Тромботическая микроангиопатия ( ТМА ) — это патология , которая приводит к тромбозу капилляров и артериол из-за повреждения эндотелия . [ 1] Она может наблюдаться в сочетании с тромбоцитопенией , анемией , пурпурой и почечной недостаточностью .
Классические ТМА — гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура . Другие состояния с ТМА включают атипичный гемолитико-уремический синдром , диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови , склеродермический почечный криз, злокачественную гипертензию , синдром антифосфолипидных антител и лекарственную токсичность, например, токсичность ингибиторов кальциневрина . [1]
Клинические проявления ТМА, хотя и зависят от типа, обычно включают: лихорадку , микроангиопатическую гемолитическую анемию (см. шистоциты в мазке крови), почечную недостаточность , тромбоцитопению и неврологические проявления. Как правило, почечные осложнения особенно преобладают при гемолитико-уремическом синдроме, ассоциированном с шига-токсином (STx-HUS) и атипичном ГУС, тогда как неврологические осложнения более вероятны при ТТП. У лиц с более легкими формами ТТП могут быть повторяющиеся симптоматические эпизоды, включая судороги и потерю зрения. [2] При более угрожающих случаях ТМА, а также по мере прогрессирования состояния без лечения также возможны полиорганная недостаточность или травма, поскольку гиалиновые тромбы могут распространяться и поражать мозг, почки, сердце, печень и другие основные органы. [3]
Конкретная причина зависит от типа представленной ТМА, но два основных пути, которые приводят к ТМА, — это внешние триггеры сосудистого повреждения, такие как вирусы , бактериальные токсины Шига или эндотоксины , антитела и лекарственные препараты; и врожденные предрасполагающие состояния, включая снижение уровня тканевых факторов, необходимых для каскада коагуляции . Любой из этих путей приведет к снижению эндотелиальной тромборезистентности, адгезии лейкоцитов к поврежденному эндотелию, потреблению комплемента, повышению сосудистого напряжения сдвига и аномальной фрагментации vWF. Центральным и основным событием в этой прогрессии является повреждение эндотелиальных клеток, которое снижает выработку простагландина и простациклина , что в конечном итоге приводит к потере физиологической тромборезистентности или высокой скорости образования тромбов в кровеносных сосудах. Адгезия лейкоцитов к поврежденной эндотелиальной стенке и аномальное высвобождение фактора фон Виллебранда (или vWF) также могут способствовать увеличению образования тромбов. [4] Совсем недавно исследователи приписали как TTP, так и HUS целевым агентам, таким как целевая терапия рака, иммунотоксины и терапия анти-VEGF. [2]
Бактериальные токсины являются основной причиной одной категории тромботической микроангиопатии, известной как ГУС или гемолитико-уремический синдром . ГУС можно разделить на две основные категории: ГУС, ассоциированный с шигатоксином (STx-ГУС), который обычно проявляется диареей, и атипичный ГУС . Шигатоксин ингибирует связывание eEF-1-зависимого связывания аминоацил-тРНК с 60S субъединицей рибосомы, тем самым ингибируя синтез белка. Цитотоксичность из-за недостатка белка повреждает эндотелиальные клетки клубочков, создавая пустоты в эндотелиальной стенке и отслаивая базальную мембрану эндотелиального слоя, активируя каскад коагуляции. Атипичный ГУС может быть вызван инфекцией или диарейным заболеванием или может передаваться генетически. Эта категория ТМА охватывает все формы, которые не имеют очевидной этиологии. У пациентов с атипичным ГУС были выявлены мутации в трех белках каскада комплемента. [3] Было также показано, что несколько химиотерапевтических препаратов вызывают повреждение эпителиального слоя, снижая способность клеток вырабатывать простациклин, что в конечном итоге приводит к химиотерапевтическому ГУС или C-ГУС. [ необходима цитата ]
Вторая категория ТМА — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ТТП , которую можно разделить на 3 категории: врожденная, идиопатическая и неидиопатическая. [5] Врожденная и идиопатическая ТТП обычно связана с дефицитом ADAMTS13, цинковой металлопротеазы, ответственной за расщепление очень больших мультимеров vWF с целью предотвращения ненадлежащей агрегации тромбоцитов и тромбоза в микрососудах. Естественные генетические мутации, приводящие к дефициту ADAMTS13, были обнаружены в гомозиготных и гетерозиготных родословных в Европе. [3] Исследователи выявили общие пути и связи между ТТП и ГУС, [2] [6], в то время как другие источники выражают скептицизм относительно их общей патофизиологии. [7]
Подавление фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) также может вызывать гломерулярную ТМА (повреждение микрососудов клубочков). Вероятно, что отсутствие VEGF приводит к коллапсу фенестр в эндотелии клубочков, тем самым вызывая микрососудистые повреждения и закупорки, связанные с ТМА. [8]
Проявления, напоминающие тромботическую микроангиопатию, были зарегистрированы в клинических испытаниях, оценивающих высокие дозы валацикловира (8000 мг/день), вводимые в течение длительных периодов (месяцев или лет) для профилактики цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания, особенно у лиц с ВИЧ-инфекцией. Ряд факторов могли способствовать возникновению тромботической микроангиопатии в этих испытаниях, включая глубокую иммуносупрессию, сопутствующие заболевания (запущенная стадия ВИЧ-заболевания, реакция «трансплантат против хозяина» ) и другие классы препаратов, особенно противогрибковые препараты. Не было сообщений о тромботической микроангиопатии среди 3050 субъектов в четырех испытаниях, оценивающих валацикловир для подавления рецидивирующего генитального герпеса. Хотя одно из испытаний проводилось на ВИЧ-инфицированных субъектах, у пациентов не было запущенной стадии ВИЧ-заболевания. Подразумевается, что возникновение тромботической микроангиопатии ограничивается лицами с тяжелым иммунодефицитом, получающими более высокие дозы валацикловира, чем требуется для контроля инфекции герпеса простого герпеса. [9]
ОАК и мазок крови: снижение тромбоцитов и шистоцитов ПВ, АЧТВ, фибриноген: нормальные маркеры гемолиза: повышение неконъюгированного билирубина, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина отрицательный тест Кумбса . Креатинин, мочевина, для отслеживания функции почек Ген ADAMSTS-13, активность или тестирование ингибиторов (TTP). [ необходима ссылка ]
Курс лечения и показатель успешности зависят от типа ТМА. Некоторые пациенты с атипичным ГУС и ТТП отреагировали на инфузии или обмены плазмы, процедуру, которая заменяет белки, необходимые для каскада комплемента, которых у пациента нет; однако это не постоянное решение или лечение, особенно для пациентов с врожденной предрасположенностью. [3] Моноклональные антитела, такие как экулизумаб и каплацизумаб, могут помочь при атипичном гемолитико-уремическом синдроме и приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуре соответственно, в то время как дексаметазон может помочь при иммунной тромботической тромбоцитопенической пурпуре, а низкомолекулярный гепарин может помочь при диссеминированном внутрисосудистом свертывании. [ необходима цитата ]