stringtranslate.com

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ( CFTR ) — это мембранный белок и анионный канал у позвоночных, который кодируется геном CFTR . [5] [6]

Генетик Лап-Чи Цуй и его команда в 1989 году идентифицировали ген CFTR как ген, связанный с муковисцидозом ( муковисцидозом ). [7]

Ген CFTR кодирует белок ионного канала класса ABC-транспортера , который проводит ионы хлорида [8] и бикарбоната через мембраны эпителиальных клеток . Мутации гена CFTR , влияющие на функцию анионных каналов, приводят к нарушению регуляции транспорта жидкости эпителиальной выстилки (слизи) в легких, поджелудочной железе и других органах, что приводит к муковисцидозу . Осложнения включают сгущение слизи в легких с частыми респираторными инфекциями и недостаточность поджелудочной железы, приводящую к недоеданию и диабету . [9] Эти состояния приводят к хронической инвалидности и сокращению продолжительности жизни. У пациентов мужского пола прогрессирующая обструкция и разрушение развивающихся семявыносящих протоков (семенного канатика) и придатка яичка, по-видимому, являются результатом аномальной интралюминальной секреции, [10] вызывая врожденное отсутствие семявыносящих протоков и мужское бесплодие, и, как выяснилось, связаны с дисбалансом жирных кислот . [11]

Ген

Расположение гена CFTR на хромосоме 7

Ген, кодирующий человеческий белок CFTR, находится на хромосоме 7 , на длинном плече в позиции q31.2. [6] от пары оснований 116 907 253 до пары оснований 117 095 955. Ортологи CFTR [12] встречаются у челюстных позвоночных . [13]

Каждый человек наследует две копии гена CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости). Однако некоторые из унаследованных копий были изменены. До сих пор ген CFTR был связан с более чем 700 различными мутациями. Человек с CF наследует две дефектные копии гена CFTR . Эти мутации могут быть гетерозиготными, то есть они включают две разные мутации, и гомозиготными, то есть они включают одну и ту же мутацию. [14] Delta F508 является наиболее распространенной мутацией, на которую приходится более 70% всех мутаций. Те, кто гомозиготен по Delta F508, обычно страдают недостаточностью поджелудочной железы. [15]

Ген CFTR использовался у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК . [12] Большие геномные последовательности этого гена использовались для изучения филогении основных групп млекопитающих [ 16] и подтвердили группировку плацентарных отрядов в четыре основные клады: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria и Euarchonta plus Glires .

Мутации

Описано около 1000 мутаций , вызывающих муковисцидоз . [17] Наиболее распространенная мутация, DeltaF508 (ΔF508), в первую очередь известна как мутация процессинга, которая возникает в результате делеции (Δ) трех нуклеотидов, что приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в 508-й позиции белка. [18] В результате белок не сворачивается нормально и быстрее деградирует. Подавляющее большинство мутаций встречаются редко. Распределение и частота мутаций различаются среди разных популяций, что имеет значение для генетического скрининга и консультирования.

Открытие лекарств для терапии муковисцидоза у всех пациентов осложнено из-за большого количества мутаций, вызывающих заболевание. В идеале, для скрининга широкоактивных кандидатов на лекарства требуется библиотека клеточных линий и клеточных анализов, соответствующих всем мутантам. Методы клеточной инженерии, включая флуорогенные олигонуклеотидные сигнальные зонды, могут использоваться для обнаружения и изоляции клональных клеточных линий для каждого мутанта. [19]

Мутации состоят из замен, дупликаций, делеций или сокращений в гене CFTR . Это может привести к белкам, которые не могут функционировать, работать менее эффективно, быстрее разрушаться или присутствовать в недостаточных количествах. [20]

Была выдвинута гипотеза, что мутации в гене CFTR могут давать селективное преимущество гетерозиготным особям. Клетки, экспрессирующие мутантную форму белка CFTR, устойчивы к вторжению бактерии Salmonella typhi , возбудителя брюшного тифа , а мыши, несущие одну копию мутантного CFTR, устойчивы к диарее, вызванной холерным токсином. [21]

Наиболее распространенными мутациями, вызывающими муковисцидоз и недостаточность поджелудочной железы у людей, являются: [22]

ДельтаФ508

DeltaF508 ( ΔF508 ), полное название CFTRΔF508 или F508del-CFTR (rs113993960), представляет собой специфическую мутацию в гене CFTR, включающую делецию трех нуклеотидов, охватывающих кодоны для аминокислотных позиций 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, что в конечном итоге приводит к потере одного кодона для аминокислоты фенилаланина (F). Человек с мутацией CFTRΔF508 будет производить аномальный белок CFTR, в котором отсутствует этот остаток фенилаланина и который не может правильно складываться . Большая часть этого мутировавшего белка не покидает эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки. Небольшие количества, которые достигают плазматической мембраны, дестабилизируются, и анионный канал открывается нечасто. Наличие двух копий этой мутации (по одной, унаследованной от каждого родителя) является наиболее распространенной причиной муковисцидоза (МВ), отвечая за почти две трети мутаций во всем мире. [23]

Эффекты

Белок CFTR в значительной степени экспрессируется в клетках поджелудочной железы, кишечного и респираторного эпителия и всех экзокринных желез. При правильном сворачивании он перемещается к клеточной мембране, где становится трансмембранным белком, который образует водные каналы, позволяющие ионам хлорида и бикарбоната выходить из клеток; он также одновременно ингибирует поглощение ионов натрия другим канальным белком. Обе эти функции помогают поддерживать ионный градиент , который заставляет осмос вытягивать воду из клеток. [24] Мутация ΔF508 приводит к неправильному сворачиванию CFTR и его возможной деградации в ER . У организмов с двумя комплементами мутации белок почти полностью отсутствует в клеточной мембране, и эти критические функции транспорта ионов не выполняются. [25]

Наличие гомозиготной пары генов с мутацией ΔF508 не позволяет белку CFTR занять свое нормальное положение в клеточной мембране. Это вызывает повышенную задержку воды в клетках, соответствующую дегидратацию внеклеточного пространства и связанный с этим каскад эффектов на различные части тела. Эти эффекты включают: более толстые слизистые оболочки в эпителии пораженных органов; обструкцию узких дыхательных путей в результате более густой слизи и подавления свободного движения мукоцилий; врожденное отсутствие семявыносящих протоков из-за увеличения толщины слизи во время развития плода; недостаточность поджелудочной железы из-за закупорки протока поджелудочной железы слизью; и повышенный риск респираторной инфекции из-за накопления густой, богатой питательными веществами слизи, где процветают бактерии. Это симптомы кистозного фиброза , генетического заболевания; однако ΔF508 — не единственная мутация, вызывающая это заболевание. [26]

Будучи гетерозиготным носителем (имеющим одну копию ΔF508), мы снижаем потерю воды во время диареи , поскольку неисправные или отсутствующие белки CFTR не могут поддерживать стабильные ионные градиенты через клеточные мембраны. Типичное связывание нуклеотидов как ионов Cl − , так и ионов Na + внутри пораженных клеток, что создает гипотонический раствор снаружи клеток и заставляет воду диффундировать в клетки путем осмоса. Несколько исследований показывают, что гетерозиготные носители подвержены повышенному риску различных симптомов. Например, было показано, что гетерозиготность по муковисцидозу связана с повышенной реактивностью дыхательных путей, а гетерозиготы могут подвергаться риску плохой функции легких. Было показано, что гетерозиготы с хрипами подвержены более высокому риску плохой функции легких или развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких . Одного гена муковисцидоза достаточно, чтобы вызвать легкие аномалии легких даже при отсутствии инфекции. [27]

Механизм

Ген CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7, в позиции q31.2, и в конечном итоге кодирует последовательность из 1480 аминокислот. Обычно три пары оснований ДНК ATC (в паре с TAG на противоположной нити) в 507-й позиции гена образуют шаблон для кодона мРНК AUC для изолейцина , в то время как три пары оснований ДНК TTT (в паре с AAA) в соседней 508-й позиции образуют шаблон для кодона UUU для фенилаланина . [28] Мутация ΔF508 представляет собой делецию пары CG из позиции 507 вместе с первыми двумя парами TA из позиции 508, оставляя последовательность ДНК ATT (в паре с TAA) в позиции 507, которая транскрибируется в кодон мРНК AUU. Поскольку AUU также кодирует изолейцин, аминокислота в позиции 507 не меняется, а чистый эффект мутации эквивалентен делеции («Δ») последовательности, в результате чего в позиции 508 появляется кодон фенилаланина. [29]

Распространенность

ΔF508 присутствует по крайней мере в одной копии хромосомы 7 примерно у одного из 30 европеоидов . Наличие мутации в обеих копиях вызывает аутосомно-рецессивное заболевание кистозный фиброз. Ученые подсчитали, что исходная мутация произошла более 52 000 лет назад в Северной Европе, хотя известно , что пациенты с кистозным фиброзом других этнических групп также имеют мутацию. Молодой возраст аллеля может быть следствием прошлого отбора. Одна из гипотез относительно того, почему в противном случае пагубная мутация поддерживалась естественным отбором, заключается в том, что одна копия может представлять положительный эффект, уменьшая потерю воды во время холеры , хотя занос патогенного Vibrio cholerae в Европу произошел только в конце 18 века. [30] Другая теория утверждает, что носители CF (гетерозиготы по ΔF508) более устойчивы к брюшному тифу , поскольку было показано, что CFTR действует как рецептор для бактерий Salmonella typhi для проникновения в эпителиальные клетки кишечника. [31]

Гетерозиготы по муковисцидозу ΔF508 могут быть чрезмерно представлены среди людей с астмой и могут иметь более плохую функцию легких, чем неносители. [32] [33] Носители одной мутации CF имеют более высокую распространенность хронического риносинусита , чем общая популяция. [34] Примерно 50% случаев муковисцидоза в Европе вызваны гомозиготными мутациями ΔF508 (это сильно варьируется в зависимости от региона), [35] в то время как частота аллеля ΔF508 составляет около 70%. [36] Остальные случаи вызваны более чем 1500 другими мутациями, включая R117H, 1717-1G>A и 2789+56G>A. Эти мутации, в сочетании друг с другом или даже с одной копией ΔF508, могут вызывать симптомы CF. Генотип не имеет строгой корреляции с тяжестью муковисцидоза, хотя определенные симптомы связаны с определенными мутациями.

Структура

Общая структура человеческого CFTR в дефосфорилированной, АТФ-свободной конформации. Домены помечены. Сделано из PDB 5UAK [1]

Ген CFTR имеет длину приблизительно 189 кб , содержит 27 экзонов и 26 интронов . [37] CFTR является гликопротеином и находится на поверхности многих эпителиальных клеток в организме. [38] CFTR состоит из пяти доменов, которые включают два трансмембранных или мембраносвязывающих домена, два нуклеотидсвязывающих домена и регуляторный домен. [39] Каждый из трансмембранных доменов связан с нуклеотидсвязывающим доменом (NBD) в цитоплазме. Первый NBD связан со вторым трансмембранным доменом регуляторным доменом «R», который является уникальной особенностью CFTR, отсутствующей в других транспортерах ABC , который несет 19 предсказанных участков для протеинкиназы A (PKA). Сообщалось, что шесть из них фосфорилируются in vivo. [40] Ионный канал открывается только тогда, когда его R-домен фосфорилируется PKA, а АТФ связывается с NBD. Фосфорилирование вытесняет неупорядоченный домен R из положений, предотвращающих димеризацию и открытие NBD. [41] [42] Аминоконец является частью мотива лассо, который закрепляется в клеточной мембране. [40] Карбоксильный конец белка закреплен на цитоскелете с помощью домена , взаимодействующего с PDZ . [43]

Расположение и функция

Белок CFTR — это канальный белок, который контролирует поток ионов H 2 O и Cl − в клетки и из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, как показано на панели 1, ионы свободно поступают в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR работает неправильно, как на панели 2, эти ионы не могут вытекать из клетки из-за заблокированных каналов CFTR. Это происходит при муковисцидозе , характеризующемся накоплением густой слизи в легких.

Ген CFTR состоит из 27 экзонов, которые кодируют его генный состав, и находится на длинном (q) плече хромосомы 7 в локусе 31.2. Экзоны представляют собой фрагменты ДНК, которые обеспечивают код для структуры белка. [38] CFTR функционирует как фосфорилирование и АТФ - управляемый анионный канал , увеличивая проводимость для определенных анионов (например, Cl− ) , чтобы течь по их электрохимическому градиенту . Управляемые АТФ конформационные изменения в CFTR открывают и закрывают ворота, позволяя трансмембранному потоку анионов по их электрохимическому градиенту . [5] Это контрастирует с другими белками ABC , в которых управляемые АТФ конформационные изменения подпитывают восходящий транспорт субстрата через клеточные мембраны. По сути, CFTR представляет собой ионный канал, который эволюционировал как «сломанный» транспортер ABC , который протекает в открытой конформации .

CFTR состоят из пяти доменов, включая два трансмембранных домена, каждый из которых связан с доменом связывания нуклеотидов. CFTR также содержит другой домен, называемый регуляторным доменом. Другие члены суперсемейства транспортеров ABC участвуют в поглощении питательных веществ у прокариот или в экспорте различных субстратов у эукариот. Транспортеры ABC эволюционировали, чтобы преобразовывать свободную энергию гидролиза АТФ в восходящее движение субстратов через клеточную мембрану. Они имеют две основные конформации: одну, в которой сайт связывания груза обращен к цитозолю или обращен внутрь (свободный АТФ), и другую, в которой он обращен наружу (связанный АТФ). АТФ связывается с каждым доменом связывания нуклеотидов, что приводит к последующей димеризации NBD, что приводит к перестройке трансмембранных спиралей. Это изменяет доступность сайта связывания груза с положения, обращенного внутрь, на положение, обращенное наружу. Связывание АТФ и последующий гидролиз приводят к альтернативному раскрытию сайта связывания груза, обеспечивая однонаправленный транспорт груза против электрохимического градиента . В CFTR чередование конформации, обращенной внутрь, и конформации, обращенной наружу, приводит к запиранию канала. В частности, димеризация NBD (благоприятствуемая связыванием АТФ) сопряжена с переходом в конформацию, обращенную наружу, в которой образуется открытый трансмембранный путь для анионов. [44] Последующий гидролиз (в каноническом активном сайте, сайте 2, включая мотивы Уокера NBD2) дестабилизирует димер NBD и способствует возврату к конформации, обращенной внутрь, в которой путь проникновения анионов закрыт. [5]

CFTR обнаружен в эпителиальных клетках многих органов, включая легкие , печень , поджелудочную железу , пищеварительный тракт, а также женские [45] и мужские репродуктивные пути. [46] [47]

В дыхательных путях легких CFTR наиболее сильно экспрессируется редкими специализированными клетками, называемыми легочными ионоцитами . [48] [49] [50] В коже CFTR сильно экспрессируется в сальных и эккриновых потовых железах. [51] В эккриновых железах CFTR расположен на апикальной мембране эпителиальных клеток, которые составляют протоки этих потовых желез. [51]

Обычно белок обеспечивает перемещение ионов хлорида , бикарбоната и тиоцианата [52] (с отрицательным зарядом) из эпителиальной клетки в жидкость поверхности дыхательных путей и слизь . Положительно заряженные ионы натрия следуют пассивно, увеличивая общую концентрацию электролитов в слизи, что приводит к перемещению воды из клетки посредством осмоса .

В эпителиальных клетках с подвижными ресничками, выстилающих бронхи и яйцеводы, CFTR расположен на апикальной клеточной мембране, но не на ресничках. [45] Напротив, ENaC (эпителиальный натриевый канал) расположен по всей длине ресничек. [45]

В потовых железах дефектный CFTR приводит к снижению транспорта хлорида натрия и тиоцианата натрия [53] в резорбтивном протоке и, следовательно, к более соленому поту. Это основа клинически важного потового теста на кистозный фиброз, часто используемого в диагностических целях с генетическим скринингом. [54]

Клинические последствия

Различные мутации CFTR могут приводить к разной степени тяжести кистозного фиброза. Общие симптомы включают хронические инфекции легких, недостаточность поджелудочной железы и высокий уровень хлорида пота. Для устранения этих специфических генетических дефектов были разработаны методы лечения, специфичные для мутаций, такие как модуляторы CFTR. [55]

Взаимодействия

Было показано, что регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе взаимодействует с:

Его подавляет противодиарейный препарат крофелемер .

Сопутствующие условия

Цель наркотиков

CFTR был лекарственной мишенью в попытках найти методы лечения связанных с ним состояний. Ивакафтор (торговое название Kalydeco, разработанный как VX-770) — это препарат, одобренный FDA в 2012 году для людей с муковисцидозом , у которых есть определенные мутации CFTR. [72] [73] Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом муковисцидоза и является первым препаратом, который лечит основную причину, а не симптомы заболевания. [74] Названный «самым важным новым препаратом 2012 года» [75] и «чудо-лекарством» [76], он является одним из самых дорогих препаратов, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что привело к критике Vertex за высокую стоимость.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000001626 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041301 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Csanády L, Vergani P, Gadsby DC (январь 2019). «Структура, управление и регуляция анионного канала CFTR». Physiological Reviews . 99 (1): 707–738. doi : 10.1152/physrev.00007.2018 . PMID  30516439.
  6. ^ ab Rommens JM , Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M и др. (сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: ходьба и прыжки хромосом». Science . 245 (4922): 1059–1065. Bibcode :1989Sci...245.1059R. doi :10.1126/science.2772657. PMID  2772657.
  7. ^ "Ген регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) | Энциклопедия проекта "Эмбрион"". Embryo.asu.edu . Получено 26.09.2022 .
  8. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (сентябрь 1989). «Идентификация гена кистозного фиброза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Science . 245 (4922): 1066–1073. Bibcode :1989Sci...245.1066R. doi :10.1126/science.2475911. PMID  2475911. S2CID  84566748.
  9. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (сентябрь 1989). «Идентификация гена кистозного фиброза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Science . 245 (4922): 1066–1073. doi :10.1016/0168-9525(89)90155-8. PMID  2475911.
  10. ^ Marcorelles P, Gillet D, Friocourt G, Ledé F, Samaison L, Huguen G и др. (март 2012 г.). «Экспрессия белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе в системе мужских выводных протоков во время развития». Human Pathology . 43 (3): 390–397. doi :10.1016/j.humpath.2011.04.031. PMID  21840567.
  11. ^ Bregman T, Fride E (июнь 2011 г.). «Лечение тетрагидроканнабинолом (ТГК) предотвращает бесплодие у мышей-самцов с кистозным фиброзом». Журнал базовой и клинической физиологии и фармакологии . 22 (1–2): 29–32. doi :10.1515/jbcpp.2011.004. PMID  22865360. S2CID  19335113.
  12. ^ ab "OrthoMaM phylogenetic marker: CFTR coding sequence". Архивировано из оригинала 2016-03-02 . Получено 2010-03-12 .
  13. ^ Davies R, Conroy SJ, Davies WL, Potter IC, Trezise AE (19–23 июня 2005 г.). "Эволюция и регуляция гена кистозного фиброза" (конференциальная статья) . Конференция по молекулярной биологии и эволюции (MBE05) . Получено 28 июля 2014 г.
  14. ^ Welsh MJ, Smith AE (июль 1993 г.). «Молекулярные механизмы дисфункции хлоридных каналов CFTR при муковисцидозе». Cell . 73 (7): 1251–1254. doi :10.1016/0092-8674(93)90353-r. PMID  7686820.
  15. ^ "Генетика и муковисцидоз". Центр муковисцидоза в Стэнфорде (на самоанском) . Получено 23 октября 2022 г.
  16. ^ Prasad AB, Allard MW, Green ED (сентябрь 2008 г.). «Подтверждение филогении млекопитающих с помощью больших сравнительных наборов данных о последовательностях». Молекулярная биология и эволюция . 25 (9): 1795–1808. doi :10.1093/molbev/msn104. PMC 2515873. PMID  18453548 . 
  17. ^ "Клиническая и функциональная ТРАНСЛЯЦИЯ CFTR (CFTR2): История списка вариантов CFTR2". Фонд CF США, Университет Джонса Хопкинса, Центр муковисцидоза в Детской больнице Торонто . Получено 2 августа 2017 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  18. ^ Guimbellot J, Sharma J, Rowe SM (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы». Детская пульмонология . 52 (S48): S4–S14. doi :10.1002/ppul.23773. PMC 6208153. PMID 28881097  . 
  19. ^ Шекдар К, Лангер Дж, Венкатачалан С, Шмид Л, Анобиле Дж, Шах П и др. (май 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флуорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии». Biotechnology Letters . 43 (5): 949–958. doi :10.1007/s10529-021-03101-5. PMC 7937778 . PMID  33683511. 
  20. ^ Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ (май 2005 г.). «Кистозный фиброз». The New England Journal of Medicine . 352 (19): 1992–2001. doi :10.1056/NEJMra043184. PMID  15888700.
  21. ^ Kavic SM, Frehm EJ, Segal AS (1999). «Исследования случаев холеры: уроки истории медицины и науки». Йельский журнал биологии и медицины . 72 (6): 393–408. PMC 2579035. PMID  11138935 . 
  22. ^ "CFTR2" . Получено 2021-07-08 .
  23. ^ Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM (июнь 2002 г.). «Муковисцидоз: всемирный анализ мутаций CFTR — корреляция с данными о заболеваемости и применение в скрининге». Human Mutation . 19 (6): 575–606. doi : 10.1002/humu.10041 . PMID  12007216.
  24. ^ Verkman AS, Song Y, Thiagarajah JR (январь 2003 г.). «Роль жидкости поверхности дыхательных путей и подслизистых желез при кистозном фиброзе легких». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 284 (1): C2-15. doi :10.1152/ajpcell.00417.2002. PMID  12475759.
  25. ^ «Направления исследований муковисцидоза». Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK).
  26. ^ Boyle MP, De Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». The Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. doi :10.1016/s2213-2600(12)70057-7. PMID  24429096.
  27. ^ Maurya N, Awasthi S, Dixit P (апрель 2012 г.). "Ассоциация мутации гена CFTR с бронхиальной астмой" (PDF) . The Indian Journal of Medical Research . 135 (4): 469–478. PMC 3385229 . PMID  22664493. Архивировано из оригинала (PDF) 2020-03-12 . Получено 2019-03-16 . 
  28. ^ Отчет CCDS для консенсусного CDS: Отчет для CCDS5773.1 (текущая версия) NCBI
  29. ^ Bartoszewski RA, Jablonsky M, Bartoszewska S, Stevenson L, Dai Q, Kappes J, et al. (сентябрь 2010 г.). «Синонимический однонуклеотидный полиморфизм в DeltaF508 CFTR изменяет вторичную структуру мРНК и экспрессию мутантного белка». Журнал биологической химии . 285 (37): 28741–28748. doi : 10.1074/jbc.M110.154575 . PMC 2937902. PMID  20628052 . 
  30. ^ «Re: Есть ли связь между муковисцидозом и холерой?».
  31. ^ Pier GB, Grout M, Zaidi T, Meluleni G, Mueschenborn SS, Banting G, et al. (май 1998). "Salmonella typhi использует CFTR для проникновения в эпителиальные клетки кишечника". Nature . 393 (6680): 79–82. Bibcode :1998Natur.393...79P. doi :10.1038/30006. PMID  9590693. S2CID  5894247.
  32. ^ Dahl M, Nordestgaard BG, Lange P, Tybjaerg-Hansen A (май 2001 г.). «Пятнадцатилетнее наблюдение за функцией легких у лиц, гетерозиготных по делеции фенилаланина-508 при кистозном фиброзе». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 107 (5): 818–823. doi : 10.1067/mai.2001.114117 . PMID  11344348.
  33. ^ Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Lange P, Nordestgaard BG (июнь 1998 г.). «Гетерозиготность DeltaF508 при муковисцидозе и восприимчивости к астме». Lancet . 351 (9120): 1911–1913. doi :10.1016/s0140-6736(97)11419-2. PMID  9654257. S2CID  22970136.
  34. ^ Wang X, Kim J, McWilliams R, Cutting GR (март 2005 г.). «Повышенная распространенность хронического риносинусита у носителей мутации кистозного фиброза». Архивы отоларингологии–хирургии головы и шеи . 131 (3): 237–240. doi : 10.1001/archotol.131.3.237 . PMID  15781764.
  35. ^ Ежегодный отчет ECFS: что это значит для Великобритании. Архивировано 01.05.2018 в Wayback Machine Cystic Fibrosis Trust
  36. ^ Моррал Н., Бертранпетит Дж., Эстивилл Х., Нуньес В., Казальс Т., Хименес Дж. и др. (июнь 1994 г.). «Происхождение основной мутации муковисцидоза (дельта F508) в европейском населении». Природная генетика . 7 (2): 169–175. дои : 10.1038/ng0694-169. PMID  7920636. S2CID  38005421.
  37. ^ База данных мутаций при муковисцидозе. "Геномная последовательность ДНК". Архивировано из оригинала 2016-08-22 . Получено 2013-04-06 .
  38. ^ ab "CFTR". Центр муковисцидоза Джонса Хопкинса . Получено 2022-10-09 .
  39. ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999). «Структура и функция хлоридного канала CFTR». Physiological Reviews . 79 (1 Suppl): S23–S45. doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . PMID  9922375.
  40. ^ ab Zhang Z, Liu F, Chen J (декабрь 2018 г.). «Молекулярная структура связанного с АТФ фосфорилированного человеческого CFTR». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (50): 12757–12762. Bibcode : 2018PNAS..11512757Z. doi : 10.1073/pnas.1815287115 . PMC 6294961. PMID  30459277 . 
  41. ^ Чжан З, Лю Ф, Чэнь Дж (июль 2017 г.). «Конформационные изменения CFTR при фосфорилировании и связывании АТФ». Cell . 170 (3): 483–491.e8. doi : 10.1016/j.cell.2017.06.041 . PMID  28735752. S2CID  5361509.
  42. ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999). «Структура и функция хлоридного канала CFTR». Physiological Reviews . 79 (1 Suppl): S23–S45. doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . PMID  9922375.
  43. ^ ab Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC и др. (Июль 1998 г.). «Апикальный белок PDZ прикрепляет регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза к цитоскелету». Журнал биологической химии . 273 (31): 19797–19801. doi : 10.1074/jbc.273.31.19797 . PMID  9677412.
  44. ^ Vergani P, Lockless SW, Nairn AC, Gadsby DC (2005). «Открытие канала CFTR с помощью АТФ-управляемой плотной димеризации его нуклеотид-связывающих доменов». Nature . 433 (7028): 876–80. Bibcode :2005Natur.433..876V. doi :10.1038/nature03313. PMC 2756053 . PMID  15729345. S2CID  4383918. 
  45. ^ abc Enuka Y, Hanukoglu I, Edelheit O, Vaknine H, Hanukoglu A (март 2012 г.). «Эпителиальные натриевые каналы (ENaC) равномерно распределены по подвижным ресничкам в яйцеводе и дыхательных путях». Histochemistry and Cell Biology . 137 (3): 339–353. doi :10.1007/s00418-011-0904-1. PMID  22207244. S2CID  15178940.
  46. ^ Шарма С., Ханукоглу А., Ханукоглу И. (апрель 2018 г.). «Локализация эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в зародышевом эпителии яичек, клетках Сертоли и сперматозоидах». Журнал молекулярной гистологии . 49 (2): 195–208. doi :10.1007/s10735-018-9759-2. PMID  29453757. S2CID  3761720.
  47. ^ Шарма С., Ханукоглу И. (апрель 2019 г.). «Картирование участков локализации эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в сегментах придатка яичка млекопитающих». Журнал молекулярной гистологии . 50 (2): 141–154. doi :10.1007/s10735-019-09813-3. PMID  30659401. S2CID  58026884.
  48. ^ «Исследование CF обнаруживает новые клетки, называемые ионоцитами, несущие высокий уровень гена CFTR». Новости о кистозном фиброзе сегодня . 3 августа 2018 г.
  49. ^ Монторо Д.Т., Хабер А.Л., Битон М., Винарский В., Лин Б., Биркет С.Е. и др. (август 2018 г.). «Пересмотренная иерархия эпителия дыхательных путей включает ионоциты, экспрессирующие CFTR». Природа . 560 (7718): 319–324. Бибкод : 2018Natur.560..319M. дои : 10.1038/s41586-018-0393-7. ПМК 6295155 . ПМИД  30069044. 
  50. ^ Plasschaert LW, Žilionis R, Choo-Wing R, Savova V, Knehr J, Roma G и др. (август 2018 г.). «Атлас одноклеточного эпителия дыхательных путей выявляет богатые CFTR легочные ионоциты». Nature . 560 (7718): 377–381. Bibcode :2018Natur.560..377P. doi :10.1038/s41586-018-0394-6. PMC 6108322 . PMID  30069046. 
  51. ^ ab Hanukoglu I, Boggula VR, Vaknine H, Sharma S, Kleyman T, Hanukoglu A (июнь 2017 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в эпидермисе человека и эпидермальных придатках». Histochemistry and Cell Biology . 147 (6): 733–748. doi :10.1007/s00418-016-1535-3. PMID  28130590. S2CID  8504408.
  52. ^ Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM и др. (январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей хозяина дефектна при кистозном фиброзе». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 175 (2): 174–183. doi :10.1164/rccm.200607-1029OC. PMC 2720149. PMID  17082494 . 
  53. ^ Xu Y, Szép S, Lu Z (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (48): 20515–20519. Bibcode : 2009PNAS..10620515X. doi : 10.1073/pnas.0911412106 . PMC 2777967. PMID  19918082 . 
  54. ^ Yonei Y, Tanaka M, Ozawa Y, Miyazaki K, Tsukada N, Inada S и др. (апрель 1992 г.). «Первичная гепатоцеллюлярная карцинома с тяжелой гипогликемией: участие инсулиноподобных факторов роста». Liver . 12 (2): 90–93. doi :10.1111/j.1600-0676.1992.tb00563.x. PMID  1320177.
  55. ^ Boyle MP, De Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». The Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. doi :10.1016/s2213-2600(12)70057-7. PMID  24429096.
  56. ^ Zhang H, Peters KW, Sun F, Marino CR, Lang J, Burgoyne RD и др. (август 2002 г.). «Цистеиновый цепочечный белок взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости кистозного фиброза и модулирует его созревание». Журнал биологической химии . 277 (32): 28948–28958. doi : 10.1074/jbc.M111706200 . PMID  12039948.
  57. ^ Cheng J, Moyer BD, Milewski M, Loffing J, Ikeda M, Mickle JE и др. (февраль 2002 г.). «Ассоциированный с аппаратом Гольджи белок домена PDZ модулирует экспрессию трансмембранного регулятора плазматической мембраны кистозного фиброза». Журнал биологической химии . 277 (5): 3520–3529. doi : 10.1074/jbc.M110177200 . PMID  11707463.
  58. ^ ab Gentzsch M, Cui L, Mengos A, Chang XB, Chen JH, Riordan JR (февраль 2003 г.). «PDZ-связывающий хлоридный канал ClC-3B локализуется в аппарате Гольджи и ассоциируется с белками PDZ, взаимодействующими с регулятором трансмембранной проводимости кистозного фиброза». Журнал биологической химии . 278 (8): 6440–6449. doi : 10.1074/jbc.M211050200 . PMID  12471024.
  59. ^ Wang S, Yue H, Derin RB, Guggino WB, Li M (сентябрь 2000 г.). «Вспомогательный белок способствовал взаимодействию CFTR-CFTR, молекулярный механизм потенцирования активности хлоридного канала». Cell . 103 (1): 169–179. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00096-9 . PMID  11051556. S2CID  16697781.
  60. ^ Liedtke CM, Yun CH, Kyle N, Wang D (июнь 2002 г.). «Регулирование трансмембранного регулятора муковисцидоза, зависящее от протеинкиназы C, включает связывание с рецептором активированной киназы C (RACK1) и связывание RACK1 с регуляторным фактором обмена Na+/H+». Журнал биологической химии . 277 (25): 22925–22933. doi : 10.1074/jbc.M201917200 . PMID  11956211.
  61. ^ ab Park M, Ko SB, Choi JY, Muallem G, Thomas PJ, Pushkin A и др. (декабрь 2002 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе взаимодействует с изоформой 3 человеческого Na+-HCO3-котранспортера HCO3- и регулирует ее активность». Журнал биологической химии . 277 (52): 50503–50509. doi : 10.1074/jbc.M201862200 . PMID  12403779.
  62. ^ ab Cormet-Boyaka E, Di A, Chang SY, Naren AP, Tousson A, Nelson DJ и др. (сентябрь 2002 г.). «CFTR хлоридные каналы регулируются комплексом SNAP-23/синтаксин 1A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12477–12482. Bibcode : 2002PNAS...9912477C. doi : 10.1073 /pnas.192203899 . PMC 129470. PMID  12209004. 
  63. ^ Hegedüs T, Sessler T, Scott R, Thelin W, Bakos E, Váradi A и др. (март 2003 г.). «C-концевое фосфорилирование MRP2 модулирует его взаимодействие с белками PDZ». Biochemical and Biophysical Research Communications . 302 (3): 454–461. doi :10.1016/S0006-291X(03)00196-7. PMID  12615054.
  64. ^ Wang S, Raab RW, Schatz PJ, Guggino WB, Li M (май 1998). «Консенсус связывания пептида домена NHE-RF-PDZ1 соответствует C-концевой последовательности трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR)». FEBS Letters . 427 (1): 103–108. Bibcode : 1998FEBSL.427..103W. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00402-5 . PMID  9613608. S2CID  20803242.
  65. ^ Moyer BD, Duhaime M, Shaw C, Denton J, Reynolds D, Karlson KH и др. (сентябрь 2000 г.). «PDZ-взаимодействующий домен регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза необходим для функциональной экспрессии в апикальной плазматической мембране». Журнал биологической химии . 275 (35): 27069–27074. doi : 10.1074/jbc.M004951200 . PMID  10852925.
  66. ^ Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ и др. (июль 1998 г.). «C-концевой мотив, обнаруженный в бета2-адренергическом рецепторе, рецепторе P2Y1 и регуляторе трансмембранной проводимости кистозного фиброза, определяет связывание с семейством регуляторных факторов обмена Na+/H+ белков PDZ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (15): 8496–8501. Bibcode : 1998PNAS ...95.8496H. doi : 10.1073/pnas.95.15.8496 . PMC 21104. PMID  9671706. 
  67. ^ Sun F, Hug MJ, Lewarchik CM, Yun CH, Bradbury NA, Frizzell RA (сентябрь 2000 г.). «E3KARP опосредует связь эзрина и протеинкиназы A с регулятором трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе в клетках дыхательных путей». Журнал биологической химии . 275 (38): 29539–29546. doi : 10.1074/jbc.M004961200 . PMID  10893422.
  68. ^ Naren AP, Nelson DJ, Xie W, Jovov B, Pevsner J, Bennett MK и др. (ноябрь 1997 г.). «Регулирование хлоридных каналов CFTR синтаксином и изоформами Munc18». Nature . 390 (6657): 302–305. Bibcode :1997Natur.390..302N. doi :10.1038/36882. PMID  9384384. S2CID  4395005.
  69. ^ Egan ME (март 2016 г.). «Генетика кистозного фиброза: клинические аспекты». Clinics in Chest Medicine . 37 (1): 9–16. doi :10.1016/j.ccm.2015.11.002. PMID  26857764.
  70. ^ De Boeck K, Amaral MD (август 2016 г.). «Прогресс в терапии муковисцидоза». The Lancet. Респираторная медицина . 4 (8): 662–674. doi :10.1016/S2213-2600(16)00023-0. PMID  27053340.
  71. ^ Thiagarajah JR, Verkman AS (сентябрь 2012 г.). «Ингибиторы CFTR для лечения диарейных заболеваний». Клиническая фармакология и терапия . 92 (3): 287–290. doi :10.1038/clpt.2012.114. PMC 3643514. PMID  22850599 . 
  72. ^ Jones AM, Helm JM (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения муковисцидоза». Drugs . 69 (14): 1903–1910. doi :10.2165/11318500-0000000000-00000. PMID  19747007. S2CID  23344660.
  73. ^ McPhail GL, Clancy JP (апрель 2013 г.). «Ивакафтор: первая терапия, действующая на основную причину муковисцидоза». Drugs of Today . 49 (4): 253–260. doi :10.1358/dot.2013.49.4.1940984. PMID  23616952.
  74. ^ "Исследование фазы 3 VX-770 показывает заметное улучшение функции легких у людей с муковисцидозом с мутацией G551D". Пресс-релиз . Фонд муковисцидоза. 2011-02-23.
  75. ^ Herper M (27 декабря 2012 г.). «Самый важный новый препарат 2012 года». Forbes .
  76. ^ Nocera J (18 июля 2014 г.). «Лекарство за 300 000 долларов». The New York Times .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки