Трипсиноген ( / ˌ t r ɪ p ˈ s ɪ n ə dʒ ə n , - ˌ dʒ ɛ n / [ 1] [2] ) является формой-предшественником (или зимогеном ) трипсина , пищеварительного фермента . Он вырабатывается поджелудочной железой и содержится в панкреатическом соке вместе с амилазой , липазой и химотрипсиногеном . Он расщепляется до своей активной формы, трипсина , энтеропептидазой , которая находится в слизистой оболочке кишечника . После активации трипсин может расщеплять больше трипсиногена в трипсин , процесс, называемый аутоактивацией. Трипсин расщепляет пептидную связь на карбоксильной стороне основных аминокислот , таких как аргинин и лизин .
Трипсиноген является проферментным предшественником трипсина . Трипсиноген (неактивная форма) хранится в поджелудочной железе , чтобы его можно было высвободить при необходимости для переваривания белка . Поджелудочная железа хранит неактивную форму трипсиногена, поскольку активный трипсин может вызвать серьезные повреждения тканей поджелудочной железы . Трипсиноген выделяется поджелудочной железой во вторую часть двенадцатиперстной кишки через проток поджелудочной железы вместе с другими пищеварительными ферментами. [3]
Трипсиноген активируется энтеропептидазой (также известной как энтерокиназа). Энтеропептидаза вырабатывается слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и расщепляет пептидную связь трипсиногена после остатка 15, который является лизином . N-концевой пептид отбрасывается, и происходит небольшая перестройка свернутого белка. Вновь образованный N-концевой остаток (остаток 16) вставляется в щель, где его α-аминогруппа образует ионную пару с аспартатом вблизи активного центра серина, и приводит к конформационной перестройке других остатков. Аминогруппа Gly 193 ориентируется в правильное положение, что завершает оксианионную дырку в активном центре, тем самым активируя белок. [4] Поскольку трипсин также расщепляет пептидную связь после аргинина или лизина, он может расщеплять другой трипсиноген, и поэтому процесс активации становится автокаталитическим.
Трипсин вырабатывается, хранится и высвобождается как неактивный трипсиноген, чтобы гарантировать, что белок активируется только в соответствующем месте. Преждевременная активация трипсина может быть разрушительной и может вызвать ряд событий, которые приводят к самоперевариванию поджелудочной железы. В нормальной поджелудочной железе, как полагают, активируется около 5% трипсиногенов [ необходима цитата ] , поэтому существует ряд защит от такой ненадлежащей активации. Трипсиноген хранится во внутриклеточных везикулах в поджелудочной железе, называемых гранулами зимогена, мембранные стенки которых, как полагают, устойчивы к ферментативному расщеплению. Еще одной защитой от ненадлежащей активации трипсина является наличие ингибиторов, таких как бычий ингибитор панкреатического трипсина (BPTI) и ингибитор сериновой протеазы Kazal-type 1 ( SPINK1 ), который связывается с любым образованным трипсином. Автокаталитическая активация трипсином трипсиногена также является медленным процессом из-за наличия большого отрицательного заряда на консервативном N-концевом гексапептиде трипсиногена, который отталкивает аспартат на задней стороне кармана специфичности трипсина. [5] Трипсин также может инактивировать другой трипсин путем расщепления.
Уровень трипсиногена в сыворотке измеряется с помощью анализа крови . Высокие уровни наблюдаются при остром панкреатите [6] и муковисцидозе [7] .
В человеческом панкреатическом соке можно обнаружить три изоформы трипсиногенов. Это катионный, анионный и мезотрипсиноген, и они составляют 23,1%, 16% и 0,5% от общего количества секреторных белков поджелудочной железы соответственно. [8] Другие формы трипсиногена были обнаружены в других организмах.
Неправильная активация трипсиногена в поджелудочной железе может привести к панкреатиту . Некоторые типы панкреатита могут быть связаны с мутантными формами трипсиногена. Мутация в Arg 117, чувствительном к трипсину сайте, в катионном трипсиногене была связана с наследственным панкреатитом, редкой формой генетического заболевания с ранним началом. Arg 117 может быть отказоустойчивым механизмом, с помощью которого трипсин, будучи активированным в поджелудочной железе, может стать инактивированным, и потеря этого сайта расщепления приведет к потере контроля и позволит самопереваривание, приводящее к панкреатиту. [9] Также были обнаружены другие мутации, связанные с панкреатитом. [10]
