Устойчивость к лекарствам ВИЧ возникает, когда микроэволюция заставляет вирионы становиться толерантными к антиретровирусной терапии (АРТ). АРТ может использоваться для успешного лечения ВИЧ-инфекции, но ряд факторов может способствовать мутации вируса и его резистентности. Устойчивость к лекарствам возникает, когда бактериальные или вирусные популяции эволюционируют и больше не реагируют на лекарства, которые ранее работали. В случае ВИЧ были признаны случаи устойчивых к лечению штаммов с 1989 года, причем устойчивость к лекарствам является основным фактором неэффективности лечения. [1] Хотя глобальная заболеваемость сильно различается от региона к региону, наблюдается общее увеличение общей устойчивости к лекарствам ВИЧ. Два основных типа устойчивости, первичная и индуцированная, различаются в основном по причинно-следственной связи, при этом самой большой причиной устойчивости является несоблюдение конкретных деталей лечения. Эти недавно созданные устойчивые штаммы ВИЧ представляют собой проблему общественного здравоохранения, поскольку они заражают все большее число людей, поскольку их сложнее лечить, и они могут передаваться другим людям. [2] По этой причине реакция на растущее число случаев резистентных штаммов ВИЧ в основном заключалась в попытках расширить доступ к лечению и реализации других мер, чтобы гарантировать, что люди останутся под наблюдением, а также в изучении вопроса разработки вакцины или лечения ВИЧ. [3] [4]
ВИЧ считается резистентным, когда он больше не реагирует на известные формы лечения. [5] Поскольку в настоящее время не существует известного лекарства от ВИЧ, целью лечения является снижение вирусной нагрузки инфицированного человека до точки, когда она больше не обнаруживается, чтобы облегчить его симптомы и снизить риск заражения других. [6] Устойчивость к препаратам от ВИЧ представляет собой проблему, поскольку она снижает возможные препараты от ВИЧ, которые человек может принимать из-за перекрестной резистентности. При перекрестной резистентности целый класс препаратов считается неэффективным для снижения вирусной нагрузки ВИЧ у пациента, поскольку все препараты в данном классе имеют одинаковый механизм действия. [7] Таким образом, развитие резистентности к одному препарату в классе исключает использование всех других препаратов в том же классе. Можно сделать анализ крови, чтобы определить, какие препараты могут быть эффективными до начала лечения или во время лечения, чтобы убедиться, что резистентность не развилась. [7]
Одним из двух типов лекарственной устойчивости ВИЧ является индуцированная резистентность, которая возникает в результате лекарственной терапии. ВИЧ — это ретровирус , который быстро реплицируется с помощью обратной транскриптазы , известной отсутствием механизмов исправления ошибок, что приводит к высокой частоте мутаций. Мутации, которые дают существенное селективное преимущество для выживания ВИЧ, могут, следовательно, быстро реплицироваться внутри индивидуума, создавая новый, устойчивый штамм. [8] [5] Эти мутации накапливаются на протяжении поколений и в популяциях, что приводит к большой генетической изменчивости внутри популяций ВИЧ и повышенной вероятности того, что вирион разовьет эволюционное селективное преимущество по сравнению с другими вирионами. [5] Затем естественный отбор действует на ВИЧ, отбирая вирионы с более высокой приспособленностью, поскольку все остальные в конечном итоге уничтожаются лекарственной терапией. [9] Вирионы, которые способны избежать вредного воздействия препарата, затем создают совершенно новую, устойчивую к препаратам популяцию. Выбранные вирионы продолжают размножаться до тех пор, пока вирусная нагрузка пациента не вернется к уровню, предшествовавшему лечению, создавая цикл, в котором лечение изначально успешно снижает вирусную нагрузку, но становится менее эффективным по мере того, как вирус становится устойчивым, а уровень вирионов снова увеличивается. [10]
Другой тип устойчивости к препаратам ВИЧ — первичная устойчивость. Первичная устойчивость относится к устойчивости, которая не возникает в результате терапии АРТ. Считается, что некоторые штаммы ВИЧ-1 обладают естественной устойчивостью к препаратам АРТ, и что распространенность этих штаммов варьируется по всему миру. [8] Первичная устойчивость приобретается, когда первоначальное инфицирование человека ВИЧ происходит от уже устойчивого штамма. [3] Человек, инфицированный устойчивым штаммом, начинает курс лечения с уже ограниченным выбором препаратов, что может создать проблемы в дальнейшем, если у него разовьется дополнительная устойчивость. [10]
Как было описано ранее, мутации возникают в результате случайных мутаций, которые особенно распространены в ВИЧ из-за характерных элементов вирусного репродуктивного процесса, а именно использования обратной транскриптазы. Было выявлено несколько механизмов резистентности, включая мутации, которые блокируют включение нуклеозидов , класса препаратов против ВИЧ, в вирусную ДНК. [11]
Одной из известных причин устойчивости к препаратам ВИЧ является несоблюдение предписанного режима приема лекарств. Низкий уровень приверженности может быть обусловлен отсутствием доступа к здравоохранению, стигматизацией ВИЧ и нехваткой лекарств из-за непомерной стоимости или других факторов. Пропуск доз лекарств или их поздний прием представляет собой серьезную проблему, поскольку это может позволить вирусу снова начать размножаться внутри организма. Правильная приверженность также значительно снижает риск распространения вируса, тем самым улучшая общее состояние здоровья населения и снижая расходы на здравоохранение. [12] Известно, что некоторые препараты имеют более низкую частоту [ написание? ] резистентности и могут быть предпочтительными для лиц, которые, как известно, испытывают трудности с соблюдением режима приема лекарств, но эти преимущества следует сопоставлять с потенциальными рисками, включая тяжесть побочных эффектов. [13]
В 2004 году одно исследование оценило процент американского ВИЧ-положительного населения с той или иной формой лекарственной устойчивости в 76,3%. [14] Более недавнее исследование в Южной Корее оценило, что 50% их ВИЧ-положительного населения имели штаммы ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, в то время как 10% имели штаммы с множественной устойчивостью. Штаммы с множественной устойчивостью представляют большую проблему, поскольку каждый класс включает в себя множество препаратов, и исключение использования целого класса препаратов серьезно ограничивает возможности лечения. [15] Эти исследования показывают, что частота возникновения резистентности сильно варьируется в зависимости от географического положения. [ необходима цитата ]
В своем отчете о лекарственной устойчивости ВИЧ за 2017 год Всемирная организация здравоохранения провела опросы в 14 странах для оценки распространенности устойчивости к препаратам для лечения ВИЧ. Одна подгруппа включала только ВИЧ-положительных пациентов, которые только что начали антиретровирусную терапию , чтобы оценить распространенность устойчивости к препаратам для лечения ВИЧ у пациентов, не получавших лечение, что считалось «устойчивостью к препаратам до лечения». Устойчивость к ННИОТ в этой популяции пациентов варьировалась от 2,7% (в Мьянме) до 15,9% (в Уганде). Устойчивость к НИОТ варьировалась от 0,3% (в Намибии) до 6,8% (в Никарагуа). Устойчивость к ингибиторам протеазы варьировалась от 0,3% (в Камеруне и Мьянме) до 2,6% (в Мексике). Устойчивость к комбинированной терапии ННИОТ + НИОТ варьировалась от 0,2% (в Мьянме) до 4,6% (в Уганде). [16]
Текущее медицинское и научное мнение неоднозначно относительно наиболее эффективных методов лечения, но сосредоточено на лекарственных коктейлях и важности схем первой линии. [17] Всемирная организация здравоохранения выступает за подход общественного здравоохранения к лечению ВИЧ, чтобы сделать лечение единообразным и доступным для пациентов во всем мире. [18] По состоянию на июль 2017 года ВОЗ реализует Глобальный план действий по лекарственной устойчивости ВИЧ на 2017–2021 годы. Это 5-летняя инициатива, призванная помочь странам по всему миру справиться с лекарственной устойчивостью ВИЧ. [19]
Среди методов лечения Всемирная организация здравоохранения признает важность успешного лечения первой линии. [18] Известно, что лечение первой линии влияет на будущую реакцию вируса на другие методы лечения, что делает эффективность лечения первой линии вопросом жизненной важности. [18] Наиболее успешным лечением является сочетание трех препаратов, используемых одновременно, так как это значительно снижает вероятность развития резистентности вируса. [20]
Вскоре после появления АРТ-терапии возникло много споров о том, как сделать препараты доступными для развивающихся стран, где болезнь была наиболее распространена. Из-за строгого режима, которому необходимо было следовать при приеме препаратов, критики не решались распространять препараты в странах с ограниченными ресурсами, где они беспокоились, что пациенты не захотят или не смогут следовать режиму. [21] Однако исследования, сравнивающие показатели соблюдения режима приема лекарств между странами с высоким и низким уровнем дохода, показали, что люди в странах с низким уровнем дохода не менее склонны правильно следовать инструкциям по приему лекарств. В одном исследовании было обнаружено, что 77% африканских пациентов соответствуют стандарту соблюдения, по сравнению с всего 55% обследованных североамериканских пациентов. [12] Эти высокие показатели приверженности в странах с ограниченными ресурсами можно объяснить успехом подходов, основанных на участии сообщества, таких как Инициатива по обеспечению равенства в отношении ВИЧ на Гаити, которая нанимала местных работников и обучала их безопасному распространению лекарств от ВИЧ, а также программ, таких как в Бразилии, в рамках которых дженерики могут массово производиться и распространяться по низкой или бесплатной цене. [22] [21]
Число людей с устойчивыми штаммами ВИЧ растет, что делает этот вопрос более насущной проблемой для должностных лиц здравоохранения. Если текущие тенденции сохранятся, уровень инфицирования будет расти, как и государственные расходы на ВИЧ/СПИД. [23] Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам также может нарушить прогресс, достигнутый в глобальной борьбе со СПИДом, например, с целью «90-90-90» диагностировать 90% случаев, предоставлять лечение 90% инфицированных лиц и успешно подавлять вирусную нагрузку у 90% пролеченных лиц. [3] Новые классы препаратов постоянно исследуются и производятся, чтобы помочь решить проблему устойчивости, а также попытаться облегчить высокие расходы, связанные с управлением ВИЧ. [24] Однако ЮНЭЙДС считает, что в настоящее время проблема находится под контролем, а лечение АРТ эффективно для большинства пациентов. Вместо этого они поддерживают исследования по разработке вакцины или лечения как более важные для миссии по сокращению распространения СПИДа. [25]