McKie SJ, Desai PR, Seol Y, Allen AM, Maxwell A, Neuman KC (январь 2022 г.). «Топоизомераза VI — это хирально-селективная, предпочтительная ДНК-декатеназа». eLife . 11 . doi : 10.7554/eLife.67021 . PMC 8837201 . PMID  35076393. 
  32. ^ ab Pommier Y (январь 2013 г.). «Лекарственное лечение топоизомеразами: уроки и проблемы». ACS Chemical Biology . 8 (1): 82–95. doi :10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID  23259582 . 
  33. ^ abcdef Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (май 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами». Химия и биология . 17 (5): 421–433. doi :10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379. PMID  20534341 . 
  34. ^ ab Pommier Y, Marchand C (декабрь 2011 г.). «Интерфейсные ингибиторы: нацеливание на макромолекулярные комплексы». Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (1): 25–36. doi :10.1038/nrd3404. PMC 7380715. PMID  22173432. 
  35. ^ Tse-Dinh YC (2015). «Нацеливание бактериальной топоизомеразы I для решения проблемы поиска новых антибиотиков». Future Medicinal Chemistry . 7 (4): 459–471. doi :10.4155/fmc.14.157. PMC 4415981. PMID  25875873 . 
  36. ^ ab Bush NG, Diez-Santos I, Abbott LR, Maxwell A (декабрь 2020 г.). «Хинолоны: механизм, летальность и их вклад в устойчивость к антибиотикам». Molecules . 25 (23): 5662. doi : 10.3390/molecules25235662 . PMC 7730664 . PMID  33271787. 
  37. ^ ab Maxwell A, Bush NG, Germe T, McKie SJ (2018). «Нехинолоновые ингибиторы топоизомеразы». В Fong IW, Drlica K (ред.). Устойчивость к противомикробным препаратам и ее последствия для двадцать первого века . Нью-Йорк: Springer. С. 593–618. ISBN 978-0-387-72417-1. OCLC  227210110.
  38. ^ Коллин Ф., Максвелл А. (август 2019 г.). «Микробный токсин микроцин B17: перспективы разработки новых антибактериальных агентов». Журнал молекулярной биологии . 431 (18): 3400–3426. doi :10.1016/j.jmb.2019.05.050. PMC 6722960. PMID  31181289 . 
  39. ^ Jiang Y, Pogliano J, Helinski DR, Konieczny I (май 2002 г.). «ParE-токсин, кодируемый плазмидой RK2 с широким спектром хозяев, является ингибитором гиразы Escherichia coli». Молекулярная микробиология . 44 (4): 971–979. doi : 10.1046/j.1365-2958.2002.02921.x . PMID  12010492. S2CID  40019620.
  40. ^ Смит АБ, Максвелл А (2006). «Конформация ДНК-гиразы, связанная с проходом цепи, необходима для того, чтобы бактериальный токсин CcdB мог получить доступ к своему сайту связывания». Nucleic Acids Research . 34 (17): 4667–4676. doi :10.1093/nar/gkl636. PMC 1635281 . PMID  16963775. 
  41. ^ Vos SM, Lyubimov AY, Hershey DM, Schoeffler AJ, Sengupta S, Nagaraja V, Berger JM (июль 2014 г.). «Прямой контроль активности топоизомеразы типа IIA с помощью хромосомно кодируемого регуляторного белка». Genes & Development . 28 (13): 1485–1497. doi :10.1101/gad.241984.114. PMC 4083091 . PMID  24990966. 
  42. ^ Feng L, Mundy JE, Stevenson CE, Mitchenall LA, Lawson DM, Mi K, Maxwell A (март 2021 г.). «Белок пентапептидного повтора MfpA взаимодействует с микобактериальной ДНК-гиразой как имитатор Т-сегмента ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (11). Bibcode : 2021PNAS..11816705F. doi : 10.1073/pnas.2016705118 . PMC 7980463. PMID  33836580 . 
  43. ^ Мазурек Л., Гиларов Д., Михальчик Е., Пакош З., Метелев М., Чищон В. и др. (февраль 2021 г.). «Белок QnrB1 с пентапептидным повтором требует гидролиза АТФ для омоложения отравленных гиразных комплексов». Исследования нуклеиновых кислот . 49 (3): 1581–1596. дои : 10.1093/nar/gkaa1266. ПМЦ 7897471 . ПМИД  33434265. 
  44. ^ Nelson EM, Tewey KM, Liu LF (март 1984). «Механизм действия противоопухолевых препаратов: отравление топоизомеразы II ДНК млекопитающих на ДНК 4'-(9-акридиниламино)-метансульфон-м-анизидидом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (5): 1361–1365. Bibcode : 1984PNAS...81.1361N. doi : 10.1073 /pnas.81.5.1361 . PMC 344833. PMID  6324188. 
  45. ^ Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW (1994). "Механизмы ингибирования топоизомеразы I противораковыми препаратами". ДНК-топиоизомеразы: препараты, нацеленные на топоизомеразу . Достижения в фармакологии. Т. 29B. Elsevier. С. 73–92. doi :10.1016/s1054-3589(08)61132-1. ISBN 978-0-12-032930-4. PMID  8996602.
  46. ^ abc Vann KR, Oviatt AA, Osheroff N (июнь 2021 г.). «Яды топоизомеразы II: преобразование основных ферментов в молекулярные ножницы». Биохимия . 60 (21): 1630–1641. doi : 10.1021/acs.biochem.1c00240. PMC 8209676. PMID  34008964 . 
  47. ^ abcd Murphy MB, Mercer SL, Deweese JE (январь 2017 г.). «Ингибиторы и яды топоизомераз млекопитающих II типа». Advances in Molecular Toxicology . Vol. 11. Elsevier. pp. 203–240. doi :10.1016/b978-0-12-812522-9.00005-1. ISBN 9780128125229.
  48. ^ ab Hande KR (октябрь 1998 г.). «Клиническое применение противораковых препаратов, нацеленных на топоизомеразу II». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Структура и экспрессия генов . 1400 (1–3): 173–184. doi :10.1016/s0167-4781(98)00134-1. PMID  9748560.
  49. ^ Pommier Y, Cushman M (май 2009). «Ингибиторы топоизомеразы I инденоизохинолина и некамптотецина: обновление и перспективы». Molecular Cancer Therapeutics . 8 (5): 1008–1014. doi :10.1158/1535-7163.mct-08-0706. PMC 2888777 . PMID  19383846. 
  50. ^ Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C и др. (сентябрь 1988 г.). «Защитный эффект биспиперазиндиона ICRF-187 против доксорубицин-индуцированной сердечной токсичности у женщин с прогрессирующим раком груди». The New England Journal of Medicine . 319 (12): 745–752. doi :10.1056/nejm198809223191203. PMID  3137469.
  51. ^ Цветкович RS, Скотт LJ (2005). «Дексразоксан: обзор его использования для кардиопротекции во время антрациклиновой химиотерапии». Drugs . 65 (7): 1005–1024. doi :10.2165/00003495-200565070-00008. PMID  15892593.
  52. ^ abcd Мадабхуши Р., Ким ТК. (март 2018 г.). «Возникающие темы в нейрональной активности-зависимой экспрессии генов». Mol Cell Neurosci . 87 : 27–34. doi :10.1016/j.mcn.2017.11.009. PMC 5894330 . PMID  29254824. 
  53. ^ Bunch H, Jeong J, Kang K, Jo DS, Cong AT, Kim D, Kim D, Cho DH, Lee YM, Chen BP, Schellenberg MJ, Calderwood SK (октябрь 2021 г.). "BRCA1-BARD1 регулирует транскрипцию посредством модуляции топоизомеразы IIβ". Open Biol . 11 (10): 210221. doi :10.1098/rsob.210221. PMC 8492178. PMID  34610268 . 
  54. ^ ab Austin CA, Cowell IG, Khazeem MM, Lok D, Ng HT (декабрь 2021 г.). «Вклад TOP2B в транскрипцию». Biochem Soc Trans . 49 (6): 2483–2493. doi :10.1042/BST20200454. PMID  34747992. S2CID  243846627.
  55. ^ abc Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (июнь 2006 г.). "Опосредованный топоизомеразой II бета-разрыв dsDNA, необходимый для регулируемой транскрипции". Science . 312 (5781): 1798–802. Bibcode :2006Sci...312.1798J. doi :10.1126/science.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
  56. ^ ab Деллино Дж.И., Паллуцци Ф., Кьяриелло А.М., Пиччони Р., Бьянко С., Фурия Л., Де Конти Г., Бауман Б.А., Меллони Г., Гвидо Д., Джако Л., Лузи Л., Читтаро Д., Фаретта М., Никодеми М., Крозетто Н. , Пеличчи П.Г. (июнь 2019 г.). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в определенных локусах способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК и способствует транслокации рака». Нат Жене . 51 (6): 1011–1023. дои : 10.1038/s41588-019-0421-z. PMID  31110352. S2CID  256819778.
  57. ^ ab Gittens WH, Johnson DJ, Allison RM, Cooper TJ, Thomas H, Neale MJ (октябрь 2019 г.). «Карта разрешения нуклеотидов Top2-связанных разрывов ДНК в геноме дрожжей и человека». Nat Commun . 10 (1): 4846. Bibcode : 2019NatCo..10.4846G . doi : 10.1038/s41467-019-12802-5. PMC 6813358. PMID  31649282. 
  58. ^ abc Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (март 2020 г.). «Сайты остановки РНК-полимеразы II на активно транскрибируемых генах обогащены двухцепочечными разрывами ДНК». J Biol Chem . 295 (12): 3990–4000. doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017. PMID  32029477 . 
  59. ^ Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (июнь 2006 г.). «Опосредованный топоизомеразой IIbeta разрыв dsDNA, необходимый для регулируемой транскрипции». Science . 312 (5781): 1798–802. Bibcode :2006Sci...312.1798J. doi :10.1126/science.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
  60. ^ Wong RH, Chang I, Hudak CS, Hyun S, Kwan HY, Sul HS (март 2009 г.). «Роль ДНК-ПК в регуляции метаболических генов в ответ на инсулин». Cell . 136 (6): 1056–72. doi :10.1016/j.cell.2008.12.040. PMC 2768498 . PMID  19303849. 
  61. ^ Bunch H, Lawney BP, Lin YF, Asaithamby A, Murshid A, Wang YE, Chen BP, Calderwood SK (декабрь 2015 г.). «Удлинение транскрипции требует сигнализации, вызванной разрывом ДНК». Nat Commun . 6 : 10191. Bibcode : 2015NatCo ... 610191B. doi : 10.1038/ncomms10191. PMC 4703865. PMID  26671524. 
  62. ^ Trotter KW, King HA, Archer TK (август 2015 г.). «Активация транскрипции глюкокортикоидных рецепторов через зависимое от BRG1 привлечение TOP2β и Ku70/86». Mol Cell Biol . 35 (16): 2799–817. doi :10.1128/MCB.00230-15. PMC 4508321. PMID  26055322 . 
  63. ^ Стотт РТ, Крицкий О, Цай ЛХ (2021). «Профилирование участков разрыва ДНК и транскрипционных изменений в ответ на контекстное обучение страху». PLOS ONE . 16 (7): e0249691. Bibcode : 2021PLoSO..1649691S. doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC 8248687. PMID  34197463 . 
  64. ^ Dollinger R, Gilmour DS (июль 2021 г.). «Регуляция проксимальной остановки промотора РНК-полимеразы II у метазоанов». J Mol Biol . 433 (14): 166897. doi :10.1016/j.jmb.2021.166897. PMC 8184617. PMID 33640324  . 
  65. ^ Price DH (май 2018). «Временная пауза РНК-полимеразы II». Proc Natl Acad Sci USA . 115 (19): 4810–4812. Bibcode : 2018PNAS..115.4810P. doi : 10.1073/pnas.1805129115 . PMC 5949015. PMID  29691322 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме ДНК-топоизомеразы .