Этилкарбамат (также называемый уретаном ) — органическое соединение с формулой CH3CH2OC ( O)NH2 . Это сложный эфир карбаминовой кислоты и белое твердое вещество. Несмотря на свое название, он не является компонентом полиуретанов . Поскольку он является канцерогеном , он редко используется, но естественным образом образуется в небольших количествах во многих типах ферментированных продуктов и напитков.
Он производится путем органического нагревания мочевины и этилового спирта . [4] Он также возникает при воздействии аммиака на этилхлорформиат . [5]
Этилкарбамат использовался в качестве противоопухолевого средства и в других медицинских целях, но это применение прекратилось после того, как в 1943 году было обнаружено, что он канцерогенен. Однако японцы продолжали использовать его в медицинских инъекциях, и с 1950 по 1975 год примерно 100 миллионов ампул по 2 мл с 7–15% растворами этилкарбамата были введены пациентам в качестве сорастворителя в воде для растворения нерастворимых в воде анальгетиков, используемых при послеоперационной боли. Эти дозы были оценены как канцерогенные для мышей. [6] Эта практика была прекращена в 1975 году. «Эта прискорбная медицинская ситуация, по-видимому, затронула наибольшее количество (миллионы) людей, подвергшихся воздействию самых больших доз чистого канцерогена, которые были зарегистрированы». [7] Автор, американский исследователь рака Джеймс А. Миллер, призвал провести исследования для определения воздействия на показатели заболеваемости раком в Японии, но, по-видимому, ни одно из них так и не было проведено. [ необходима цитата ]
До Второй мировой войны этилкарбамат довольно активно использовался для лечения множественной миеломы, прежде чем было обнаружено, что он токсичен, канцерогенен и в значительной степени неэффективен. [8] Согласно правилам FDA США, этилкарбамат был изъят из фармацевтического использования. Однако небольшие количества этилкарбамата также используются в лабораториях в качестве анестетика для животных. [9]
В 2007 году МАИР переклассифицировало этилкарбамат как канцероген Группы 2А.
Этилкарбамат используется в качестве анестетика в экспериментах на животных , и каждый год публикуется более 100 исследований на животных с использованием этилкарбамата. [10] Одним из преимуществ использования этилкарбамата является то, что он имеет очень большую продолжительность действия, некоторые взрослые крысы остаются анестезированными в течение 24 часов после введения препарата. [11] Он также не подавляет нейронную активность в коре головного мозга в той же степени, что и изофлуран . [12]
Раньше этилкарбамат использовался как промежуточный химический продукт при получении аминосмол, которые в свою очередь использовались в качестве сшивающих агентов для обработки текстиля постоянным прессом для создания тканей "стирать и носить". Другие применения включали в себя растворитель или промежуточный продукт при производстве пестицидов, косметики и фармацевтических препаратов. [13]
Широкое присутствие этилкарбамата в алкогольных напитках было обнаружено в середине 1980-х годов. Чтобы повысить осведомленность общественности об этой проблеме, Центр науки в интересах общества США опубликовал в 1987 году книгу Tainted Booze: The Consumer's Guide to Urethane in Alcoholic Beverages . Исследования показали, что большинство, если не все, алкогольные напитки, ферментированные дрожжами, содержат следы этилкарбамата (от 15 ppb до 12 ppm). [14] Другие продукты питания и напитки, приготовленные путем ферментации, также содержат этилкарбамат. Например, было обнаружено, что хлеб содержит 2 ppb; [15] до 20 ppb было обнаружено в некоторых образцах соевого соуса. [16] Количества как этилкарбамата, так и метилкарбамата также были обнаружены в винах, саке, пиве, бренди, виски и других ферментированных алкогольных напитках.
Было показано, что этилкарбамат образуется в результате реакции этанола с мочевиной :
Эта реакция происходит гораздо быстрее при более высоких температурах, и поэтому более высокие концентрации этилкарбамата обнаруживаются в напитках, которые нагреваются во время обработки, таких как бренди, виски и другие дистиллированные напитки . Кроме того, нагревание после розлива в бутылки, либо во время транспортировки, либо в процессе приготовления приведет к дальнейшему повышению уровня этилкарбамата.
Мочевина в винах образуется в результате метаболизма аргинина или цитруллина дрожжами или другими организмами. Отходы мочевины изначально метаболизируются внутри дрожжевой клетки, пока не достигнут определенного уровня. В этот момент они выводятся наружу, где они могут реагировать со спиртом, образуя этилкарбамат .
В 1988 году производители вина и других алкогольных напитков в США согласились контролировать уровень этилкарбамата в вине до менее 15 ppb (частей на миллиард), а в крепких алкогольных напитках — до менее 125 ppb. [14]
Хотя мочевину невозможно устранить, ее можно минимизировать, контролируя оплодотворение виноградных лоз, минимизируя их воздействие тепла, используя самоклонирующиеся дрожжи [17] и другие действия. [18] Кроме того, были разработаны некоторые штаммы дрожжей, которые помогают снизить содержание этилкарбамата во время коммерческого производства алкогольных напитков. [19]
Другим важным механизмом образования этилкарбамата в алкогольных напитках является реакция с цианидом в качестве прекурсора, что приводит к сравнительно высоким уровням в спиртных напитках, полученных из цианогенных растений, таких как ром агриколь . [20]
Этилкарбамат не является остротоксичным для человека, что подтверждается его использованием в качестве лекарства. Исследования острой токсичности показывают, что самая низкая смертельная доза для крыс, мышей и кроликов составляет 1,2 г/кг или более. Когда этилкарбамат использовался в медицинских целях, около 50% пациентов испытывали тошноту и рвоту, а длительное использование приводило к желудочно-кишечным кровотечениям. [21] Соединение почти не имеет запаха и имеет охлаждающий, соляной, горький вкус. [22]
Исследования на крысах, мышах и хомяках показали, что этилкарбамат вызывает рак при пероральном приеме, инъекциях или нанесении на кожу, но адекватных исследований рака у людей, вызванного этилкарбаматом, не проводилось из-за этических соображений таких исследований. [23] Однако в 2007 году Международное агентство по изучению рака повысило класс этилкарбамата до канцерогена Группы 2А, который «вероятно канцерогенен для человека», на один уровень ниже полностью канцерогенного для человека. МАИР заявило, что этилкарбамат можно «разумно считать канцерогеном для человека на основе достаточных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных». [24] В 2006 году Совет по контролю за спиртными напитками Онтарио в Канаде отклонил импортные случаи хереса из-за чрезмерного уровня этилкарбамата.
Исследования в Гонконге (2009) [25] и Корее (2015) [26] описывают степень накопленного воздействия этилкарбамата в повседневной жизни. Ферментированные продукты, такие как соевый соус, кимчи, соевая паста, хлеб, булочки, крекеры и соевый творог, а также вино, саке и сливовое вино, оказались продуктами с самым высоким уровнем этилкарбамата в традиционных азиатских диетах.
В 2005 году оценка риска этилкарбамата, проведенная JECFA (Объединенным комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам) [27], пришла к выводу, что MOE потребление этилкарбамата из ежедневной пищи и алкогольных напитков в сочетании вызывает беспокойство, и меры по смягчению последствий для снижения этилкарбамата в некоторых алкогольных напитках должны быть продолжены. Нет никаких сомнений [28] , что этилкарбамат в алкогольных напитках очень важен для органов здравоохранения, в то время как кумулятивное ежедневное воздействие в типичном рационе также является вопросом растущей обеспокоенности, который заслуживает более пристального наблюдения. Корейское исследование пришло к выводу: «Было бы желательно внимательно следить за уровнями этилкарбамата в корейских продуктах питания и найти способы снижения ежедневного потребления».
Оценка IARC привела к следующим регулирующим действиям США: [ необходима ссылка ]
Опасения, вызванные токсикологическими аспектами EC, а также низкими уровнями концентрации (мкг/л), обнаруженными в винах, а также возникновением помех при обнаружении, побудили нескольких исследователей разработать новые методы его определения в винах. Было использовано несколько методов экстракции и хроматографии, включая непрерывную жидкостно-жидкостную экстракцию (ЖЖЭ) с использованием аппарата Сокслета, дериватизацию с 9-ксантгидролом с последующей высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с флуоресцентным обнаружением и даже ЖЖЭ после дериватизации с последующей газовой хроматографией в сочетании с масс-спектрометрическим обнаружением (ГХ-МС). С другой стороны, эталонный метод, установленный Международной организацией винограда и вина (OIV), использует твердофазную экстракцию (ТФЭ), предшествующую количественному определению ГХ-МС. Другие методы также используют ТФЭ, но используют газовую хроматографию с масс-спектрометрией (МДГХ/МС) и жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) для обнаружения. Большинство методик, найденных в литературе для количественной оценки EC, используют газовую хроматографию, используя LLE и SPE в качестве методов экстракции. Тем не менее, также было предпринято несколько попыток разработать новые методики для определения EC без использования длительных процедур и трудоемких анализов, сочетающих точность с высокой чувствительностью. В этой связи твердофазная микроэкстракция в парофазном пространстве (HS-SPME) приобретает все большую известность, и были предложены альтернативные методики с использованием новейшей технологии идентификации и количественной оценки, такой как газовая хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ГХ–МС/МС) и двумерная газовая хроматография с времяпролетной масс-спектрометрией (ГХ × ГХ–ToFMS).
Микроэкстракция с помощью упакованного сорбента (MEPS) также возможна. Методология MEPS/GC–MS была применена для количественного определения EC в винах. [29] [30]
Миниатюрная жидкостно-жидкостная экстракция (МЖЭ) с последующей ЖХ-МС/МС может использоваться для определения ЕС в вине без использования дериватизирующих агентов. [31]
Другие карбаматы включают метилкарбамат , [32] бутилкарбамат, [33] и фенилкарбамат (т.пл. 149–152 °C), [34] , которые также могут быть получены из соответствующего хлорформиата и аммиака . Эти эфиры представляют собой белые кристаллические твердые вещества при комнатной температуре. За исключением фенилкарбамата, они возгоняются при умеренных температурах; метилкарбамат возгоняется при комнатной температуре. Первые два и этилкарбамат хорошо растворимы в воде, бензоле и эфире. [22] [32] [33] Эти другие карбаматы ( метил , бутил и фенил) используются только в небольших количествах в исследовательских целях.
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )