stringtranslate.com

Фактор вирусной инфекционности

Фактор вирусной инфекционности , или Vif, является вспомогательным белком, обнаруженным в ВИЧ и других лентивирусах . Его роль заключается в нарушении противовирусной активности человеческого фермента APOBEC (в частности, APOBEC3G , сокращенно «A3G» и других ферментов A3) путем его убиквитинирования и клеточной деградации. APOBEC является ферментом цитидиндезаминазой, который мутирует вирусные нуклеиновые кислоты.

Несмотря на функциональное и (слабое) структурное сходство, Vif, обнаруженный в лентивирусах, может функционировать совершенно по-разному. Например, Vif ВИЧ-1 («Vif 1 » далее) и Vif ВИЧ-2 («Vif 2 ») присоединяются к APOBEC с разных концов и имеют разный спектр ингибирования. Поскольку ВИЧ-1 старше и более вирулентный, гораздо больше исследований было проведено по Vif 1, чем по Vif 2. Аналогично, больше исследований было проведено по Vif ВИЧ/ SIV, чем по любому другому лентивирусному Vif. [2]

Механизм

ВИЧ-1

Vif 1 — это белок массой 23 килодальтона , необходимый для репликации вируса. Vif 1 ингибирует проникновение клеточного белка APOBEC3G в вирион во время отпочкования от клетки-хозяина, направляя его на протеасомную деградацию. Vif 1 связывается с A3G, а также с клеточной убиквитинлигазой Cullin5 E3 ( ELOB - ELOC - CUL5 ) и кофактором CBFB, так что лигазу можно захватить, чтобы пометить A3G для деградации. [3] Кристаллическая структура ВИЧ-1 Vif BC-box в комплексе с человеческим элонгином B и элонгином C была решена в 2008 году, [1] а структура полного комплекса Vif 1 /E3 была решена в 2014 году. [4]

При отсутствии Vif APOBEC3G вызывает гипермутацию вирусного генома , делая его мертвым по прибытии в следующую клетку-хозяина. Таким образом, APOBEC3G является защитой хозяина от ретровирусной инфекции, которую ВИЧ-1 преодолел, приобретя Vif. [5] Vif 1 дополнительно способен ингибировать человеческие A3C, A3D, A3F и A3H гаплотип II, [6] все из которых могут быть аналогичным образом упакованы и вызывать гипермутацию в ВИЧ-1 с дефицитом Vif. Различные поверхности на Vif 1 используются для связывания A3C, A3F и A3G. [7]

Vif все еще может быть в состоянии ингибировать A3 способами, независимыми от деградации. Vif 1 , по-видимому, уменьшает количество белков A3 (включая A3D/G/F), упакованных в вирион, и замедляет действие любого A3G, который туда попадает. [8]

Vif 1 считался фосфопротеином , и фосфорилирование , по-видимому, требовалось для вирусной инфекционности. [9] [10] [11] Однако недавние исследования с использованием метаболической маркировки продемонстрировали, что фосфорилирование серина/треонина Vif 1 и A3G не требуется для взаимодействия Vif 1 с A3G для зависимой от Vif деградации A3G и противовирусной активности A3G. [12] Однако недавнее исследование Раджи и др. показало, что фосфорилирование Vif ВИЧ-1 в Thr20, опосредованное AKT хозяина, стабилизирует его, усиливая деградацию APOBEC3G и усиливая инфекционность ВИЧ-1. [11]

ВИЧ-2

Vif 2 всего лишь примерно на ~30% идентичен Vif 1 на уровне аминокислот , что является результатом эволюционного разделения в разных исходных видах двух вирусов (см. Подтипы ВИЧ ). В 2014 году было обнаружено, что Vif 2 присоединяется к A3G и A3F, используя совершенно другие остатки по сравнению с Vif 1 , и что он, в отличие от Vif 1 , вообще не может ингибировать A3D. [2] В 2016 году было обнаружено, что Vif 2 также по-разному присоединяется к A3C. [7] В 2021 году было обнаружено, что Vif 2 ингибирует A3B (чего не делает ВИЧ-1) и что A3B способен ингибировать ВИЧ-2 без Vif (но не ВИЧ-1 без Vif). Поскольку A3B также участвует в гипермутации при раке, это открытие может привести к способу замедления раковых клеток. [13]

По состоянию на январь 2023 года в Protein Data Bank не обнаружено структуры Vif 2. Однако из родственного Vif mac (SIV mac Vif) известно , что он, вероятно, связывает A3B в той же ориентации, что и Vif 1 для A3G. [14]

Цель наркотиков

Начиная с 2000-х годов, интерес к разработке препаратов, которые обезвреживают вирус путем ингибирования Vif, существует. [5] В обзоре 2018 года перечислены 17 малых молекул, способных остановить репликацию вируса путем ингибирования Vif, и они классифицированы по функциональным категориям: нацеливание на мультимеризацию Vif, нацеливание на A3G-Vif (две подкатегории по нарушенному интерфейсу связывания), нацеливание на Vif-EloC и повышение регуляции A3G. Два препарата были дополнительно проверены на потенциал резистентности. Оказывается, вирус может стать резистентным в лабораторных условиях после воздействия увеличивающихся количеств любого из препаратов. [15]

В июле 2021 года Национальное управление по контролю за лекарственными средствами Китая выдало условное одобрение препарату азвудин , который, как утверждается, является двойным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ингибитором Vif ВИЧ-1. [16]

У других видов

Vif был обнаружен в других лентивирусах, включая вирус иммунодефицита обезьян (SIV), вирус иммунодефицита кошек (FIV; Pfam PF05851), вирус висна (MVV) и вирус артрита-энцефалита коз ( Pfam PF07401). [17] [18] Ферменты APOBEC3 млекопитающих находятся в гонке вооружений с Vif, обнаруженными в этих вирусах, активно развиваясь и диверсифицируясь, чтобы избежать инактивации. Большинство Vif используют CBFB с комплексом CRL (CUL2/5-RBX2-ELOB/C) в качестве кофактора/адаптера, но вирус висна-маеди (MVV) использует CYPA вместо CBFB. Вирус иммунодефицита крупного рогатого скота Vif необычно не требует ни одного из таких адаптеров. [19] [20] [21]

Ссылки

  1. ^ ab Stanley BJ, Ehrlich ES, Short L, Yu Y, Xiao Z, Yu XF, Xiong Y (сентябрь 2008 г.). «Структурное представление о боксе Vif SOCS вируса иммунодефицита человека и его роли в сборке убиквитинлигазы E3 человека». Журнал вирусологии . 82 (17): 8656–63. doi :10.1128/JVI.00767-08. PMC 2519636.  PMID 18562529  .
  2. ^ ab Smith, JL; Izumi, T; Borbet, TC; Hagedorn, AN; Pathak, VK (1 сентября 2014 г.). «ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Vif взаимодействуют с белками APOBEC3 человека, используя совершенно разные детерминанты». Журнал вирусологии . 88 (17): 9893–908. doi :10.1128/JVI.01318-14. PMC 4136346. PMID  24942576 . 
  3. ^ da Costa KS, Leal E, dos Santos AM, Lima e Lima AH, Alves CN, Lameira J (2014-02-26). Kurgan L (ред.). "Структурный анализ вирусного фактора инфекционности ВИЧ типа 1 и его взаимодействие с A3G, EloC и EloB". PLOS ONE . 9 (2): e89116. Bibcode : 2014PLoSO...989116D. doi : 10.1371/journal.pone.0089116 . PMC 3935857. PMID  24586532. 
  4. ^ Го Ю, Дун Л, Цю X, Ван Ю, Чжан Б, Лю Х, Ю Ю, Цзан Ю, Ян М, Хуан Цз (январь 2014 г.). «Структурная основа захвата лигазного комплекса CBF-β и CUL5 E3 с помощью Vif ВИЧ-1». Природа . 505 (7482): 229–33. Бибкод : 2014Natur.505..229G. дои : 10.1038/nature12884. PMID  24402281. S2CID  4446181.
  5. ^ ab Miller JH, Presnyak V, Smith HC (ноябрь 2007 г.). "Димеризационный домен фактора инфекционности вируса ВИЧ-1 Vif необходим для блокировки включения вириона APOBEC3G". Retrovirology . 4 (1): 81. doi : 10.1186/1742-4690-4-81 . PMC 2222665 . PMID  18036235. 
  6. ^ Андерсон, BD; Икеда, T; Могадаси, SA; Мартин, AS; Браун, WL; Харрис, RS (17 декабря 2018 г.). «Естественные варианты APOBEC3C могут вызывать дифференциальную активность рестрикции ВИЧ-1». Retrovirology . 15 (1): 78. doi : 10.1186/s12977-018-0459-5 . PMC 6297987 . PMID  30558640. 
  7. ^ Аб Чжан, Z; Гу, Кью; Джагува Васудеван, А.А.; Джиярадж, М; Шмидт, С; Зеленка, Дж; Перкович, М; Хекель, Дж.О.; Цичутек, К; Хойссингер, Д; Смитс, SHJ; Мунк, К. (15 ноября 2016 г.). «Белки Vif из различных линий вируса иммунодефицита человека / вируса иммунодефицита обезьян имеют различные сайты связывания в A3C». Журнал вирусологии . 90 (22): 10193–10208. дои : 10.1128/JVI.01497-16. ПМК 5105656 . ПМИД  27581978. 
  8. ^ Стапфлер, Б; Верриез, К; Галлуа-Монбрен, С; Марке, Р; Пайяр, JC (3 апреля 2021 г.). «Независимое от деградации ингибирование APOBEC3G белком Vif ВИЧ-1». Вирусы . 13 (4): 617. дои : 10.3390/v13040617 . ПМК 8066197 . ПМИД  33916704. 
  9. ^ Yang X, Gabuzda D (ноябрь 1998). «Митоген-активируемая протеинкиназа фосфорилирует и регулирует белок ВИЧ-1 Vif». Журнал биологической химии . 273 (45): 29879–87. doi : 10.1074/jbc.273.45.29879 . PMID  9792705.
  10. ^ Yang X, Goncalves J, Gabuzda D (апрель 1996 г.). «Фосфорилирование Vif и его роль в репликации ВИЧ-1». Журнал биологической химии . 271 (17): 10121–9. doi : 10.1074/jbc.271.17.10121 . PMID  8626571.
  11. ^ ab Раджа, Рамиз; Ван, Чэньяо; Мишра, Риту; Дас, Арундхоти; Али, Амджад; Банерджеа, Ахил К. (2022-03-05). "Хозяин AKT-опосредованное фосфорилирование вспомогательного белка ВИЧ-1 Vif усиливает инфекционность посредством усиленной деградации фактора рестрикции APOBEC3G". Журнал биологической химии . 298 (4): 101805. doi : 10.1016/j.jbc.2022.101805 . ISSN  1083-351X. PMC 8980627. PMID 35259395  . 
  12. ^ Kopietz F, Jaguva Vasudevan AA, Krämer M, Muckenfuss H, Sanzenbacher R, Cichutek K, Flory E, Münk C (ноябрь 2012 г.). «Взаимодействие вируса иммунодефицита человека типа 1 Vif с APOBEC3G не зависит от статуса фосфорилирования серина/треонина». Журнал общей вирусологии . 93 (Pt 11): 2425–30. doi : 10.1099/vir.0.043273-0 . PMID  22894923.
  13. ^ Бандарра, С; Мияги, Э; Рибейро, AC; Гонсалвес, Дж; Штребель, К; Бараона, I (9 ноября 2021 г.). «APOBEC3B мощно ограничивает ВИЧ-2, но не ВИЧ-1, виф-зависимым образом». Журнал вирусологии . 95 (23): e0117021. дои : 10.1128/JVI.01170-21. ПМЦ 8577350 . ПМИД  34523960. 
  14. ^ Ван, Дж.; Шабан, Н. М.; Лэнд, АМ.; Браун, В. Л.; Харрис, Р. С. (15 июня 2018 г.). «Взаимодействия вируса иммунодефицита обезьян Vif и человеческого APOBEC3B напоминают взаимодействия между ВИЧ-1 Vif и человеческим APOBEC3G». Журнал вирусологии . 92 (12). doi :10.1128/JVI.00447-18. PMC 5974497. PMID  29618650 . 
  15. ^ Беннетт, RP; Солтер, JD; Смит, HC (май 2018 г.). «Новый класс антиретровирусных препаратов, усиливающих врожденный иммунитет путем защиты APOBEC3 от деградации, зависящей от ВИЧ Vif». Тенденции в молекулярной медицине . 24 (5): 507–520. doi :10.1016/j.molmed.2018.03.004. PMC 7362305. PMID  29609878 . 
  16. ^ Ли, Гуанди; Ван, Яли; Де Клерк, Эрик (апрель 2022 г.). «Одобренные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ за последнее десятилетие». Акта Фармацевтика Синика Б. 12 (4): 1567–1590. дои : 10.1016/j.apsb.2021.11.009. ПМЦ 9279714 . ПМИД  35847492. 
  17. ^ Zhao Z, Li Z, Huan C, Wang H, Su X, Zhang W (2019). "CAEV Vif захватывает ElonginB/C, CYPA и Cullin5 для поэтапной сборки комплекса убиквитин-лигазы E3 для деградации oaA3Z2-Z3". Frontiers in Microbiology . 10 : 565. doi : 10.3389/fmicb.2019.00565 . PMC 6434172. PMID  30941116. 
  18. ^ Габузда Д.Х., Лоуренс К., Лангхофф Э., Тервиллигер Э., Дорфман Т., Хазелтин В.А., Содроски Дж. (ноябрь 1992 г.). «Роль vif в репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 в CD4 + Т-лимфоцитах». Журнал вирусологии . 66 (11): 6489–95. doi :10.1128/JVI.66.11.6489-6495.1992. ПМК 240141 . ПМИД  1357189. 
  19. ^ Накано Ю, Асо Х, Сопер А, Ямада Э, Мориваки М, Хуарес-Фернандес Г, Коянаги Ю, Сато К (май 2017 г.). «Конфликт интересов: эволюционная гонка вооружений между APOBEC3 млекопитающих и лентивирусным Vif». Ретровирусология . 14 (1): 31. дои : 10.1186/s12977-017-0355-4 . ПМЦ 5422959 . ПМИД  28482907. 
  20. ^ Конно Ю., Нагаока С., Кимура И., Ямамото К., Кагава Ю., Кумата Р. и др. (апрель 2018 г.). «Кошачий APOBEC3 Нового Света эффективно контролирует передачу лентивирусов между родами». Ретровирусология . 15 (1): 31. дои : 10.1186/s12977-018-0414-5 . ПМЦ 5894237 . ПМИД  29636069. 
  21. ^ Ёсикава Р., Идзуми Т., Ямада Э., Накано Ю., Мисава Н., Рен Ф. и др. (январь 2016 г.). «Встречающийся в природе вариант APOBEC3 домашней кошки обеспечивает устойчивость к инфекции вируса иммунодефицита кошек». Журнал вирусологии . 90 (1): 474–85. дои : 10.1128/JVI.02612-15 . ПМЦ 4702554 . ПМИД  26491161. 

Внешние ссылки