stringtranslate.com

Сложные черты

Размер помидора — один из примеров сложного признака.

Сложные признаки , также известные как количественные признаки , — это признаки, поведение которых не соответствует простым менделевским законам наследования. Точнее, их наследование нельзя объяснить генетическим разделением одного гена. Такие черты демонстрируют непрерывный диапазон вариаций и находятся под влиянием как экологических, так и генетических факторов. По сравнению со строго менделевскими признаками, сложные признаки встречаются гораздо чаще, и, поскольку они могут быть чрезвычайно полигенными , их изучают с использованием статистических методов, таких как количественная генетика и картирование локусов количественных признаков (QTL), а не классических методов генетики. [1] Примеры сложных признаков включают рост, циркадные ритмы, кинетику ферментов и многие заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона. Одной из основных целей генетических исследований сегодня является лучшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых генетические варианты влияют на сложные признаки.

История

Когда в 1900 году были заново открыты работы Менделя о наследовании, учёные спорили, могут ли законы Менделя объяснить непрерывные изменения, наблюдаемые для многих признаков. [ нужна цитата ] Одна группа, известная как биометристы, утверждала, что непрерывные черты, такие как рост, в значительной степени передаются по наследству , но не могут быть объяснены наследованием отдельных менделевских генетических факторов. Работа, опубликованная Рональдом Фишером в 1919 году, в основном разрешила споры, продемонстрировав, что вариации в непрерывных признаках можно объяснить, если несколько таких факторов вносят аддитивный вклад в каждый признак. [2] Однако количество генов, участвующих в таких признаках, осталось неопределенным; До недавнего времени предполагалось , что генетические локусы будут иметь умеренный эффект и каждый из них будет объяснять несколько процентов наследственности. [3] После завершения проекта «Геном человека» в 2001 году казалось, что секвенирование и картирование многих людей вскоре позволит полностью понять генетическую архитектуру признаков . Однако варианты , обнаруженные с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), составляли лишь небольшой процент прогнозируемой наследственности; например, хотя рост оценивается в 80-90% наследственности, ранние исследования выявили только варианты, на которые приходится 5% этой наследственности. [4] Более поздние исследования показали, что большая часть отсутствующей наследственности может быть объяснена частыми вариантами, пропущенными GWAS, поскольку их размеры эффекта падали ниже порогов значимости; меньший процент приходится на редкие варианты с большей величиной эффекта, хотя в некоторых чертах, таких как аутизм , редкие варианты играют более доминирующую роль. [5] [6] [7] Хотя уже идентифицировано множество генетических факторов, участвующих в формировании сложных признаков, определение их конкретного вклада в фенотипы, в частности, молекулярных механизмов, посредством которых они действуют, остается серьезной проблемой. [8]

Методы

Манхэттенский график, показывающий связь генома с микроциркуляцией.

QTL-картирование

Локус количественного признака (QTL) — это участок генома, связанный с вариацией количественного или сложного признака. Чтобы идентифицировать QTL, картирование QTL выполняется у людей с разными генотипами . Во-первых, картирование включает либо полногеномное секвенирование , либо генотипирование многих маркерных локусов по всему геному; затем измеряются интересующие фенотипы . Например, уровни экспрессии различных генов в геноме — это один часто измеряемый фенотип (связанные локусы называются eQTLs ). В каждом локусе люди группируются по их генотипу, и проводятся статистические тесты, чтобы определить, значительно ли отличаются измеренные значения признаков для одной группы от общего среднего значения для всех групп. Идентифицированные локусы сами по себе могут не быть QTL, но, скорее всего, находятся в неравновесии по сцеплению и, следовательно, прочно ассоциированы с локусами, действительно влияющими на признак.

ГВАС

Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) — это метод, аналогичный картированию QTL, используемый для идентификации вариантов, связанных со сложными признаками. Картирование ассоциаций отличается от картирования QTL прежде всего тем, что GWAS выполняется только с популяциями со случайным спариванием; поскольку все аллели в популяции тестируются одновременно, можно сравнить несколько аллелей в каждом локусе. [1]

Генетическая архитектура

В последнее время, благодаря быстрому увеличению доступных генетических данных, исследователи начали лучше описывать генетическую архитектуру сложных признаков. Одним из сюрпризов стало наблюдение, что большинство локусов, идентифицированных в GWAS, обнаруживаются в некодирующих областях генома; следовательно, вместо того, чтобы напрямую изменять последовательности белков , такие варианты, вероятно, влияют на регуляцию генов . [9] Чтобы понять точные эффекты этих вариантов, было использовано картирование QTL для изучения данных каждого этапа регуляции генов; например, картирование данных секвенирования РНК может помочь определить влияние вариантов на уровни экспрессии мРНК , которые затем, предположительно, влияют на количество транслируемых белков. Комплексный анализ QTL, участвующих в различных стадиях регуляции — активности промотора , скорости транскрипции , уровнях экспрессии мРНК, уровнях трансляции и уровнях экспрессии белка — показал, что высокие доли QTL являются общими, что указывает на то, что регуляция ведет себя как «последовательный упорядоченный каскад» с варианты, затрагивающие все уровни регулирования. [10] Многие из этих вариантов действуют, влияя на связывание факторов транскрипции и другие процессы, которые изменяют функцию хроматина — этапы, которые происходят до и во время транскрипции РНК. [10]

Чтобы определить функциональные последствия этих вариантов, исследователи в основном сосредоточились на выявлении ключевых генов, путей и процессов, которые управляют сложным поведением; неотъемлемым предположением было то, что наиболее статистически значимые варианты оказывают наибольшее влияние на черты, поскольку они действуют, воздействуя на эти ключевые факторы. [8] [11] Например, одно исследование предполагает, что существуют гены, ограничивающие скорость, имеющие решающее значение для функции сетей регуляции генов . [12] Другие исследования выявили функциональное влияние ключевых генов и мутаций на расстройства, включая аутизм и шизофрению . [7] [13] Однако анализ Boyle et al., проведенный в 2017 году. утверждает, что, хотя гены, которые напрямую влияют на сложные признаки, действительно существуют, регуляторные сети настолько взаимосвязаны, что любой экспрессируемый ген влияет на функции этих «основных» генов; эта идея называется « омнигенной » гипотезой. [8] Хотя каждый из этих «периферийных» генов имеет небольшой эффект, их совокупное влияние намного превышает вклад самих основных генов. Чтобы поддержать гипотезу о том, что основные гены играют меньшую, чем ожидалось, роль, авторы описывают три основных наблюдения: наследственность сложных признаков широко, часто равномерно, распределена по геному; генетические эффекты, по-видимому, не опосредованы специфической функцией типа клеток; а гены соответствующих функциональных категорий лишь незначительно вносят больший вклад в наследственность, чем другие гены. [8] Одной из альтернатив омнигенной гипотезе является идея о том, что периферические гены действуют не путем изменения основных генов, а путем изменения клеточных состояний, таких как скорость клеточного деления или гормональный ответ. [14] [15]

Рекомендации

  1. ^ аб Гриффитс А.Дж., Весслер С.Р., Кэрролл С.Б., Добли Дж.Ф. (12 января 2015 г.). Введение в генетический анализ (Одиннадцатое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN 978-1-4641-0948-5. ОСЛК  900650999.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  2. ^ Фишер, РА (1919). «XV. — Корреляция между родственниками на основании предположения о менделевском наследовании». Труды Королевского общества Эдинбурга по наукам о Земле и окружающей среде . 52 (2): 399–433. дои : 10.1017/S0080456800012163. S2CID  181213898.
  3. ^ Гибсон Дж. (январь 2012 г.). «Редкие и распространенные варианты: двадцать аргументов». Обзоры природы. Генетика . 13 (2): 135–45. дои : 10.1038/nrg3118. ПМК 4408201 . ПМИД  22251874. 
  4. ^ Манолио Т.А., Коллинз Ф.С., Кокс Нью-Джерси, Гольдштейн Д.Б., Хиндорф Л.А., Хантер DJ и др. (октябрь 2009 г.). «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний». Природа . 461 (7265): 747–53. Бибкод : 2009Natur.461..747M. дои : 10.1038/nature08494. ПМЦ 2831613 . ПМИД  19812666. 
  5. ^ Ши Х, Кичаев Г, Пасанюк Б (июль 2016 г.). «Сопоставление генетической архитектуры 30 сложных признаков на основе сводных данных ассоциации». Американский журнал генетики человека . 99 (1): 139–53. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.05.013. ПМК 5005444 . ПМИД  27346688. 
  6. ^ Марули Э., Графф М., Медина-Гомез С., Ло К.С., Вуд А.Р., Кьер Т.Р. и др. (февраль 2017 г.). «Редкие и низкочастотные варианты кодирования изменяют рост взрослого человека». Природа . 542 (7640): 186–190. Бибкод :2017Natur.542..186M. дои : 10.1038/nature21039. ПМК 5302847 . ПМИД  28146470. 
  7. ^ Аб Крумм Н., Тернер Т.Н., Бейкер С., Вивес Л., Мохаджери К., Уизерспун К., Раджа А., Коу Б.П., Стессман Х.А., Он ZX, Лил С.М., Бернье Р., Эйхлер Э.Э. (июнь 2015 г.). «Избыток редких наследственных усеченных мутаций при аутизме». Природная генетика . 47 (6): 582–8. дои : 10.1038/ng.3303. ПМЦ 4449286 . ПМИД  25961944. 
  8. ^ abcd Boyle EA, Ли Й.И., Причард Дж.К. (июнь 2017 г.). «Расширенный взгляд на сложные черты: от полигенного к омнигенному». Клетка . 169 (7): 1177–1186. doi :10.1016/j.cell.2017.05.038. ПМК 5536862 . ПМИД  28622505. 
  9. ^ Фрейзер К.А., Мюррей С.С., Шорк, Нью-Джерси, Тополь Э.Дж. (апрель 2009 г.). «Генетическая изменчивость человека и ее вклад в сложные черты». Обзоры природы. Генетика . 10 (4): 241–51. дои : 10.1038/nrg2554. PMID  19293820. S2CID  19987352.
  10. ^ Аб Ли Й.И., ван де Гейн Б., Радж А., Ноулз Д.А., Петти А.А., Голан Д., Гилад Ю., Притчард Дж.К. (апрель 2016 г.). «Сплайсинг РНК является основным связующим звеном между генетическими вариациями и болезнями». Наука . 352 (6285): 600–4. Бибкод : 2016Sci...352..600L. doi : 10.1126/science.aad9417. ПМК 5182069 . ПМИД  27126046. 
  11. ^ Каллауэй Э (15 июня 2017 г.). «Новые опасения возникли по поводу ценности полногеномных исследований болезней». Природа . 546 (7659): 463. doi : 10.1038/nature.2017.22152 .
  12. ^ Чакраварти А, Тернер Т.Н. (июнь 2016 г.). «Выявление ограничивающих скорость шагов в сложной биологии заболеваний: решающая важность изучения редких семейств с крайними фенотипами». Биоэссе . 38 (6): 578–86. doi :10.1002/bies.201500203. PMID  27062178. S2CID  3813041.
  13. ^ Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х., Дэвис А., Хаммонд Т.Р., Камитаки Н., Тули К., Пресуми Дж., Баум М., Ван Дорен В., Дженовезе Г., Роуз С.А., Handsaker RE, Дейли MJ, Кэрролл MC, Стивенс Б. , McCarroll SA (февраль 2016 г.). «Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента» (PDF) . Природа . 530 (7589): 177–83. Бибкод : 2016Natur.530..177.. doi :10.1038/nature16549. ПМЦ 4752392 . ПМИД  26814963. 
  14. ^ Прейнингер М., Арафат Д., Ким Дж., Нат А.П., Идагдур Ю., Бригам К.Л., Гибсон Г. (14 марта 2013 г.). «Информационные транскрипты крови определяют девять общих осей экспрессии генов периферической крови». ПЛОС Генетика . 9 (3): e1003362. дои : 10.1371/journal.pgen.1003362 . ПМЦ 3597511 . ПМИД  23516379. 
  15. ^ He X (октябрь 2017 г.). «Комментарий: Расширенный взгляд на сложные черты: от полигенного к омнигенному». Журнал психиатрии и науки о мозге . 2 (5). дои : 10.20900/jpbs.20170014s2 .