Фазы клинических исследований — это этапы, на которых ученые проводят эксперименты с медицинским вмешательством , чтобы получить достаточные доказательства для процесса, который считается эффективным в качестве медицинского лечения . [1] При разработке лекарств клинические фазы начинаются с тестирования безопасности лекарств на нескольких людях , а затем расширяются на многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, является ли лечение эффективным. [1] Клинические исследования проводятся на кандидатах на лекарства, кандидатах на вакцины , новых медицинских устройствах и новых диагностических анализах .
Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре фазы. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре фазы в течение многих лет. [1] При конкретном выражении фаза клинического испытания пишется с заглавной буквы как в названии, так и римской цифрой , например, «Фаза I» клиническое испытание. [1]
Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, он, как правило, одобряется национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом. [1] Испытания фазы IV — это «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет. [1]
Перед проведением клинических испытаний препарата-кандидата, вакцины, медицинского устройства или диагностического анализа кандидат продукта проходит обширные доклинические испытания . [1] Такие исследования включают эксперименты in vitro ( пробирка или клеточная культура ) и in vivo ( животная модель ) с использованием широкополосных доз исследуемого агента для получения предварительной информации об эффективности , токсичности и фармакокинетике . Такие испытания помогают разработчику решить, имеет ли кандидат на препарат научную ценность для дальнейшей разработки в качестве исследуемого нового препарата . [1]
Фаза 0 — это обозначение для дополнительных исследовательских испытаний, первоначально введенное в 2006 году Руководством по исследовательским исследованиям новых лекарственных средств (IND) Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) , но в настоящее время общепринятое как стандартная практика. [3] [4] Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозирования у людей и предназначены для ускорения разработки перспективных лекарственных средств или агентов визуализации путем установления на очень ранней стадии того, ведет ли себя препарат или агент у людей так, как ожидалось из доклинических исследований. Отличительными особенностями испытаний фазы 0 являются введение однократных субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому количеству субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакокинетике агента (что организм делает с лекарствами). [5]
Исследование фазы 0 не дает никаких данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком мала, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании по разработке лекарств проводят исследования фазы 0, чтобы ранжировать кандидатов на лекарства и решить, какие из них имеют наилучшие фармакокинетические параметры у людей для дальнейшей разработки. Они позволяют принимать решения о применении/неприменении на основе соответствующих человеческих моделей, а не полагаться на иногда противоречивые данные по животным. [6]
Испытания фазы I ранее назывались «исследованиями первого типа на людях», но в 1990-х годах в этой области в целом перешли на гендерно-нейтральную фразу «первые типы на людях»; [7] эти испытания являются первым этапом испытаний на людях. [8] Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, лучшей дозы и метода приготовления препарата. [9] Испытания фазы I не являются рандомизированными и, таким образом, подвержены смещению отбора . [10]
Обычно набирается небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев. [11] [8] Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактными исследовательскими организациями (CRO), которые проводят эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. [ необходима цитата ]
Субъект, получающий препарат, обычно наблюдается до тех пор, пока не пройдут несколько периодов полураспада препарата. Эта фаза предназначена для оценки безопасности ( фармаконадзора ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Испытания фазы I обычно включают в себя ранжирование доз , также называемое исследованиями эскалации доз, чтобы можно было найти наилучшую и самую безопасную дозу и обнаружить точку, в которой соединение становится слишком ядовитым для введения. [12] Тестируемый диапазон доз обычно будет представлять собой часть [ количественную оценку ] дозы, которая причинила вред при испытаниях на животных .
Испытания фазы I чаще всего включают здоровых добровольцев. Однако существуют некоторые обстоятельства, когда используются клинические пациенты, например, пациенты с терминальной стадией рака или ВИЧ, и лечение, вероятно, сделает здоровых людей больными. Эти исследования обычно проводятся в строго контролируемых клиниках, называемых Центральными фармакологическими подразделениями, где участники получают круглосуточную медицинскую помощь и надзор. Помимо ранее упомянутых нездоровых людей, в испытаниях фазы I могут также участвовать «пациенты, которые, как правило, уже пробовали и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения» [13] . Добровольцам выплачивается переменная плата за неудобства за время, проведенное в волонтерском центре.
Перед началом испытаний фазы I спонсор должен подать в FDA заявку на исследование нового препарата, в которой подробно изложены предварительные данные о препарате, полученные в ходе клеточных моделей и исследований на животных. [ необходима ссылка ]
Испытания фазы I можно далее разделить:
Однократная возрастающая доза (фаза Ia): В исследованиях с однократной возрастающей дозой небольшим группам испытуемых дается одна доза препарата, в то время как они наблюдаются и тестируются в течение определенного периода времени для подтверждения безопасности. [8] [14] Как правило, небольшое количество участников, обычно трое, вводятся последовательно с определенной дозой. [13] Если у них не проявляются какие-либо неблагоприятные побочные эффекты, а фармакокинетические данные примерно соответствуют прогнозируемым безопасным значениям, доза увеличивается, и затем новой группе испытуемых дается более высокая доза. [ необходима цитата ]
Если у любого из трех участников наблюдается неприемлемая токсичность, дополнительное количество участников, обычно трое, лечатся той же дозой. [13] Это продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты заранее рассчитанные уровни фармакокинетической безопасности или не начнут проявляться непереносимые побочные эффекты (в этот момент говорят, что препарат достиг максимально переносимой дозы (МПД)). Если наблюдается дополнительная неприемлемая токсичность, то повышение дозы прекращается, и эта доза или, возможно, предыдущая доза объявляется максимально переносимой дозой. Этот конкретный дизайн предполагает, что максимально переносимая доза достигается, когда приблизительно одна треть участников испытывает неприемлемую токсичность. Существуют вариации этого дизайна, но большинство из них схожи. [13]
Многократная возрастающая доза (фаза Ib): Исследования многократных возрастающих доз изучают фармакокинетику и фармакодинамику многократных доз препарата, рассматривая безопасность и переносимость. В этих исследованиях группа пациентов получает многократные низкие дозы препарата, в то время как образцы (крови и других жидкостей) собираются в различные моменты времени и анализируются для получения информации о том, как препарат обрабатывается в организме. Доза впоследствии увеличивается для следующих групп до заранее определенного уровня. [8] [14]
Короткое испытание, разработанное для изучения любых различий в усвоении препарата организмом, вызванных приемом пищи перед приемом препарата. Эти исследования обычно проводятся как перекрестные , когда добровольцам даются две одинаковые дозы препарата натощак и после еды.
После определения дозы или диапазона доз следующей целью является оценка того, обладает ли препарат какой-либо биологической активностью или эффектом. [13] Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300 человек) и предназначены для оценки того, насколько хорошо работает препарат, а также для продолжения оценки безопасности фазы I на более крупных группах добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть доказательства изменения скорости метаболизма. [13] Когда процесс разработки нового препарата терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что препарат не работает так, как планировалось, или оказывает токсическое действие. [ необходима цитата ]
Исследования фазы II иногда делятся на фазы IIa и фазы IIb. Для этих двух подкатегорий нет формального определения, но в целом:
Некоторые испытания фазы II разработаны как серии случаев , демонстрирующие безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие испытания фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые испытания , в которых некоторые пациенты получают препарат/устройство, а другие получают плацебо /стандартное лечение. Рандомизированные испытания фазы II имеют гораздо меньше пациентов, чем рандомизированные испытания фазы III. [ необходима цитата ]
На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не имеют или имеют небольшую биологическую активность. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь решает не рассматривать этот препарат далее, по крайней мере, не в этой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы получить лучшую оценку скорости ответа. Типичное исследование для исключения 20% или более низкой скорости ответа включает 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается никакой реакции, считается, что препарат вряд ли будет иметь 20% или более высокую активность. Количество дополнительных добавленных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование фазы II рака может включать менее 30 человек для оценки скорости ответа. [13]
Когда исследование оценивает эффективность, оно смотрит, может ли препарат, назначенный определенным образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, онкологические больные без других текущих заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на заболевание. В исследовании эффективности важно, чтобы к участникам относились так же, как если бы лечение назначалось в реальной практике. Это означало бы, что не должно быть никаких аспектов исследования, направленных на повышение соответствия выше тех, которые имели бы место в обычной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также более общеприменимы, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли себя пациент лучше, реже ли он приходит в больницу или живет дольше в исследованиях эффективности в отличие от лучших результатов тестов или более низкого количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль типа участника, который будет включен в исследования эффективности, чем в исследования эффективности, поскольку исследователи заинтересованы в том, будет ли препарат иметь широкий эффект в популяции пациентов с этим заболеванием. [ необходима цитата ]
Фаза II клинических программ исторически имела самый низкий уровень успеха из четырех фаз разработки. В 2010 году процент испытаний фазы II, которые перешли в фазу III, составил 18%, [16] и только 31% кандидатов на разработку перешли из фазы II в фазу III в исследовании испытаний за 2006–2015 годы. [17]
Эта фаза предназначена для оценки эффективности нового вмешательства и, таким образом, его ценности в клинической практике. [13] Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые испытания на больших группах пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания/медицинского состояния) и направлены на то, чтобы быть окончательной оценкой того, насколько эффективен препарат по сравнению с текущим «золотым стандартом» лечения. Из-за своего размера и сравнительно большой продолжительности испытания фазы III являются самыми дорогими, трудоемкими и сложными для разработки и проведения испытаниями, особенно в терапии хронических заболеваний. Испытания фазы III хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период последующего наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может использоваться на практике. [13] Иногда это называют «предпродажной фазой», потому что она фактически измеряет реакцию потребителя на препарат. [ необходима цитата ]
Обычной практикой является то, что некоторые испытания фазы III продолжаются, пока регулирующее заявление находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать потенциально спасающие жизнь препараты до тех пор, пока препарат не будет приобретен. Другие причины проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов/заболеваний за пределами первоначального использования, для которого препарат был одобрен для маркетинга), получить дополнительные данные по безопасности или подтвердить маркетинговые заявления о препарате. Исследования на этой фазе некоторыми компаниями классифицируются как «исследования фазы IIIB». [18]
Хотя это и не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено не менее двух успешных испытаний фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность препарата, чтобы получить одобрение соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA (Европейский союз).
После того, как лекарство показало удовлетворительные результаты после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий всестороннее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, деталей рецептуры и срока годности. Этот набор информации составляет «регулятивное представление», которое предоставляется для рассмотрения соответствующим регулирующим органам [19] в разных странах. Они рассмотрят представление и, если оно приемлемо, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.
Большинство препаратов, проходящих клинические испытания III фазы, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с надлежащими рекомендациями и руководствами через Заявку на новый препарат (NDA), содержащую все производственные, доклинические и клинические данные. В случае сообщения о каких-либо побочных эффектах где-либо, препараты должны быть немедленно отозваны с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, не является ненормальным видеть на рынке много препаратов, проходящих клинические испытания III фазы. [20]
Дизайн отдельных испытаний может быть изменен во время испытания — обычно во время фазы II или III — для учета промежуточных результатов в интересах лечения, корректировки статистического анализа или для досрочного завершения неудачного проекта, процесс, называемый «адаптивным дизайном». [21] [22] [23] Примерами являются исследование Всемирной организации здравоохранения Solidarity 2020 года , исследование European Discovery и исследование UK RECOVERY с участием госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID-19, каждое из которых применяет адаптивные дизайны для быстрого изменения параметров испытания по мере появления результатов экспериментальных терапевтических стратегий. [24] [25] [26]
Адаптивные проекты в рамках текущих клинических испытаний II–III фазы потенциальных терапевтических средств могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество субъектов, возможно, ускоряя принятие решений о досрочном прекращении или успехе, а также координируя изменения дизайна для конкретного испытания в его международных точках. [23]
Для вакцин вероятность успеха колеблется от 7% для кандидатов, не спонсируемых промышленностью, до 40% для кандидатов, спонсируемых промышленностью. [27]
Обзор 2019 года средних показателей успешности клинических испытаний на разных фазах и при разных заболеваниях за период 2005–2015 годов выявил диапазон успешности от 5 до 14%. [28] В зависимости от изучаемых заболеваний испытания противораковых препаратов в среднем были успешными только на 3%, тогда как офтальмологические препараты и вакцины от инфекционных заболеваний были успешными на 33%. [28] Испытания с использованием биомаркеров заболеваний , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем те, которые не использовали биомаркеры. [28]
Обзор 2010 года показал, что около 50% кандидатов на лекарственные препараты либо терпят неудачу во время испытаний фазы III, либо отклоняются национальным регулирующим органом. [29]
В начале 21-го века типичное исследование фазы I, проводимое в одной клинике в Соединенных Штатах, стоило от 1,4 млн долларов за исследования боли или анестезии до 6,6 млн долларов за исследования иммуномодуляции . [30] Основными расходными статьями были операционные расходы и расходы на клинический мониторинг на объекте фазы I. [30]
Сумма денег, потраченная на испытания фазы II или III, зависит от множества факторов, при этом ключевыми факторами являются изучаемая терапевтическая область и типы клинических процедур. [30] Исследования фазы II могут стоить всего 7 миллионов долларов для сердечно-сосудистых проектов и до 20 миллионов долларов для гематологических испытаний. [30]
Испытания фазы III для дерматологии могут стоить всего 11 миллионов долларов, тогда как испытания фазы III для лечения боли или анестезии могут стоить до 53 миллионов долларов. [30] Анализ основных испытаний фазы III, приведших к одобрению 59 препаратов Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2015–2016 годах, показал, что средняя стоимость составила 19 миллионов долларов, но некоторые испытания с участием тысяч субъектов могут стоить в 100 раз больше. [31]
На всех этапах испытаний основные расходы на клинические испытания приходились на административный персонал (около 20% от общей суммы), клинические процедуры (около 19%) и клинический мониторинг субъектов (около 11%). [30]
Испытание фазы IV также известно как пострегистрационное надзорное испытание или испытание мониторинга препарата для обеспечения долгосрочной безопасности и эффективности препарата, вакцины, устройства или диагностического теста. [1] Испытания фазы IV включают надзор за безопасностью ( фармаконадзор ) и постоянную техническую поддержку препарата после того, как он получит разрешение регулирующих органов на продажу. [8] Исследования фазы IV могут быть затребованы регулирующими органами или могут быть проведены компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или другим причинам (например, препарат мог не быть протестирован на взаимодействие с другими препаратами или на определенных группах населения, таких как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергаться испытаниям). [11] [8] Надзор за безопасностью предназначен для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов в гораздо большей популяции пациентов и в течение более длительного периода времени, чем это было возможно во время клинических испытаний фазы I-III. [8] Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к изъятию препарата с рынка или ограничению его использования определенными способами; Примерами являются церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Rezulin) и рофекоксиб (Vioxx). [ необходима цитата ]
Весь процесс разработки препарата от доклинических исследований до маркетинга может занять около 12–18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов. [32] [33]
Огромная сила этого испытания заключается в его "адаптивной" природе. Это означает, что неэффективные экспериментальные методы лечения могут быть очень быстро отменены и заменены другими молекулами, которые появятся в результате исследовательских усилий. Поэтому мы сможем вносить изменения в режиме реального времени в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.
мы видим, что общая
вероятность успеха
(PoS) для спонсируемых промышленностью программ разработки вакцин составляет 39,6%... Напротив, программы разработки вакцин, не спонсируемые промышленностью, имеют общую PoS всего 6,8%