stringtranslate.com

Транслокаторный белок

Транслокаторный белок ( TSPO ) — это белок 18 кДа , в основном находящийся на внешней митохондриальной мембране . [5] Впервые он был описан как периферический бензодиазепиновый рецептор ( PBR ), вторичный участок связывания диазепама , но последующие исследования показали, что рецептор экспрессируется по всему телу и мозгу. [6] У людей транслокаторный белок кодируется геном TSPO . [7] [8] Он принадлежит к семейству богатых триптофаном сенсорных белков . Что касается внутримитохондриального транспорта холестерина, было предложено, что TSPO взаимодействует со StAR ( стероидогенный острый регуляторный белок ) для транспортировки холестерина в митохондрии , хотя доказательства неоднозначны. [9]

Функция

У животных TSPO (PBR) представляет собой митохондриальный белок, обычно расположенный во внешней митохондриальной мембране и характеризующийся способностью связывать различные бензодиазепиноподобные препараты, а также дикарбоксильные тетрапиррольные промежуточные продукты пути биосинтеза гема.

TSPO имеет много предполагаемых функций в зависимости от ткани. [10] Наиболее изученные из них включают роль в иммунном ответе, синтезе стероидов и апоптозе.

Транспорт холестерина и биосинтез желчных кислот

Транспорт митохондриального холестерина является молекулярной функцией, тесно связанной с TSPO в научной литературе. TSPO связывается с высоким сродством к липидному холестерину , а фармакологические лиганды TSPO облегчают транспорт холестерина через митохондриальное межмембранное пространство, стимулируя синтез стероидов и синтез желчных кислот в соответствующих тканях. [11] Однако удаление TSPO в генетически модифицированных моделях мышей дало неоднозначные результаты относительно физиологической необходимости роли TSPO в стероидогенезе. Удаление TSPO в стероидогенных клетках Лейдига не нарушило синтез стероидного тестостерона . [12] Таким образом, хотя биохимические и фармакологические эксперименты предполагают важную роль TSPO в клеточном транспорте холестерина и биосинтезе стероидов, [13] необходимость TSPO в этом процессе остается спорной.

Регуляция в сердце

TSPO (транслокаторный белок) регулирует частоту сердечных сокращений и силу сокращения посредством взаимодействия с кальциевыми каналами, зависящими от напряжения, в сердечных миоцитах. [14] Взаимодействие между TSPO и кальциевыми каналами может изменять продолжительность потенциала сердечного действия, а значит, и сократимость сердца. У здоровых людей TSPO играет кардиозащитную роль. Когда TSPO повышается при наличии инфекций, он может ограничивать воспалительную реакцию, которая может быть кардиоразрушительной. [15]

Иммуномодуляция

PBR (TSPO) оказывают множество воздействий на иммунные клетки, включая модуляцию окислительных всплесков нейтрофилами и макрофагами , ингибирование пролиферации лимфоидных клеток и секрецию цитокинов макрофагами . [16] [17] Экспрессия TSPO также связана с воспалительными реакциями , которые возникают после ишемически-реперфузионного повреждения , после геморрагического повреждения мозга [18] и при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. [ необходима ссылка ]

Повышенная экспрессия TSPO связана с воспалительными реакциями в сердце, которые могут вызвать миокардит, который может привести к некрозу миокарда. TSPO присутствует в тучных клетках и макрофагах, что указывает на его роль в иммунной системе. [14] Окислительный стресс является сильным фактором, способствующим сердечно-сосудистым заболеваниям, и часто возникает из-за воспаления, вызванного ишемическим реперфузионным повреждением. [19] Вирус Коксаки B3 (CVB3) заставляет иммунные клетки CD11b+ (присутствующие на макрофагах) стимулировать воспалительную инфильтрацию. Функционально CD11b+ регулирует адгезию и миграцию лейкоцитов для регулирования воспалительной реакции. [15] После инфицирования CD11b+ повышается, активируя эти иммунные реакции, которые затем активируют повышенную экспрессию TSPO. Эти иммунные клетки могут вызвать миокардит, который может прогрессировать до дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности. [15]

Апоптоз

Было показано, что лиганды TSPO вызывают апоптоз в клетках колоректального рака человека. [ необходима цитата ] В лимфатических тканях TSPO модулирует апоптоз тимоцитов посредством снижения митохондриального трансмембранного потенциала. [20]

Адаптация к стрессу

TSPO в базальном наземном растении Physcomitrella patens , мхе , необходим для адаптации к солевому стрессу. [21]

Распределение в тканях

TSPO обнаружен во многих областях тела, включая радужную оболочку глаза / цилиарное тело человека . [22] Другие ткани включают сердце , печень , надпочечники и яички , а также кроветворные и лимфатические клетки. [23] «Периферические» бензодиазепиновые рецепторы также обнаружены в мозге, хотя только на уровне примерно четверти от уровней экспрессии «центральных» бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на плазматической мембране . [24]

Терапевтическое применение

Было показано, что TSPO участвует в ряде процессов, таких как воспаление , [16] [25] и лиганды TSPO могут быть полезными противораковыми препаратами. [26] [27]

Фармакологическая активация TSPO, как было отмечено, является мощным стимулятором биосинтеза стероидов [28] [29], включая нейроактивные стероиды , такие как аллопрегнанолон в мозге, которые проявляют анксиолитические свойства. [30] Таким образом, лиганды TSPO, такие как эмапунил , алпидем и этифоксин, были предложены в качестве потенциальных анксиолитиков , которые могут иметь меньше побочных эффектов, связанных с привыканием, чем традиционные препараты бензодиазепинового типа., [31] [32] [33] [34] хотя побочные эффекты токсичности остаются значительным препятствием в разработке лекарств. [35]

Исследование 2013 года, проведенное учеными из Школы геронтологии им. Дэвиса в Университете Южной Калифорнии, показало, что лиганды TSPO могут предотвращать и, по крайней мере, частично корректировать отклонения, присутствующие в мышиной модели болезни Альцгеймера . [36]

TSPO как биомаркер является недавно обнаруженной неинвазивной процедурой, и также был связан как биомаркер других сердечно-сосудистых заболеваний, включая: инфаркт миокарда (вследствие ишемической реперфузии), гипертрофию сердца, атеросклероз, аритмии и васкулит крупных сосудов. [19] TSPO можно использовать в качестве биомаркера для выявления наличия и тяжести воспаления в сердце и атеросклеротических бляшках. [15] Ингибирование избыточной продукции TSPO может привести к снижению частоты аритмий, которые чаще всего вызваны ишемически-реперфузионным повреждением. [19] Лиганды TSPO используются в качестве терапии после ишемически-реперфузионного повреждения для сохранения потенциалов действия в сердечной ткани и восстановления нормальной электрической активности сердца. [14] Более высокие уровни TSPO присутствуют у людей с заболеваниями сердца, изменение, которое чаще встречается у мужчин, чем у женщин, поскольку тестостерон усиливает воспаление, вызывая необратимое повреждение сердца. [15]

Первая структура 3D-решения белка-транслокатора млекопитающих (мыши) (TSPO) в комплексе с его диагностическим лигандом PK11195 была определена с помощью методов ЯМР-спектроскопии учеными из Института биофизической химии Макса Планка в Геттингене в Германии в марте 2014 года (Jaremko et al., 2014) и имеет идентификатор PDB: 2MGY. Полученное высокое разрешение четко подтверждает спиральный характер белка и его комплекса с диагностическим лигандом в растворе. 3D-структура комплекса mTSPO-PK11195 состоит из пяти трансмембранных α-спиралей (TM1–TM5), которые плотно упакованы вместе в порядке по часовой стрелке TM1-TM2-TM5-TM4-TM3 (вид цитозоля). TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом является номомерным. Петля, расположенная между спиралями TM1 и TM2, закрывает вход в пространство между спиралями, в котором связана молекула PK11195. Исследования направленного мутагенеза mTSPO показали, что область, важная для связывания PK11195, включает аминокислоты с 41 по 51, поскольку делеция этой области привела к снижению связывания PK11195 (Fan et al., 2012).

TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом PK11195 является мономерным. [37] [38]

Визуализация

Лиганды TSPO очень полезны для визуализации воспаления. Например, радиолиганд [3H] PK-11195 использовался в рецепторной авторадиографии для изучения нейровоспаления после черепно-мозговой травмы. Сродство [11C]PBR28 зависит от одного полиморфизма (rs6971) в гене TSPO. [39]

Измерение активации микроглии in vivo возможно с использованием ПЭТ-визуализации и радиолигандов, связывающихся с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO). [40] Активацию можно измерить с помощью ПЭТ-трейсера ( R )-[11C]PK11195, а другие, такие как PBR28, находятся в стадии исследования. [41]

Лиганды

Лиганды TSPO [5] (эндогенные или синтетические) модулируют действие этого рецептора, активируя транспорт холестерина из внешней во внутреннюю митохондриальную мембрану.

Агонисты

Пептиды
Непептиды

Антагонисты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000100300 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041736 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Мокров ГВ, Деева ОА, Гудашева ТА (2021). "Лиганды транслокаторного белка: дизайн и биологические свойства". Current Pharmaceutical Design . 27 (2): 217–237. doi :10.2174/1381612826666200903122025. PMID  32881658. S2CID  221498255.
  6. ^ Papadopoulos V, Baraldi M, Guilarte TR, Knudsen TB, Lacapère JJ, Lindemann P, et al. (Август 2006). «Транслокаторный белок (18kDa): новая номенклатура для бензодиазепиновых рецепторов периферического типа на основе его структуры и молекулярной функции». Trends in Pharmacological Sciences . 27 (8): 402–409. doi :10.1016/j.tips.2006.06.005. PMID  16822554.
  7. ^ Chang YJ, McCabe RT, Rennert H, Budarf ML, Sayegh R, Emanuel BS и др. (1992). «Человеческий бензодиазепиновый рецептор «периферического типа»: региональное картирование гена и характеристика рецептора, выраженного с помощью кДНК». DNA and Cell Biology . 11 (6): 471–480. doi :10.1089/dna.1992.11.471. PMID  1326278.
  8. ^ Riond J, Mattei MG, Kaghad M, Dumont X, Guillemot JC, Le Fur G, et al. (Январь 1991). «Молекулярное клонирование и хромосомная локализация бензодиазепинового рецептора периферического типа человека». European Journal of Biochemistry . 195 (2): 305–311. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb15707.x . PMID  1847678.
  9. ^ Bogan RL, Davis TL, Niswender GD (апрель 2007 г.). «Агрегация бензодиазепиновых рецепторов периферического типа (PBR) и отсутствие ассоциации стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)/PBR в митохондриальной мембране, определяемой с помощью резонансного переноса энергии биолюминесценции (BRET)». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 104 (1–2): 61–67. doi :10.1016/j.jsbmb.2006.10.007. PMID  17197174. S2CID  24634653.
  10. ^ Казеллас П., Галиг С., Базиль А. С. (май 2002 г.). «Периферические бензодиазепиновые рецепторы и митохондриальная функция». Neurochemistry International . 40 (6): 475–486. doi :10.1016/S0197-0186(01)00118-8. PMID  11850104. S2CID  18428847.
  11. ^ Lacapère JJ, Papadopoulos V (сентябрь 2003 г.). «Периферический тип бензодиазепинового рецептора: структура и функция холестеринсвязывающего белка в биосинтезе стероидов и желчных кислот» . Стероиды . 68 (7–8): 569–585. doi :10.1016/s0039-128x(03)00101-6. PMID  12957662. S2CID  26232564.
  12. ^ Morohaku K, Pelton SH, Daugherty DJ, Butler WR, Deng W, Selvaraj V (январь 2014 г.). «Транслокаторный белок/периферический бензодиазепиновый рецептор не требуется для биосинтеза стероидных гормонов». Эндокринология . 155 (1): 89–97. doi :10.1210/en.2013-1556. PMC 3868810. PMID 24174323  . 
  13. ^ Midzak A, Papadopoulos V (сентябрь 2014 г.). «Внутриклеточный транспорт стеролов, управляемый доменом связывания, для синтеза стероидных гормонов, желчных кислот и оксистеролов». Traffic . 15 (9): 895–914. doi : 10.1111/tra.12177 . PMID  24890942.
  14. ^ abc Qi X, Xu J, Wang F, Xiao J (2012). «Транслокаторный белок (18 кДа): перспективная терапевтическая цель и диагностический инструмент для сердечно-сосудистых заболеваний». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2012 : 162934. doi : 10.1155/2012/162934 . PMC 3516045. PMID  23251719. 
  15. ^ abcde Fairweather D, Coronado MJ, Garton AE, Dziedzic JL, Bucek A, Cooper LT и др. (март 2014 г.). «Различия между полами в транслокаторном белке 18 кДа (TSPO) в сердце: последствия для визуализации воспаления миокарда». Journal of Cardiovascular Translational Research . 7 (2): 192–202. doi :10.1007/s12265-013-9538-0. PMC 3951973 . PMID  24402571. 
  16. ^ ab Wolf A, Herb M, Schramm M, Langmann T (июнь 2020 г.). «Ось TSPO-NOX1 контролирует патологический ангиогенез, вызванный фагоцитами, в глазу». Nature Communications . 11 (1): 2709. Bibcode :2020NatCo..11.2709W. doi : 10.1038/s41467-020-16400-8 . PMC 7264151 . PMID  32483169. 
  17. ^ Павликовски М. (1993). «Иммуномодулирующие эффекты периферически действующих бензодиазепинов». Нью-Йорк: В Peripheral Benzodiazepine Receptors. Academic Press. С. 125–135.
  18. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L и др. (сентябрь 2020 г.). «Потенциальные терапевтические цели при воспалении, связанном с внутримозговым кровоизлиянием: обновление». Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 40 (9): 1752–1768. doi :10.1177/0271678X20923551. PMC 7446569. PMID 32423330  . 
  19. ^ abc Batarseh A, Papadopoulos V (октябрь 2010 г.). «Регуляция экспрессии транслокаторного белка 18 кДа (TSPO) в состоянии здоровья и патологии». Молекулярная и клеточная эндокринология . 327 (1–2): 1–12. doi :10.1016/j.mce.2010.06.013. PMC 2922062. PMID 20600583  . 
  20. ^ Tanimoto Y, Onishi Y, Sato Y, Kizaki H (февраль 1999). «Агонисты бензодиазепиновых рецепторов модулируют апоптоз тимоцитов посредством снижения митохондриального трансмембранного потенциала». Японский журнал фармакологии . 79 (2): 177–183. doi : 10.1254/jjp.79.177 . PMID  10202853.
  21. ^ Frank W, Baar KM, Qudeimat E, Woriedh M, Alawady A, Ratnadewi D и др. (сентябрь 2007 г.). «Митохондриальный белок, гомологичный периферическому бензодиазепиновому рецептору млекопитающих, необходим для адаптации растений к стрессу». The Plant Journal . 51 (6): 1004–1018. doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03198.x . PMID  17651369.
  22. ^ Valtier D, Malgouris C, Gilbert JC, Guicheney P, Uzan A, Gueremy C и др. (июнь 1987 г.). «Сайты связывания для антагониста бензодиазепина периферического типа ([3H]PK 11195) в радужной оболочке глаза человека». Neuropharmacology . 26 (6): 549–552. doi :10.1016/0028-3908(87)90146-8. PMID  3037422. S2CID  45035355.
  23. ^ Woods MJ, Williams DC (декабрь 1996 г.). «Множественные формы и местоположения бензодиазепиновых рецепторов периферического типа». Биохимическая фармакология . 52 (12): 1805–1814. doi :10.1016/S0006-2952(96)00558-8. PMID  8951338.
  24. ^ Marangos PJ, Patel J, Boulenger JP, Clark-Rosenberg R (июль 1982). «Характеристика участков связывания бензодиазепинов периферического типа в мозге с использованием [3H]Ro 5-4864». Молекулярная фармакология . 22 (1): 26–32. PMID  6289073.
  25. ^ Chen MK, Guilarte TR (апрель 2008 г.). «Транслокаторный белок 18 кДа (TSPO): молекулярный сенсор повреждения мозга и восстановления». Pharmacology & Therapeutics . 118 (1): 1–17. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.12.004. PMC 2453598 . PMID  18374421. 
  26. ^ Сантидриан А.Ф., Косиаллс А.М., Колл-Мулет Л., Иглесиас-Серрет Д., де Фриас М., Гонсалес-Жиронес Д.М. и др. (декабрь 2007 г.). «Потенциальный противораковый агент PK11195 индуцирует апоптоз независимо от статуса р53 и АТМ в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза». Гематологическая . 92 (12): 1631–1638. дои : 10.3324/гематол.11194 . hdl : 2445/127632 . ПМИД  18055986.
  27. ^ Куглер В., Веенман Л., Шандалов Ю., Лещинер С., Спаниер И., Лакомек М., Гавиш М. (2008). «Лиганды митохондриального белка-транслокатора 18 кДа ослабляют апоптоз клеток глиобластомы человека, подвергнутых воздействию эруцилфосфогомохолина». Клеточная онкология . 30 (5): 435–450. doi :10.3233/clo-2008-0431. PMC 4618834. PMID  18791274 . 
  28. ^ Veenman L, Papadopoulos V, Gavish M (2007). «Каналоподобные функции белка-транслокатора 18 кДа (TSPO): регуляция апоптоза и стероидогенеза как часть защитного ответа хозяина». Current Pharmaceutical Design . 13 (23): 2385–2405. doi :10.2174/138161207781368710. PMID  17692008.
  29. ^ Falchi AM, Battetta B, Sanna F, Piludu M, Sogos V, Serra M и др. (август 2007 г.). «Изменения внутриклеточного холестерина, вызванные лигандами транслокаторного белка (18 кДа) TSPO/PBR». Neuropharmacology . 53 (2): 318–329. doi :10.1016/j.neuropharm.2007.05.016. PMID  17631921. S2CID  39793765.
  30. ^ Farb DH, Ratner MH (октябрь 2014 г.). «Нацеливание на модуляцию нейронных цепей для лечения тревожных расстройств». Pharmacological Reviews . 66 (4): 1002–1032. doi :10.1124/pr.114.009126. PMID  25237115. S2CID  14537740.
  31. ^ Мили NE, Байес M, Люпоне B (2006). «Психиатрические расстройства». Лекарства будущего . 31 (3): 259.
  32. ^ Da Settimo F, Simorini F, Taliani S, La Motta C, Marini AM, Salerno S, et al. (сентябрь 2008 г.). «Анксиолитические эффекты N,N-диалкил-2-фенилиндол-3-илглиоксиламидов путем модуляции транслокаторного белка, способствующего биосинтезу нейростероидов». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5798–5806. doi :10.1021/jm8003224. PMID  18729350.
  33. ^ Талиани С., Да Сеттимо Ф., Да Поццо Э., Челли Б., Мартини К. (сентябрь 2009 г.). «Транслокаторные белковые лиганды как перспективные терапевтические инструменты для лечения тревожных расстройств». Current Medicinal Chemistry . 16 (26): 3359–3380. doi :10.2174/092986709789057653. PMID  19548867.
  34. ^ Rupprecht R, Rammes G, Eser D, Baghai TC, Schüle C, Nothdurfter C и др. (Июль 2009 г.). «Транслокаторный белок (18 кДа) как цель для анксиолитиков без побочных эффектов, подобных бензодиазепинам». Science . 325 (5939): 490–493. Bibcode :2009Sci...325..490R. doi :10.1126/science.1175055. PMID  19541954. S2CID  26125316.
  35. ^ Skolnick P (ноябрь 2012 г.). «Анксиоселективные анксиолитики: в поисках Святого Грааля». Тенденции в фармакологических науках . 33 (11): 611–620. doi :10.1016/j.tips.2012.08.003. PMC 3482271. PMID 22981367  . 
  36. ^ Barron AM, Garcia-Segura LM, Caruso D, Jayaraman A, Lee JW, Melcangi RC, Pike CJ (май 2013 г.). «Лиганд для транслокаторного белка обращает патологию в мышиной модели болезни Альцгеймера». The Journal of Neuroscience . 33 (20): 8891–8897. doi :10.1523/JNEUROSCI.1350-13.2013. PMC 3733563 . PMID  23678130. 
  37. ^ Jaremko L, Jaremko M, Giller K, Becker S, Zweckstetter M (март 2014 г.). «Структура митохондриального транслокаторного белка в комплексе с диагностическим лигандом». Science . 343 (6177): 1363–1366. Bibcode :2014Sci...343.1363J. doi :10.1126/science.1248725. PMC 5650047 . PMID  24653034. 
  38. ^ Fan J, Lindemann P, Feuilloley MG, Papadopoulos V (май 2012 г.). «Структурная и функциональная эволюция белка-транслокатора (18 кДа)». Current Molecular Medicine . 12 (4): 369–386. doi :10.2174/156652412800163415. PMID  22364126.
  39. ^ Owen DR, Yeo AJ, Gunn RN, Song K, Wadsworth G, Lewis A и др. (январь 2012 г.). «Полиморфизм транслокаторного белка 18 кДа (TSPO) объясняет различия в сродстве связывания радиолиганда ПЭТ PBR28». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 32 (1): 1–5. doi :10.1038/jcbfm.2011.147. PMC 3323305. PMID 22008728  . 
  40. ^ Airas L, Rissanen E, Tuisku J, Rinne J (апрель 2015 г.). «Активация микроглии коррелирует с прогрессированием заболевания при рассеянном склерозе». Неврология . 86 (16 Приложение P4): 167.
  41. ^ Mirzaei N, Tang SP, Ashworth S, Coello C, Plisson C, Passchier J, et al. (Июнь 2016 г.). «In vivo визуализация активации микроглии с помощью позитронно-эмиссионной томографии с [(11)C]PBR28 в модели 5XFAD болезни Альцгеймера». Glia . 64 (6): 993–1006. doi :10.1002/glia.22978. PMID  26959396. S2CID  25681298.
  42. ^ Pellow S, File SE (июль 1984). «Поведенческие действия Ro 5-4864: бензодиазепин периферического типа?». Life Sciences . 35 (3): 229–240. doi :10.1016/0024-3205(84)90106-1. PMID  6087055.
  43. ^ Gavish M, Bachman I, Shoukrun R, Katz Y, Veenman L, Weisinger G, Weizman A (декабрь 1999 г.). «Загадка периферического бензодиазепинового рецептора». Pharmacological Reviews . 51 (4): 629–650. PMID  10581326.
  44. ^ Papadopoulos V, Amri H, Boujrad N, Cascio C, Culty M, Garnier M и др. (январь 1997 г.). «Периферический бензодиазепиновый рецептор в транспорте холестерина и стероидогенезе». Steroids . 62 (1): 21–28. doi : 10.1016/S0039-128X(96)00154-7 . PMID  9029710. S2CID  1977513.
  45. ^ Коста Э, Аута Дж, Гуидотти А, Корнеев А, Ромео Э (июнь 1994 г.). «Фармакология нейростероидогенеза». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 49 (4–6): 385–389. дои : 10.1016/0960-0760(94)90284-4 . PMID  8043504. S2CID  33492066.
  46. ^ Garnier M, Boujrad N, Ogwuegbu SO, Hudson JR, Papadopoulos V (сентябрь 1994 г.). «Полипептидный ингибитор связывания диазепама и более аффинный митохондриальный периферический бензодиазепиновый рецептор поддерживают конститутивный стероидогенез в линии клеток опухоли Лейдига R2C». Журнал биологической химии . 269 (35): 22105–22112. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31762-3 . PMID  8071335.
  47. ^ Bormann J, Ferrero P, Guidotti A, Costa E (1985). "Нейропептидная модуляция каналов ГАМК-рецептора C1". Regulatory Peptides. Supplement . 4 : 33–38. doi :10.1016/0167-0115(85)90215-0. PMID  2414820.
  48. ^ Bordet T, Buisson B, Michaud M, Drouot C, Galéa P, Delaage P и др. (август 2007 г.). «Идентификация и характеристика холест-4-ен-3-она, оксима (TRO19622), нового препарата-кандидата для лечения бокового амиотрофического склероза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 322 (2): 709–720. doi :10.1124/jpet.107.123000. PMID  17496168. S2CID  17271734.

Внешние ссылки