stringtranslate.com

Трансферрин

Трансферрины — это гликопротеины, обнаруженные у позвоночных , которые связывают и, следовательно, опосредуют транспорт железа (Fe) через плазму крови . [5] Они вырабатываются в печени и содержат сайты связывания для двух ионов Fe 3+ . [6] Человеческий трансферрин кодируется геном TF и ​​вырабатывается как гликопротеин массой 76 кДа . [7] [8]

Гликопротеины трансферрина связывают железо прочно, но обратимо. Хотя железо, связанное с трансферрином, составляет менее 0,1% (4 мг) от общего количества железа в организме, оно образует наиболее важный пул железа с самой высокой скоростью оборота (25 мг/24 ч). Трансферрин имеет молекулярную массу около 80 кДа и содержит два специфических высокоаффинных участка связывания Fe(III) . Сродство трансферрина к Fe(III) чрезвычайно высоко ( константа ассоциации составляет 10 20 М −1 при pH 7,4) [9] , но постепенно уменьшается с уменьшением pH ниже нейтрального. Трансферрины не ограничиваются только связыванием с железом, но и с различными ионами металлов. [10] Эти гликопротеины находятся в различных жидкостях организма позвоночных. [11] [12] У некоторых беспозвоночных есть белки, которые действуют как трансферрин, обнаруженный в гемолимфе . [11] [13]

Когда трансферрин не связан с железом, его называют «апотрансферрином» (см. также апопротеин ).

Возникновение и функция

Трансферрины — это гликопротеины, которые часто встречаются в биологических жидкостях позвоночных. Когда белок трансферрина, нагруженный железом, сталкивается с рецептором трансферрина на поверхности клетки , например, эритроидных предшественников в костном мозге, он связывается с ним и транспортируется в клетку в пузырьке посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза . [14] pH пузырька снижается насосами ионов водорода ( H+
АТФазы ) до примерно 5,5, заставляя трансферрин высвобождать ионы железа. [11] Скорость высвобождения железа зависит от нескольких факторов, включая уровни pH, взаимодействия между долями, температуру, соль и хелатор. [14] Затем рецептор со связанным с ним лигандом трансферрином транспортируется через эндоцитарный цикл обратно на поверхность клетки, готовый к следующему раунду поглощения железа. Каждая молекула трансферрина обладает способностью переносить два иона железа в форме трехвалентного железа ( Fe3+
). [13]

Люди и другие млекопитающие

Печень является основным местом синтеза трансферрина, но другие ткани и органы, включая мозг, также вырабатывают трансферрин. Основным источником секреции трансферрина в мозге является сосудистое сплетение в желудочковой системе . [15] Основная роль трансферрина заключается в доставке железа из центров абсорбции в двенадцатиперстной кишке и макрофагов лейкоцитов во все ткани. Трансферрин играет ключевую роль в областях, где происходят эритропоэз и активное деление клеток. [16] Рецептор помогает поддерживать гомеостаз железа в клетках, контролируя концентрацию железа. [16]

Ген , кодирующий трансферрин у человека, расположен в хромосомном участке 3q21. [7]

Медицинские специалисты могут проверять уровень трансферрина в сыворотке при дефиците железа и при заболеваниях, связанных с переизбытком железа, таких как гемохроматоз .

Другие виды

Drosophila melanogaster имеет три гена трансферрина и сильно расходится со всеми другими модельными кладами, Ciona intestinalis один, Danio rerio имеет три сильно расходящихся друг от друга, как и Takifugu rubripes и Xenopus tropicalis и Gallus gallus , в то время как Monodelphis domestica имеет два расходящихся ортолога , а Mus musculus имеет два относительно близких и один более далекий ортолог. Данные о родстве и ортологии/ паралогии также доступны для Dictyostelium discoideum , Arabidopsis thaliana и Pseudomonas aeruginosa . [17]

Структура

У людей трансферрин состоит из полипептидной цепи, содержащей 679 аминокислот и две углеводные цепи. Белок состоит из альфа-спиралей и бета-слоев , которые образуют два домена . [18] N- и C-концевые последовательности представлены глобулярными долями, а между двумя долями находится участок связывания железа. [12]

Аминокислоты , связывающие ион железа с трансферрином, идентичны для обеих долей: два тирозина , один гистидин и одна аспарагиновая кислота . Для связывания иона железа требуется анион , предпочтительно карбонат ( CO2−
3). [18] [13]

Трансферрин также имеет связанный с железом рецептор трансферрина ; это гомодимер с дисульфидной связью . [16] У людей каждый мономер состоит из 760 аминокислот. Он обеспечивает связывание лиганда с трансферрином, поскольку каждый мономер может связываться с одним или двумя атомами железа. Каждый мономер состоит из трех доменов: протеазного, спирального и апикального. Форма рецептора трансферрина напоминает бабочку из-за пересечения трех четко сформированных доменов. [18] Два основных рецептора трансферрина, обнаруженных у людей, обозначаются как рецептор трансферрина 1 (TfR1) и рецептор трансферрина 2 (TfR2). Хотя оба они схожи по структуре, TfR1 может связываться только с человеческим TF, тогда как TfR2 также имеет возможность взаимодействовать с бычьим TF. [8]

Иммунная система

Трансферрин также связан с врожденной иммунной системой . Он находится в слизистой оболочке и связывает железо, создавая среду с низким содержанием свободного железа, что препятствует выживанию бактерий в процессе, называемом удержанием железа. Уровень трансферрина снижается при воспалении. [21]

Роль в заболевании

Повышенный уровень трансферрина в плазме часто наблюдается у пациентов с железодефицитной анемией , во время беременности и при использовании оральных контрацептивов, что отражает увеличение экспрессии белка трансферрина. Когда уровень трансферрина в плазме повышается, происходит обратное снижение процента насыщения трансферрина железом и соответствующее увеличение общей железосвязывающей способности при железодефицитных состояниях [22]

Снижение уровня трансферрина в плазме может наблюдаться при заболеваниях, связанных с перегрузкой железом, и белковой недостаточности. Отсутствие трансферрина является результатом редкого генетического расстройства, известного как атрансферринемия , состояния, характеризующегося анемией и гемосидерозом в сердце и печени, что приводит к сердечной недостаточности и многим другим осложнениям, а также к синдрому H63D.

Исследования показывают, что насыщение трансферрина (концентрация сывороточного железа ÷ общая железосвязывающая способность) более 60 процентов у мужчин и более 50 процентов у женщин идентифицирует наличие аномалии в метаболизме железа (наследственный гемохроматоз, гетерозиготы и гомозиготы) с точностью около 95 процентов. Это открытие помогает в ранней диагностике наследственного гемохроматоза, особенно когда сывороточный ферритин все еще остается низким. Сохраненное железо при наследственном гемохроматозе в основном откладывается в паренхиматозных клетках, а накопление в ретикулоэндотелиальных клетках происходит очень поздно в ходе заболевания. Это контрастирует с перегрузкой железом при переливании, при которой отложение железа происходит сначала в ретикулоэндотелиальных клетках, а затем в паренхиматозных клетках. Это объясняет, почему уровни ферритина остаются относительно низкими при наследственном гемохроматозе, в то время как насыщение трансферрина высокое. [23] [24]

Было показано, что трансферрин и его рецептор уменьшают количество опухолевых клеток , когда рецептор используется для привлечения антител . [16]

Трансферрин и наномедицина

Многие препараты затрудняются при лечении при пересечении гематоэнцефалического барьера, что приводит к плохому усвоению в областях мозга. Трансферриновые гликопротеины способны обходить гематоэнцефалический барьер с помощью рецептор-опосредованного транспорта для специфических трансферриновых рецепторов, обнаруженных в эндотелиальных клетках капилляров мозга. [25] Благодаря этой функциональности предполагается, что наночастицы , действующие как переносчики лекарств, связанные с трансферриновыми гликопротеинами, могут проникать через гематоэнцефалический барьер, позволяя этим веществам достигать больных клеток в мозге. [26] Достижения в области конъюгированных трансферриновых наночастиц могут привести к неинвазивному распределению лекарств в мозге с потенциальными терапевтическими последствиями для заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) (например, болезни Альцгеймера или Паркинсона ). [27]

Другие эффекты

Уровень трансферрина, дефицитного по углеводам, увеличивается в крови при чрезмерном потреблении этанола и может контролироваться с помощью лабораторных исследований. [28]

Трансферрин является белком острой фазы и, как было замечено, снижается при воспалении, раке и некоторых заболеваниях (в отличие от других белков острой фазы, например, С-реактивного белка, уровень которых повышается в случае острого воспаления). [29]

Патология

Атрансферринемия связана с дефицитом трансферрина.

При нефротическом синдроме потеря с мочой трансферрина, а также других сывороточных белков, таких как тироксин-связывающий глобулин, гамма-глобулин и антитромбин III, может проявляться в виде железорезистентной микроцитарной анемии .

Диапазоны значений

Пример референтного диапазона для трансферрина составляет 204–360 мг/дл. [30] Результаты лабораторных тестов всегда следует интерпретировать с использованием референтного диапазона, предоставленного лабораторией, которая проводила тест [ необходима ссылка ] .

Референтные диапазоны для анализов крови , сравнение содержания в крови трансферрина и других соединений, связанных с железом (показаны коричневым и оранжевым цветом) с другими компонентами

Высокий уровень трансферрина может указывать на железодефицитную анемию . Уровни сывороточного железа и общей железосвязывающей способности (ОЖСС) используются в сочетании с трансферрином для уточнения любых отклонений. См. интерпретацию ОЖСС . Низкий уровень трансферрина, вероятно, указывает на недоедание .

Взаимодействия

Было показано, что трансферрин взаимодействует с инсулиноподобным фактором роста 2 [31] и IGFBP3 . [32] Транскрипционная регуляция трансферрина повышается под действием ретиноевой кислоты . [33]

Связанные белки

Членами этого семейства являются серотрансферрин крови (или сидерофилин, обычно называемый просто трансферрином); лактотрансферрин (лактоферрин); трансферрин молока; овотрансферрин яичного белка (кональбумин); и связанный с мембраной меланотрансферрин . [34]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000091513 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032554 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Crichton RR, Charloteaux-Wauters M (май 1987). «Транспорт и хранение железа». European Journal of Biochemistry . 164 (3): 485–506. doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb11155.x . PMID  3032619.
  6. ^ Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF (январь 2002 г.). «Кристаллические и молекулярные структуры трансферринов сыворотки свиньи и кролика с диферрицином при разрешениях 2,15 и 2,60 А соответственно». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 58 (Pt 1): 70–80. Bibcode : 2002AcCrD..58...70H. doi : 10.1107/s0907444901017309. PMID  11752780.
  7. ^ ab Yang F, Lum JB, McGill JR, Moore CM, Naylor SL, van Bragt PH, et al. (май 1984). "Человеческий трансферрин: характеристика кДНК и хромосомная локализация". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (9): 2752–6. Bibcode :1984PNAS...81.2752Y. doi : 10.1073/pnas.81.9.2752 . PMC 345148 . PMID  6585826. 
  8. ^ ab Kawabata H (март 2019 г.). «Трансферрин и трансферриновые рецепторы. Обновление». Free Radical Biology & Medicine . 133 : 46–54. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.037. PMID  29969719. S2CID  49674402.
  9. ^ Aisen P, Leibman A, Zweier J (март 1978). «Стехиометрические и сайт-характеристики связывания железа с трансферрином человека». Журнал биологической химии . 253 (6): 1930–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)62337-9 . PMID  204636.
  10. ^ Nicotra S, Sorio D, Filippi G, De Gioia L, Paterlini V, De Palo EF и др. (ноябрь 2017 г.). «Хелирование тербия, специфическое флуоресцентное мечение трансферрина человека. Оптимизация условий с учетом его применения к анализу ВЭЖХ углевод-дефицитного трансферрина (CDT)». Аналитическая и биоаналитическая химия . 409 (28): 6605–6612. doi :10.1007/s00216-017-0616-z. PMID  28971232. S2CID  13929228.
  11. ^ abc MacGillivray RT, Moore SA, Chen J, Anderson BF, Baker H, Luo Y и др. (июнь 1998 г.). «Две кристаллические структуры высокого разрешения рекомбинантной N-доли трансферрина человека выявляют структурные изменения, связанные с высвобождением железа». Биохимия . 37 (22): 7919–28. doi :10.1021/bi980355j. PMID  9609685.
  12. ^ ab Dewan JC, Mikami B, Hirose M, Sacchettini JC (ноябрь 1993 г.). «Структурные доказательства pH-чувствительного триггера дилизина в N-доле овотрансферрина курицы: последствия для высвобождения железа трансферрина». Биохимия . 32 (45): 11963–8. doi :10.1021/bi00096a004. PMID  8218271.
  13. ^ abc Baker EN, Lindley PF (август 1992). «Новые перспективы структуры и функции трансферринов». Журнал неорганической биохимии . 47 (3–4): 147–60. doi :10.1016/0162-0134(92)84061-q. PMID  1431877.
  14. ^ ab Halbrooks PJ, He QY, Briggs SK, Everse SJ, Smith VC, MacGillivray RT, Mason AB (апрель 2003 г.). «Исследование механизма высвобождения железа из C-доли человеческого сывороточного трансферрина: мутационный анализ роли триады, чувствительной к pH». Биохимия . 42 (13): 3701–7. doi :10.1021/bi027071q. PMID  12667060.
  15. ^ Moos T (ноябрь 2002 г.). «Гомеостаз железа в мозге». Датский медицинский вестник . 49 (4): 279–301. PMID  12553165.
  16. ^ abcd Маседо МФ, де Соуза М (март 2008 г.). «Трансферрин и рецептор трансферрина: волшебные пули и другие проблемы». Воспаление и аллергия — лекарственные мишени . 7 (1): 41–52. doi :10.2174/187152808784165162. PMID  18473900.
  17. ^ Габалдон Т, Кунин ЕВ (май 2013). «Функциональные и эволюционные последствия ортологии генов». Nature Reviews. Генетика . 14 (5). Nature Portfolio : 360–6. doi : 10.1038/nrg3456. PMC 5877793. PMID  23552219. 
  18. ^ abc "Структура трансферрина". Университет Св. Эдварда. 2005-07-18. Архивировано из оригинала 2012-12-11 . Получено 2009-04-24 .
  19. ^ PDB : 1suv ​; Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T (февраль 2004 г.). «Структура комплекса рецептора трансферрина человека-трансферрина». Cell . 116 (4): 565–76. doi :10.1016/S0092-8674(04)00130-8. PMID  14980223. S2CID  2981917.
  20. ^ PDB : 2nsu ​; Hafenstein S, Palermo LM, Kostyuchenko VA, Xiao C, Morais MC, Nelson CD, Bowman VD, Battisti AJ, Chipman PR, Parrish CR, Rossmann MG (апрель 2007 г.). «Асимметричное связывание рецептора трансферрина с капсидами парвовируса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (16): 6585–9. Bibcode :2007PNAS..104.6585H. doi : 10.1073/pnas.0701574104 . PMC 1871829 . PMID  17420467. 
  21. ^ Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY (1999). «Эталонные распределения для отрицательных сывороточных белков острой фазы, альбумина, трансферрина и транстиретина: практический, простой и клинически значимый подход в большой когорте». Журнал клинического лабораторного анализа . 13 (6): 273–9. doi :10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:6<273::AID-JCLA4>3.0.CO;2-X. PMC 6808097. PMID 10633294  . 
  22. ^ Miller JL (июль 2013 г.). «Железодефицитная анемия: распространенное и излечимое заболевание». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 3 (7): a011866. doi :10.1101/cshperspect.a011866. PMC 3685880. PMID 23613366  . 
  23. ^ Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS (июль 2011 г.). «Диагностика и лечение гемохроматоза: практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2011 г.». Гепатология . 54 (1). Балтимор, Мэриленд: 328–43. doi :10.1002/hep.24330. PMC 3149125 . PMID  21452290. 
  24. ^ "Гемохроматоз". guidelinecentral.com .
  25. ^ Ghadiri M, Vasheghani-Farahani E, Atyabi F, Kobarfard F, Mohamadyar-Toupkanlou F, Hosseinkhani H (октябрь 2017 г.). «Трансферрин-конъюгированные магнитные декстран-сперминовые наночастицы для направленного транспорта лекарств через гематоэнцефалический барьер». Journal of Biomedical Materials Research Part A. 105 ( 10): 2851–2864. doi :10.1002/jbm.a.36145. PMID  28639394.
  26. ^ Гаспар Р. (февраль 2013 г.). «Наночастицы: отталкивание от цели с помощью белков». Nature Nanotechnology . 8 (2): 79–80. Bibcode : 2013NatNa...8...79G. doi : 10.1038/nnano.2013.11. PMID  23380930.
  27. ^ Li S, Peng Z, Dallman J, Baker J, Othman AM, Blackwelder PL, Leblanc RM (сентябрь 2016 г.). «Пересечение гематоэнцефалического барьера с помощью конъюгированных углеродных точек трансферрина: исследование модели данио-рерио». Коллоиды и поверхности B: Биоинтерфейсы . 145 : 251–256. doi : 10.1016/j.colsurfb.2016.05.007 . PMID  27187189.
  28. ^ Sharpe PC (ноябрь 2001 г.). «Биохимическое обнаружение и мониторинг злоупотребления алкоголем и воздержания». Annals of Clinical Biochemistry . 38 (Pt 6): 652–64. doi :10.1258/0004563011901064. PMID  11732647. S2CID  12203099.
  29. ^ Jain S, Gautam V, Naseem S (январь 2011 г.). «Острофазные белки: как диагностический инструмент». Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences . 3 (1): 118–27. doi : 10.4103/0975-7406.76489 . PMC 3053509. PMID  21430962 . 
  30. ^ "Таблица нормальных референтных диапазонов". Интерактивное приложение к исследованию случаев патологической основы заболевания . Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Далласе. Архивировано из оригинала 25-12-2011 . Получено 25-10-2008 .
    Кумар В., Хаглер Х.К. (1999). Интерактивное приложение к патологической основе болезни Роббинса (6-е издание (CD-ROM для Windows и Macintosh, индивидуальное)). WB Saunders Co. ISBN 0-7216-8462-9.
  31. ^ Storch S, Kübler B, Höning S, Ackmann M, Zapf J, Blum W, Braulke T (декабрь 2001 г.). «Трансферрин связывает инсулиноподобные факторы роста и влияет на связывающие свойства инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок-3». FEBS Letters . 509 (3): 395–8. doi : 10.1016/S0014-5793(01)03204-5 . PMID  11749962. S2CID  22895295.
  32. ^ Weinzimer SA, Gibson TB, Collett-Solberg PF, Khare A, Liu B, Cohen P (апрель 2001 г.). «Трансферрин — это связывающий белок инсулиноподобного фактора роста-3». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (4): 1806–13. doi : 10.1210/jcem.86.4.7380 . PMID  11297622.
  33. ^ Hsu SL, Lin YF, Chou CK (апрель 1992 г.). «Транскрипционная регуляция генов трансферрина и альбумина ретиноевой кислотой в клеточной линии гепатомы человека Hep3B». The Biochemical Journal . 283 (Pt 2) (2): 611–5. doi : 10.1042/bj2830611. PMC 1131079. PMID  1315521. 
  34. ^ Chung MC (октябрь 1984). «Структура и функция трансферрина». Биохимическое образование . 12 (4): 146–154. doi :10.1016/0307-4412(84)90118-3.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки