Фактор IX (или фактор Кристмаса ) ( EC 3.4.21.22) — одна из сериновых протеаз системы свертывания крови ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B. Он был обнаружен в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас был обнаружен недостаток именно этого фактора, что привело к гемофилии . [5]
Фактор IX производится в виде зимогена , неактивного предшественника. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется , а затем расщепляется фактором XIa (контактного пути) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) с образованием двухцепочечной формы, в которой цепи связаны дисульфидным мостиком . [7] [8] При активации в фактор IXa в присутствии Ca 2+ , мембранных фосфолипидов и кофактора фактора VIII он гидролизует одну связь аргинин - изолейцин в факторе X с образованием фактора Xa.
Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В моделях на мышах мутации в промоторной области фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип. [9]
Доменная архитектура
Факторы VII , IX и X играют ключевую роль в свертывании крови , а также имеют общую доменную архитектуру. [10] Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и домена С-концевой трипсиноподобной пептидазы, который осуществляет каталитическое расщепление.
Архитектура домена белка человеческого фактора IX, где каждый домен белка представлен цветным прямоугольником.
Было показано, что N-концевой домен EGF, по крайней мере частично, отвечает за связывание тканевого фактора . [10] Уилкинсон и др . пришли к выводу, что остатки с 88 по 109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку комплекса, активирующего фактор X. [11]
Решены структуры всех четырех доменов. Для белка свиньи определена структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена. [12] Методом ЯМР также была определена структура домена Gla, ответственного за Ca(II)-зависимое связывание фосфолипидов . [13]
Было раскрыто несколько структур «сверхактивных» мутантов [14] , которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками в каскаде свертывания крови.
Генетика
У человека ген F9 расположен на Х-хромосоме в положении q27.1.
Ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2) и поэтому является Х -сцепленным рецессивным : мутации в этом гене поражают мужчин гораздо чаще, чем женщин. Было обнаружено по меньшей мере 534 мутации этого гена, вызывающие заболевания. [15] Ген F9 был впервые клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви . [16]
Дефицит фактора IX вызывает болезнь Кристмаса ( гемофилию В ). [5] Описано более 3000 вариантов фактора IX, затрагивающих 73% из 461 остатка; [18] некоторые из них не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к значительному нарушению свертываемости крови. Исходная мутация болезни Кристмаса была идентифицирована путем секвенирования ДНК Кристмаса, выявив мутацию, которая изменила цистеин на серин. [19] Рекомбинантный фактор IX используется для лечения болезни Кристмаса. Составы включают:
нонаког альфа (торговая марка BeneFix) [20]
альбутрепенонаког альфа (торговая марка Идельвион) [21]
эфтренонаког альфа (торговая марка Алпроликс) [22]
нонаког бета-пегол (торговая марка Refixia) [23]
Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания крови и могут привести к заболеваниям свертывания крови, таким как тромбоз глубоких вен . Эта мутация с усилением функции делает белок гиперфункциональным и связана с семейной тромбофилией с ранним началом. [24]
Дефицит фактора IX лечат путем инъекции очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или животных клеток. Транексамовая кислота может быть полезна у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и унаследовавших дефицит фактора IX, для снижения периоперационного риска кровотечения. [25]
Список всех мутаций фактора IX составляется и поддерживается EAHAD. [26]
^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101981 — Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031138 — Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ аб Биггс Р., Дуглас А.С., Макфарлейн Р.Г., Дэйси Дж.В., Питни В.Р. (декабрь 1952 г.). «Рождественская болезнь: состояние, которое ранее ошибочно принимали за гемофилию». Британский медицинский журнал . 2 (4799): 1378–82. дои : 10.1136/bmj.2.4799.1378. ПМК 2022306 . ПМИД 12997790.
^ ab Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ аб Ди Сципион Р.Г., Курачи К., Дэви Э.В. (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (Рождественский фактор)». Журнал клинических исследований . 61 (6): 1528–38. дои : 10.1172/JCI109073. ПМЦ 372679 . ПМИД 659613.
^ Таран LD (июль 1997 г.). «Фактор IX системы свертывания крови: обзор». Биохимия. Биохимия . 62 (7): 685–93. ПМИД 9331959.
^ Боланд Э.Дж., Лю Ю.К., Уолтер Калифорния, Герберт округ Колумбия, Уикер Ф.Дж., Одом М.В., Джагадисваран П. (сентябрь 1995 г.). «Возрастная регуляция экспрессии гена фактора свертывания крови IX у нормальных и трансгенных мышей». Кровь . 86 (6): 2198–205. doi : 10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . ПМИД 7662969.
^ Аб Чжун Д., Баджадж М.С., Шмидт А.Е., Баджадж С.П. (февраль 2002 г.). «N-концевой домен, подобный эпидермальному фактору роста, в факторах IX и факторе X представляет собой важный мотив узнавания для связывания с тканевым фактором». Журнал биологической химии . 277 (5): 3622–31. дои : 10.1074/jbc.M111202200 . ПМИД 11723140.
^ Уилкинсон Ф.Х., Ахмад С.С., Уолш П.Н. (февраль 2002 г.). «Домен второго эпидермального фактора роста (EGF2) фактора IXa опосредует связывание тромбоцитов и сборку комплекса, активирующего фактор X». Журнал биологической химии . 277 (8): 5734–41. дои : 10.1074/jbc.M107753200 . ПМИД 11714704.
^ Брандштеттер Х., Бауэр М., Хубер Р., Лоллар П., Боде В. (октябрь 1995 г.). «Рентгеновская структура фактора свертывания IXa: структура активного центра и модуля, связанная с активностью Xase и гемофилией B». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9796–800. Бибкод : 1995PNAS...92.9796B. дои : 10.1073/pnas.92.21.9796 . ПМК 40889 . ПМИД 7568220.
^ Zögg T, Brandstetter H (декабрь 2009 г.). «Структурные основы кофактор- и субстрат-активации человеческого фактора свертывания крови IXa». Состав . 17 (12): 1669–78. дои : 10.1016/j.str.2009.10.011 . ПМИД 20004170.
^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней». Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S. дои : 10.1038/s41598-019-54976-4. ПМК 6901466 . ПМИД 31819097.
^ Курачи К., Дэви Э.В. (ноябрь 1982 г.). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор IX». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (21): 6461–4. Бибкод : 1982PNAS...79.6461K. дои : 10.1073/pnas.79.21.6461 . ПМК 347146 . ПМИД 6959130.
^ Николл Д. (2002). Введение в генную инженерию, второе издание . Издательство Кембриджского университета. п. 257.
^ Гудив AC (2015). «Гемофилия B: Молекулярный патогенез и анализ мутаций». Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (7): 1184–1195. дои : 10.1111/jth.12958. ПМЦ 4496316 . ПМИД 25851415.
^ Тейлор С.А., Даффин Дж., Кэмерон С., Тейтель Дж., Гарви Б., Лилликрап Д.П. (январь 1992 г.). «Характеристика исходной мутации болезни Кристмаса (цистеин 206----серин): от клинического распознавания до молекулярного патогенеза». Тромбоз и гемостаз . 67 (1): 63–5. дои : 10.1055/s-0038-1648381. PMID 1615485. S2CID 25251813.
^ Симиони П., Тормене Д., Тоннин Г., Гавассо С., Булато С., Якобелли Н.П., Финн Дж.Д., Шпиция Л., Раду С., Арруда В.Р. (октябрь 2009 г.). «Х-сцепленная тромбофилия с мутантным фактором IX (фактор IX Падуя)». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (17): 1671–5. doi : 10.1056/NEJMoa0904377 . ПМИД 19846852.
^ Росси М., Джаярам Р., Саид Р. (сентябрь 2011 г.). «Имеют ли пациенты с гемофилией, перенесшие операцию на сердце, хорошие хирургические результаты?». Интерактивная сердечно-сосудистая и торакальная хирургия . 13 (3): 320–31. дои : 10.1510/icvts.2011.272401 . ПМИД 21712351.
^ «Домашняя страница: База данных вариантов генов фактора 9 EAHAD» .
Лето СС (июль 1992 г.). «Оценка основной закономерности мутаций зародышевой линии человека: уроки гена фактора IX». Журнал ФАСЭБ . 6 (10): 2767–74. дои : 10.1096/fasebj.6.10.1634040. PMID 1634040. S2CID 15211597.
Лентинг П.Дж., ван Моурик Дж.А., Мертенс К. (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. дои : 10.1182/blood.V92.11.3983. ПМИД 9834200.
Лоу Г.Д. (декабрь 2001 г.). «Фактор IX и тромбоз» (PDF) . Британский журнал гематологии . 115 (3): 507–13. дои : 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930. S2CID 44650866.
О'Коннелл, Нью-Мексико (июнь 2003 г.). «Дефицит фактора XI - от молекулярной генетики до клинического лечения». Свертывание крови и фибринолиз . 14 (Приложение 1): С59-64. дои : 10.1097/00001721-200306001-00014. ПМИД 14567539.
Ду Икс (май 2007 г.). «Сигнализация и регуляция гликопротеинового комплекса тромбоцитов Ib-IX-V». Современное мнение в гематологии . 14 (3): 262–9. doi : 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a. PMID 17414217. S2CID 39904506.
Внешние ссылки
«Фактор свертывания крови IX (рекомбинантный), слитый белок Fc». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Эфтренонаког альфа». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Нонаког альфа». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Альбутрепенонаког альфа». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Нонаког бета-пегол». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00740 (фактор свертывания крови IX) в PDBe-KB .
Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о гемофилии B
Онлайн-база данных MEROPS по пептидазам и их ингибиторам: S01.214 .