Этилкарбамат (также называемый уретаном ) представляет собой органическое соединение с формулой CH 3 CH 2 OC(O)NH 2 . Это сложный эфир карбаминовой кислоты и белое твердое вещество. Несмотря на свое название, он не является компонентом полиуретанов . Поскольку это канцероген , он используется редко, но естественным образом образуется в небольших количествах во многих видах ферментированных продуктов и напитков.
Его производят в промышленных масштабах путем нагревания мочевины и этилового спирта . [4] Он также возникает при действии аммиака на этилхлорформиат . [5]
Этилкарбамат использовался в качестве противоопухолевого средства и в других медицинских целях, но это применение прекратилось после того, как в 1943 году было обнаружено, что он канцерогенен. Однако использование в медицинских инъекциях в Японии продолжалось, и с 1950 по 1975 год было выпущено около 100 миллионов ампул по 2 мл. Пациентам вводили 7-15% растворы этилкарбамата в качестве сорастворителя в воде для растворения водонерастворимых анальгетиков, применяемых при послеоперационной боли. По оценкам, эти дозы находятся на уровне, канцерогенном для мышей. [6] Эта практика была прекращена в 1975 году. «Эта прискорбная медицинская ситуация, по-видимому, затронула наибольшее количество (миллионы) людей, подвергшихся воздействию самых больших доз чистого канцерогена, которые зарегистрированы». [7] Автор, американский исследователь рака Джеймс А. Миллер, призвал провести исследования для определения влияния на уровень заболеваемости раком в Японии, но, по всей видимости, ни одно из них так и не было проведено. [ нужна цитата ]
До Второй мировой войны этилкарбамат относительно широко использовался при лечении множественной миеломы, прежде чем было обнаружено, что он токсичен, канцерогенен и в значительной степени неэффективен. [8] Постановлениями FDA США этилкарбамат исключен из фармацевтического применения. Однако небольшие количества этилкарбамата также используются в лабораториях в качестве анестетика для животных. [9]
Этилкарбамат был реклассифицирован МАИР в 2007 году как канцероген группы 2А.
Этилкарбамат часто используется в качестве анестетика в экспериментах на животных : каждый год публикуется более 100 исследований на животных с использованием этилкарбамата. [10] Одним из преимуществ использования этилкарбамата является то, что он имеет очень длительную продолжительность действия: некоторые взрослые крысы остаются под наркозом в течение 24 часов после введения препарата. [11] Он также не угнетает активность нейронов в коре головного мозга в такой степени, как изофлуран . [12]
Раньше этилкарбамат использовался в качестве промежуточного химического продукта при получении аминосмол, которые, в свою очередь, использовались в качестве сшивающих агентов при обработке текстиля с перманентным прессованием для создания тканей, пригодных для стирки и ношения. Другие виды использования включают в себя использование в качестве растворителя или посредника при производстве пестицидов, косметики и фармацевтических препаратов. [13]
Широкое присутствие этилкарбамата в алкогольных напитках было обнаружено в середине 1980-х годов. Чтобы привлечь внимание общественности к этой проблеме, Центр науки в общественных интересах США в 1987 году опубликовал книгу «Травненная выпивка: Руководство для потребителей по уретану в алкогольных напитках» . Исследования показали, что большинство, если не все, алкогольные напитки дрожжевого брожения содержат следы этилкарбамата (от 15 до 12 частей на миллион). [14] Другие продукты и напитки, приготовленные методом ферментации, также содержат этилкарбамат. Например, было обнаружено, что хлеб содержит 2 части на миллиард; [15] в некоторых образцах соевого соуса было обнаружено до 20 частей на миллиард. [16] Как этилкарбамат, так и метилкарбамат также были обнаружены в винах, саке, пиве, бренди, виски и других ферментированных алкогольных напитках.
Показано, что в результате реакции этанола с мочевиной образуется этилкарбамат :
Эта реакция происходит гораздо быстрее при более высоких температурах, и поэтому более высокие концентрации этилкарбамата обнаруживаются в напитках, которые нагреваются во время обработки, таких как бренди, виски и другие дистиллированные напитки . Кроме того, нагревание после розлива во время транспортировки или приготовления приведет к дальнейшему повышению уровня этилкарбамата.
Мочевина в винах образуется в результате метаболизма аргинина или цитруллина дрожжами или другими организмами. Отходы мочевины первоначально метаболизируются внутри дрожжевой клетки, пока не достигнут определенного уровня. В этот момент он выводится наружу, где может вступить в реакцию со спиртом с образованием этилкарбамата.
В 1988 году производители вина и других алкогольных напитков в США согласились контролировать уровень этилкарбамата в вине на уровне менее 15 частей на миллиард (частей на миллиард), а в более крепких алкогольных напитках - на уровне менее 125 частей на миллиард. [14]
Хотя мочевину невозможно устранить, ее можно минимизировать, контролируя оплодотворение виноградных лоз, сводя к минимуму их тепловое воздействие, используя самоклонирующиеся дрожжи [17] и другие действия. [18] Кроме того, были разработаны некоторые штаммы дрожжей, которые помогают снизить содержание этилкарбамата при коммерческом производстве алкогольных напитков. [19]
Другим важным механизмом образования этилкарбамата в алкогольных напитках является реакция с цианидом в качестве прекурсора, который вызывает сравнительно высокие уровни спиртов, полученных из цианогенных растений, таких как ром агрикольный . [20]
Этилкарбамат не является остро токсичным для человека, о чем свидетельствует его использование в качестве лекарства. Исследования острой токсичности показывают, что наименьшая смертельная доза для крыс, мышей и кроликов равна 1,2 г/кг и более. При использовании этилкарбамата в медицинских целях около 50% пациентов испытывали тошноту и рвоту, а длительное применение приводило к желудочно-кишечным кровотечениям. [21] Соединение почти не имеет запаха и имеет охлаждающий, соленый, горький вкус. [22]
Исследования на крысах, мышах и хомяках показали, что этилкарбамат вызывает рак при пероральном введении, инъекциях или нанесении на кожу, но адекватных исследований рака у людей, вызванного этилкарбаматом, не сообщалось из-за этических соображений таких исследований. . [23] Однако в 2007 году Международное агентство по изучению рака отнесло этилкарбамат к канцерогену группы 2А, который «вероятно канцерогенен для человека», что на один уровень ниже полной канцерогенности для человека. МАИР заявило, что этилкарбамат «можно обоснованно считать канцерогеном для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных». [24] В 2006 году Совет по контролю за спиртными напитками Онтарио в Канаде отклонил импортные случаи хереса из-за чрезмерного содержания этилкарбамата.
Исследования, проведенные в Гонконге (2009 г.) [25] и Корее (2015 г.) [26], определяют степень кумулятивного воздействия этилкарбамата в повседневной жизни. Было обнаружено, что ферментированные продукты, такие как соевый соус, кимчи, соевая паста, хлеб, булочки, булочки, крекеры и творог, а также вино, саке и сливовое вино, являются продуктами с самым высоким содержанием этилкарбамата в традиционных азиатских диетах.
В 2005 году JECFA (Объединенный экспертный комитет ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам) провел оценку риска этилкарбамата [27] и пришел к выводу, что потребление этилкарбамата Министерством образования из ежедневного рациона питания и алкогольных напитков вместе взятых вызывает обеспокоенность, и необходимо принять меры по снижению риска. этилкарбамат в некоторых алкогольных напитках следует продолжать. Нет никаких сомнений [28] , что этилкарбамат в алкогольных напитках очень важен для органов здравоохранения, в то время как кумулятивное ежедневное воздействие в обычном рационе питания также вызывает растущую озабоченность и заслуживает более пристального внимания. Корейское исследование пришло к выводу: «Было бы желательно внимательно следить за уровнем этилкарбамата в корейских продуктах и найти способы снизить его ежедневное потребление».
Оценка IARC привела к следующим регулирующим действиям США :
Обеспокоенность, вызванная токсикологическими аспектами ЕС вместе с низкими уровнями концентрации (мкг/л), обнаруженными в винах, а также возникновением помех при обнаружении, побудила нескольких исследователей разработать новые методы его определения в винах. Было использовано несколько методов экстракции и хроматографии, включая непрерывную жидкостно-жидкостную экстракцию (ЖЖЭ) с помощью аппарата Сокслета, дериватизацию с 9-ксантгидролом с последующей высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с флуоресцентным детектированием и даже ЖЖЭ после дериватизации с последующей газовой хроматографией. в сочетании с масс-спектрометрическим обнаружением (ГХ-МС). С другой стороны, эталонный метод, установленный Международной организацией винограда и вина (OIV), использует твердофазную экстракцию (ТФЭ), предшествующую количественному определению ГХ-МС. В других методах также используется ТФЭ, но для обнаружения используются газовая хроматография с масс-спектрометрией (МДГХ/МС) и жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Большинство описанных в литературе методологий количественного определения ЕС используют газовую хроматографию с использованием ЖЛЭ и ТФЭ в качестве методов экстракции. Тем не менее, также было предпринято несколько усилий по разработке новых методологий определения ЕС без использования длительных процедур и трудоемкого анализа, сочетающих точность с высокой чувствительностью. В связи с этим все большее внимание уделяется твердофазной микроэкстракции в свободном пространстве (HS-SPME), и были предложены альтернативные методологии с использованием новейших технологий идентификации и количественного анализа, таких как газовая хроматография с детектированием тандемной масс-спектрометрии (ГХ-МС/МС) и двумерная газовая хроматография с времяпролетной масс-спектрометрией (ГХ × ГХ–ToFMS).
Также возможна микроэкстракция насадочным сорбентом (MEPS). Методология MEPS/GC-MS применялась для количественного определения ЕС в винах. [29] [30]
Миниатюрную жидкостно-жидкостную экстракцию (мЖЖЭ) с последующей ЖХ-МС/МС можно использовать для определения EC в вине без использования дериватизирующих агентов. [31]
Другие карбаматы включают метилкарбамат , [32] бутилкарбамат, [33] и фенилкарбамат (т.пл. 149–152 °C), [34] которые также можно получить из соответствующего хлорформиата и аммиака . Эти сложные эфиры представляют собой белые кристаллические твердые вещества при комнатной температуре. За исключением фенилкарбамата, они сублимируются при умеренных температурах; метилкарбамат сублимирует при комнатной температуре. Первые два и этилкарбамат хорошо растворимы в воде, бензоле и эфире. [22] [32] [33] Эти другие карбаматы ( метил , бутил и фенил) используются только в небольших количествах в исследовательских целях.
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )