Тяжелый комбинированный иммунодефицит ( ТКИД ), также известный как агаммаглобулинемия швейцарского типа , является редким генетическим заболеванием , характеризующимся нарушенным развитием функциональных Т-клеток и В-клеток, вызванным многочисленными генетическими мутациями, которые приводят к различным клиническим проявлениям. [2] ТКИД включает в себя дефектный ответ антител из-за либо прямого участия В-лимфоцитов , либо из-за неправильной активации В-лимфоцитов из-за нефункциональных Т-хелперных клеток . [3] Следовательно, обе «руки» (В-клетки и Т-клетки) адаптивной иммунной системы нарушены из-за дефекта в одном из нескольких возможных генов . ТКИД является наиболее тяжелой формой первичных иммунодефицитов , [4] и в настоящее время известно по меньшей мере девять различных генов, мутации в которых приводят к форме ТКИД. [5] Он также известен как болезнь мальчика-пузыря и болезнь младенца-пузыря, потому что его жертвы чрезвычайно уязвимы к инфекционным заболеваниям , и некоторые из них, такие как Дэвид Веттер , прославились тем, что живут в стерильной среде. ТКИД является результатом настолько сильного нарушения иммунной системы, что ее можно считать практически отсутствующей.
Пациенты с ТКИД обычно страдают от тяжелых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций в раннем возрасте и часто проявляются интерстициальным заболеванием легких, хронической диареей и задержкой развития. [3] Часто встречаются инфекции уха , рецидивирующая пневмония Pneumocystis jirovecii (ранее carinii ) и обильный оральный кандидоз . Эти дети, если их не лечить, обычно умирают в течение одного года из-за тяжелых рецидивирующих инфекций, если только они не прошли успешную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или генную терапию в клинических испытаниях. [6]
Ранняя диагностика SCID обычно затруднена из-за необходимости использования передовых методов скрининга. Несколько симптомов могут указывать на возможность SCID у ребенка, например, семейный анамнез детской смертности, хронический кашель, гиперинфляция легких и постоянные инфекции. Общий анализ крови на лимфоциты часто считается надежным способом диагностики SCID, но более высокие показатели лимфоцитов в детстве могут повлиять на результаты. Клиническая диагностика, основанная на генетических дефектах, также является возможной диагностической процедурой, которая была внедрена в Великобритании. [12]
Некоторые SCID могут быть обнаружены путем секвенирования ДНК плода, если известна история болезни. В противном случае SCID не диагностируется до шестимесячного возраста, обычно на что указывают рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении связана с тем, что новорожденные несут антитела своей матери в течение первых нескольких недель жизни, а дети с SCID выглядят нормально. [ необходима цитата ]
Несколько стран проверяют всех новорожденных на SCID в рамках рутинного скрининга новорожденных . По состоянию на сентябрь 2022 года известный процент новорожденных, прошедших скрининг, увеличился во всем мире: 100% в Соединенных Штатах, 100% в Австралии [13] , 78% в Европе, 32% в Латинской Америке, 26% на Ближнем Востоке и в Северной Африке, 13% в Азиатско-Тихоокеанском регионе и 0% в Центральной Америке. Внедрение скрининга новорожденных и генетического тестирования во многих странах позволило проводить раннее выявление и лечение до развития тяжелых инфекций, что постепенно улучшило пятилетнюю выживаемость новорожденных с SCID примерно до 90%. Все штаты США [14] проводят скрининг SCID у новорожденных с использованием количественной ПЦР в реальном времени для измерения концентрации кругов иссечения Т-клеточных рецепторов . [15]
Наиболее распространенным методом лечения SCID является трансплантация костного мозга , которая оказалась очень успешной с использованием либо соответствующего родственного или неродственного донора, либо наполовину соответствующего донора, который может быть одним из родителей. Полусовместимый тип трансплантации называется гаплоидентичным. Гаплоидентичные трансплантации костного мозга требуют, чтобы донорский костный мозг был истощен от всех зрелых Т-клеток, чтобы избежать возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD). [16] Следовательно, функциональная иммунная система развивается дольше у пациента, которому сделана гаплоидентичная трансплантация костного мозга, по сравнению с пациентом, которому сделана совместимая трансплантация. Первый зарегистрированный случай успешной трансплантации был у испанского ребенка, который был интернирован в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга в 1982 году в Нью-Йорке. [16] Дэвид Веттер , оригинальный «мальчик из пузыря», также перенес одну из первых трансплантаций, но в конечном итоге умер из-за непроверенного вируса Эпштейна-Барр (тесты в то время не были доступны) в его недавно пересаженном костном мозге от его сестры, неподходящего донора костного мозга. Сегодня трансплантации, сделанные в первые три месяца жизни, имеют высокий уровень успеха. Врачи также добились определенного успеха с внутриутробными трансплантациями, сделанными до рождения ребенка, а также с использованием пуповинной крови, которая богата стволовыми клетками. Внутриутробные трансплантации позволяют плоду развить функциональную иммунную систему в стерильной среде матки; [17] однако осложнения, такие как РТПХ, было бы трудно обнаружить или лечить, если бы они произошли. [18]
Совсем недавно генная терапия была предпринята в качестве альтернативы трансплантации костного мозга. Трансдукция отсутствующего гена в гемопоэтические стволовые клетки с использованием вирусных векторов тестируется при ADA SCID и X-сцепленном SCID. В 1990 году четырехлетняя Ашанти ДеСилва стала первым пациентом, успешно прошедшим генную терапию. Исследователи собрали образцы крови ДеСилвы, выделили некоторые из ее белых кровяных клеток и использовали ретровирус, чтобы вставить в них здоровый ген аденозиндезаминазы (ADA). Затем эти клетки были введены обратно в ее тело и начали экспрессировать нормальный фермент. Это, дополненное еженедельными инъекциями ADA, исправило ее дефицит. Однако сопутствующее лечение инъекциями ADA может ухудшить успех генной терапии, поскольку трансдуцированные клетки не будут иметь селективного преимущества для пролиферации, если нетрансдуцированные клетки смогут выжить в присутствии введенного ADA. [19]
В 2000 году генная терапия «успешно» привела к появлению пациентов с SCID с функциональной иммунной системой. Эти испытания были остановлены, когда было обнаружено, что у двух из десяти пациентов в одном испытании развилась лейкемия в результате вставки ретровируса, несущего ген, рядом с онкогеном . В 2007 году у четырех из десяти пациентов развилась лейкемия. [20] Работа, направленная на улучшение генной терапии, в настоящее время сосредоточена на модификации вирусного вектора для снижения вероятности онкогенеза и использовании нуклеаз с цинковыми пальцами для дальнейшей вставки гена. [21] Случаев лейкемии пока не было отмечено в испытаниях ADA-SCID, которая не задействует ген гамма с , который может быть онкогенным при экспрессии ретровирусом .
Начиная с лечения Ашанти ДеСильвы в 1990 году, которое считается первым успехом генной терапии до 2014 года, около 60 пациентов лечились от ADA-SCID или X-SCID [22] с использованием векторов ретровирусов . Как упоминалось ранее, возникновение случаев лейкемии заставило исследователей внести изменения для повышения безопасности. [23] В 2019 году был зарегистрирован новый метод с использованием измененной версии вируса ВИЧ в качестве лентивирусного вектора при лечении восьми детей с X-SCID, [24] [25] [26] [6] , а в 2021 году тот же метод был использован у 50 детей с ADA-SCID, получив положительные результаты у 48 из них. [27] [28] [29]
Существуют также некоторые нелечебные методы лечения SCID. Обратная изоляция подразумевает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров для избежания физического контакта с другими людьми, чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенов, присутствующих во внешней среде. [30] Другим нелечебным методом лечения пациентов с ADA-SCID является заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят связанную с полиэтиленгликолем аденозиндезаминазу (PEG-ADA), которая метаболизирует токсичные субстраты фермента ADA и предотвращает их накопление. [19] Лечение с помощью PEG-ADA может использоваться для восстановления функции Т-клеток в краткосрочной перспективе, достаточной для устранения любых существующих инфекций перед продолжением лечебного лечения, такого как трансплантация костного мозга. [31]
Наиболее часто цитируемая цифра распространенности SCID составляет около одного на 100 000 рождений, хотя некоторые считают, что это заниженная оценка истинной распространенности; [32] некоторые оценки предсказывают, что уровень распространенности достигает одного на 50 000 живорождений. [3] В Австралии сообщается о цифре около одного на 65 000 живорождений . [33]
Из-за особой генетической природы SCID более высокая распространенность может быть обнаружена в определенных регионах и связанных с ними культурах, где наблюдаются более высокие показатели кровнородственных связей (т.е. связей между кровными родственниками). [ 34] Марокканское исследование показало, что кровнородственное воспитание наблюдалось в 75% семей марокканских пациентов с SCID. [35]
Недавние исследования показывают, что один из 2500 детей в популяции навахо наследует тяжелый комбинированный иммунодефицит. Это состояние является существенной причиной болезней и смерти среди детей навахо . [9] Текущие исследования выявляют схожую генетическую модель среди родственных народов апачи . [10]
Мыши SCID использовались и до сих пор используются в исследованиях болезней, вакцин и трансплантации, особенно в качестве животных моделей для проверки безопасности новых вакцин или терапевтических средств у людей с ослабленной иммунной системой. Мыши SCID также служат полезной животной моделью при изучении иммунной системы человека и ее взаимодействия с болезнями, инфекциями и раком. [36] Например, нормальные штаммы мышей могут быть смертельно облучены, убивая все быстро делящиеся клетки. Затем эти мыши получают трансплантацию костного мозга от доноров SCID, что позволяет произойти приживлению мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC). Этот метод можно использовать для изучения того, могут ли мыши с отсутствием Т-клеток осуществлять гемопоэз после получения человеческих PBMC. [37]
Рецессивный ген , клинические признаки которого схожи с человеческими, поражает арабскую лошадь . Это заболевание остается смертельным, поскольку лошадь неизбежно поддается оппортунистической инфекции в течение первых четырех-шести месяцев жизни. [38] Однако носители, которые сами не подвержены заболеванию, могут быть обнаружены с помощью ДНК- теста. Поэтому осторожные методы разведения могут предотвратить риск рождения больного жеребенка . [39]
Другое животное с хорошо охарактеризованной патологией SCID — это собака. Известны две формы: X-сцепленный SCID у бассет-хаундов , который имеет схожую онтологию с X-SCID у людей [40] и аутосомно-рецессивная форма, наблюдаемая в одной из линий джек-рассел-терьеров , которая похожа на SCID у арабских лошадей и мышей. [41]
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )