stringtranslate.com

Фактор VII

Фактор свертывания крови VII ( EC 3.4.21.21, ранее известный как проконвертин ) — это белок, участвующий в свертывании крови , у людей кодируемый геном F7 . Это фермент класса сериновых протеаз . После связывания с тканевым фактором, высвобождаемым из поврежденных тканей, он преобразуется в фактор VIIa (или фактор свертывания крови VIIa , активированный фактор свертывания крови VII ), который, в свою очередь, активирует фактор IX и фактор X.

Используя генетическую рекомбинацию, рекомбинантный фактор VIIa (эптаког альфа) (торговые наименования включают NovoSeven) был одобрен FDA для контроля кровотечения при гемофилии . [5] Иногда его используют без лицензии при тяжелом неконтролируемом кровотечении, хотя были проблемы с безопасностью. Биоподобная форма рекомбинантного активированного фактора VII (AryoSeven) также доступна, но не играет значительной роли на рынке.

В апреле 2020 года FDA США одобрило новый продукт rFVIIa, эптаког бета (SEVENFACT), первый обходной агент (BPA), одобренный за более чем 2 десятилетия. Как продукт rFVIIa, эптаког бета работает в комплексе с тканевым фактором для активации фактора X в Xa, тем самым обходя FVIII и FIX. Активация фактора X в Xa инициирует общий путь каскада коагуляции, что приводит к образованию сгустка в месте кровоизлияния. Активированный FVII связывается с рецептором эндотелиального белка C (EPCR), что усиливает гемостаз.14 Одно исследование показало, что эптаког бета связывается с EPCR с аффинностью на 25–30 % большей, чем эптаког альфа, вытесняя белок C из участков связывания EPCR и подавляя генерацию активированного белка C, что способствует его гемостатическому эффекту.

Физиология

Основная роль фактора VII (FVII) заключается в инициировании процесса коагуляции совместно с тканевым фактором (TF/фактором III). Тканевый фактор находится снаружи кровеносных сосудов и обычно не подвергается воздействию кровотока. При повреждении сосуда тканевый фактор подвергается воздействию крови и циркулирующего фактора VII. После связывания с TF, FVII активируется до FVIIa различными протеазами, среди которых тромбин (фактор IIa), фактор Xa, IXa, XIIa и сам комплекс FVIIa-TF. Комплекс фактора VIIa с TF катализирует превращение фактора IX и фактора X в активные протеазы, фактор IXa и фактор Xa соответственно. [6]

Действие фактора затрудняется ингибитором пути тканевого фактора (TFPI), который высвобождается почти сразу после начала коагуляции. Фактор VII, который был открыт около 1950 года, зависит от витамина К и вырабатывается в печени . Использование варфарина или подобных антикоагулянтов снижает синтез FVII в печени. [ необходима цитата ]

Каскад ферментов коагуляции может начинаться с нескольких молекул фактора XII и достигать кульминации в активации в миллионы раз большего количества молекул фибрина . [7]

Структура

Фактор VII имеет общую доменную архитектуру с факторами IX и X.

Генетика

Ген фактора VII расположен на хромосоме 13 (13q34).

Роль в заболевании

Дефицит фактора VII (врожденный дефицит проконвертина) встречается редко и наследуется рецессивно. Он проявляется как гемофилиеподобное нарушение свертываемости крови. Его лечат рекомбинантным фактором VIIa (NovoSeven или AryoSeven ). Подходы генной терапии для лечения дефицита FVII весьма многообещающие ( [8] )

Медицинское применение

Рекомбинантный фактор VIIa , продаваемый под торговыми наименованиями AryoSeven и NovoSeven , применяется у людей с гемофилией (с дефицитом фактора VIII или IX ), у которых выработались антитела к заместительному фактору свертывания крови.

Он также использовался в условиях неконтролируемого кровотечения, [9] [10] но его роль в этой обстановке является спорной с недостаточными доказательствами в поддержку его использования за пределами клинических испытаний. [11] Первый отчет о его использовании при кровотечении был у израильского солдата с неконтролируемым кровотечением в 1999 году. [12] Риски его использования включают увеличение артериального тромбоза. [11] Однако исследования на животных не показали осложнений, как это было отмечено у людей, на самом деле те же исследования показывают лучший прогноз. В военных условиях он используется в качестве не по назначению вмешательства при осложнениях, связанных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, связанным с кровотечением, вызванным проникающей травмой. [13]

Рекомбинантный человеческий фактор VII, изначально выглядевший многообещающим при внутримозговом кровоизлиянии, не продемонстрировал преимуществ после дальнейших исследований, и его больше не рекомендуют использовать. [14] [15]

Взаимодействия

Было показано, что фактор VII взаимодействует с тканевым фактором и рецептором эндотелиального белка C. [16] [17]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000057593 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031443 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Biron-Andreani C, Schved JF (январь 2019 г.). «Эптаког бета: новый рекомбинантный человеческий фактор VIIa для лечения гемофилии А и В с помощью ингибиторов». Expert Review of Hematology . 12 (1): 21–28. doi :10.1080/17474086.2019.1560259. PMID  30577721. S2CID  58538425.
  6. ^ Wajima T, Isbister GK, Duffull SB (сентябрь 2009 г.). «Комплексная модель гуморальной системы коагуляции у людей». Клиническая фармакология и терапия . 86 (3): 290–298. doi :10.1038/clpt.2009.87. PMID  19516255. S2CID  205121835.
  7. ^ Чжан Q, Бхаттачарья S, Андерсен ME (апрель 2013 г.). «Мотивы сверхчувствительного ответа: основные усилители в молекулярных сигнальных сетях». Open Biology . 3 (4): 130031. doi :10.1098/rsob.130031. PMC 3718334 . PMID  23615029. 
  8. ^ Marcos-Contreras OA, Smith SM, Bellinger DA, Raymer RA, Merricks E, Faella A и др. (февраль 2016 г.). «Устойчивая коррекция дефицита FVII у собак с использованием AAV-опосредованной экспрессии зимогена FVII». Blood . 127 (5): 565–571. doi :10.1182/blood-2015-09-671420. PMC 4742547 . PMID  26702064. 
  9. ^ Roberts HR, Monroe DM, White GC (декабрь 2004 г.). «Использование рекомбинантного фактора VIIa при лечении нарушений свертываемости крови». Blood . 104 (13): 3858–3864. doi : 10.1182/blood-2004-06-2223 . PMID  15328151.
  10. ^ "Иски о неконтролируемом кровотечении и травмах". Архивировано из оригинала 2016-06-16 . Получено 2015-08-26 .
  11. ^ ab Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C (март 2012 г.). "Рекомбинантный фактор VIIa для профилактики и лечения кровотечений у пациентов без гемофилии". База данных систематических обзоров Cochrane . 3 (3): CD005011. doi :10.1002/14651858.CD005011.pub4. hdl : 10871/13808 . PMID  22419303.
  12. ^ Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U (ноябрь 1999 г.). «Лечение травматического кровотечения рекомбинантным фактором VIIa». Lancet . 354 (9193): 1879. doi :10.1016/S0140-6736(99)05155-7. PMID  10584732. S2CID  23159895.
  13. ^ Hodgetts TJ, Kirkman E, Mahoney PF, Russell R, Thomas R, Midwinter M (декабрь 2007 г.). «Руководство медицинских служб Министерства обороны Великобритании по использованию рекомбинантного фактора VIIa (rFVIIa) в развернутых военных условиях». Журнал Королевского армейского медицинского корпуса . 153 (4): 307–309. doi :10.1136/jramc-153-04-18. PMID  18619169. S2CID  10776054.
  14. ^ Майер С.А. , Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (февраль 2005 г.). «Рекомбинантный активированный фактор VII при остром внутримозговом кровоизлиянии». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (8): 777–785. doi : 10.1056/NEJMoa042991 . ПМИД  15728810.
  15. ^ Майер С.А., Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (май 2008 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного фактора VII при остром внутримозговом кровоизлиянии». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (20): 2127–2137. doi : 10.1056/NEJMoa0707534. hdl : 10067/688040151162165141 . ПМИД  18480205.
  16. ^ Карлссон К, Фрескгорд PO, Перссон Э, Карлссон У, Свенссон М (июнь 2003 г.). «Исследование интерфейса между фактором Xa и тканевым фактором в четвертичном комплексе тканевого фактора-фактора VIIa-фактора Xa-ингибитора пути тканевого фактора». Европейский журнал биохимии . 270 (12): 2576–2582. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03625.x . PMID  12787023.
  17. ^ Zhang E, St Charles R, Tulinsky A (февраль 1999). «Структура внеклеточного тканевого фактора в комплексе с фактором VIIa, ингибируемым мутантом BPTI». Журнал молекулярной биологии . 285 (5): 2089–2104. doi :10.1006/jmbi.1998.2452. PMID  9925787.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки