Фармацевтическая формула в фармацевтике — это процесс, в котором различные химические вещества, включая активное лекарство , объединяются для получения конечного лекарственного продукта . Слово формула часто используется в значении, которое включает в себя лекарственную форму .
Исследования формул включают разработку препарата, который является как стабильным, так и приемлемым для пациентов. Для пероральных препаратов это обычно подразумевает включение препарата в таблетку или капсулу . Важно провести различие, что таблетка содержит множество других потенциально инертных веществ помимо самого препарата, и необходимо провести исследования, чтобы убедиться, что инкапсулированный препарат совместим с этими другими веществами таким образом, чтобы не причинять вреда, ни прямого, ни косвенного.
Предварительная формулировка включает характеристику физических, химических и механических свойств препарата для того, чтобы выбрать, какие другие ингредиенты ( вспомогательные вещества ) следует использовать в препарате. При работе с предварительной формулировкой белка важным аспектом является понимание поведения раствора данного белка в различных стрессовых условиях, таких как замораживание/оттаивание, температура, сдвиговое напряжение и т. д., чтобы определить механизмы деградации и, следовательно, ее смягчения. [1]
Затем в исследованиях формулировки рассматриваются такие факторы, как размер частиц , полиморфизм , pH и растворимость , поскольку все они могут влиять на биодоступность и, следовательно, на активность препарата. Препарат должен быть объединен с неактивными ингредиентами методом, который гарантирует, что количество препарата, присутствующего в каждой единице дозировки, например, в каждой таблетке, будет одинаковым. Дозировка должна иметь однородный вид, приемлемый вкус, твердость таблетки и распадаемость капсулы.
Маловероятно, что исследования рецептур будут завершены к моменту начала клинических испытаний . Это означает, что простые препараты изначально разрабатываются для использования в клинических испытаниях фазы I. Обычно они состоят из заполненных вручную капсул, содержащих небольшое количество препарата и разбавителя . Доказательство долгосрочной стабильности этих формул не требуется, поскольку они будут использованы (протестированы) в течение нескольких дней. Необходимо учитывать то, что известно как «загрузка препарата» — отношение активного препарата к общему содержанию дозы. Низкая загрузка препарата может вызвать проблемы с однородностью. Высокая загрузка препарата может вызвать проблемы с текучестью или потребовать больших капсул, если соединение имеет низкую насыпную плотность .
К моменту достижения фазы III клинических испытаний формула препарата должна быть разработана так, чтобы быть близкой к препарату, который в конечном итоге будет использоваться на рынке. Знание стабильности имеет важное значение на этом этапе, и должны быть разработаны условия, чтобы гарантировать, что препарат стабилен в препарате. Если препарат окажется нестабильным, это сделает недействительными результаты клинических испытаний, поскольку будет невозможно узнать, какой была введенная доза на самом деле. Исследования стабильности проводятся для проверки того, оказывают ли температура , влажность , окисление или фотолиз ( ультрафиолетовый свет или видимый свет ) какое-либо влияние, и препарат анализируется, чтобы увидеть, образовались ли какие-либо продукты распада .
Сформулированные препараты хранятся в системах укупорки контейнеров в течение длительного времени. К ним относятся блистеры, бутылки, флаконы, ампулы, шприцы и картриджи. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, включая стекло, пластик и металл. Препарат может храниться в твердом, жидком или газообразном состоянии.
Важно проверить, нет ли нежелательных взаимодействий между препаратом и контейнером. Например, если используется пластиковый контейнер , проводятся испытания, чтобы увидеть, адсорбируются ли какие-либо ингредиенты на пластике, и выщелачиваются ли какие-либо пластификаторы , смазочные вещества , пигменты или стабилизаторы из пластика в препарат. Даже клеи для этикетки контейнера необходимо проверить, чтобы убедиться, что они не выщелачиваются через пластиковый контейнер в препарат.
Форма препарата различается в зависимости от способа введения . Например, капсулы, таблетки, пилюли и т. д.
Пероральные препараты обычно принимаются в виде таблеток или капсул.
Лекарственное средство ( активное вещество ) само по себе должно быть растворимо в водном растворе с контролируемой скоростью. Такие факторы, как размер частиц и форма кристаллов, могут существенно влиять на растворение . Быстрое растворение не всегда идеально. Например, медленные скорости растворения могут продлить продолжительность действия или избежать начальных высоких уровней в плазме . Обработка активного ингредиента особыми способами, такими как сферическая кристаллизация [2], может иметь некоторые преимущества для рецептуры препарата.
Таблетка обычно представляет собой прессованный препарат, содержащий:
Время растворения можно изменить для быстрого эффекта или для замедленного высвобождения .
Специальные покрытия могут сделать таблетку устойчивой к желудочному соку, так что она распадается только в двенадцатиперстной кишке , тощей кишке и толстой кишке в результате действия ферментов или щелочного pH .
Чтобы скрыть вкус , таблетки можно покрыть сахаром , лаком или воском .
Капсула представляет собой желатиновую оболочку, в которой заключено активное вещество. Капсулы могут быть разработаны так, чтобы оставаться нетронутыми в течение нескольких часов после приема внутрь , чтобы задержать всасывание . Они также могут содержать смесь частиц с медленным и быстрым высвобождением, чтобы обеспечить быстрое и устойчивое всасывание в той же дозе .
Существует ряд методов, с помощью которых таблетки и капсулы могут быть модифицированы для обеспечения замедленного высвобождения активного соединения по мере его продвижения по пищеварительному тракту . Один из наиболее распространенных методов заключается в том, чтобы встроить активный ингредиент в нерастворимую пористую матрицу, так что растворяющееся лекарство должно выйти из матрицы, прежде чем оно сможет быть абсорбировано. В других формулах с замедленным высвобождением матрица набухает, образуя гель, через который выходит лекарство.
Другой метод, с помощью которого достигается замедленное высвобождение, — это осмотическая система пероральной доставки с контролируемым высвобождением , где активное соединение заключено в водопроницаемую мембрану с отверстием, просверленным лазером, на одном конце. Когда вода проходит через мембрану, лекарство выталкивается через отверстие в пищеварительный тракт, где оно может быть усвоено.
Их также называют инъекционными формулами, и они используются для внутривенного , подкожного , внутримышечного и внутрисуставного введения. Препарат хранится в жидкой или, если он нестабилен, лиофилизированной форме.
Многие парентеральные составы нестабильны при более высоких температурах и требуют хранения в охлажденном или иногда замороженном состоянии. Логистический процесс доставки этих препаратов пациенту называется холодовой цепью . Холодовая цепь может помешать доставке лекарств, особенно вакцин, в сообщества, где электричество непредсказуемо или отсутствует. Такие НПО , как Фонд Гейтса, активно работают над поиском решений. Они могут включать лиофилизированные составы, которые легче стабилизировать при комнатной температуре.
Большинство белковых формул являются парентеральными из-за хрупкой природы молекулы, которая будет разрушена при энтеральном введении. Белки имеют третичную и четвертичную структуры, которые могут быть деградированы или вызвать агрегацию при комнатной температуре. Это может повлиять на безопасность и эффективность лекарства. [3]
Жидкие лекарственные средства хранятся во флаконах , пакетах для внутривенных вливаний, ампулах , картриджах и предварительно заполненных шприцах.
Как и в случае с твердыми формулами, жидкие формулы объединяют лекарственный продукт с различными соединениями для обеспечения стабильного активного лекарства после хранения. К ним относятся солюбилизаторы, стабилизаторы, буферы , модификаторы тоничности, наполнители, усилители/редукторы вязкости, поверхностно-активные вещества , хелатирующие агенты и адъюванты .
Если концентрированный путем испарения , препарат может быть разбавлен перед введением. Для внутривенного введения препарат может быть перелит из флакона в мешок для внутривенного вливания и смешан с другими материалами.
Лиофилизированные препараты хранятся во флаконах, картриджах, двухкамерных шприцах и предварительно заполненных системах смешивания.
Лиофилизация , или сублимационная сушка , представляет собой процесс, который удаляет воду из жидкого препарата, создавая твердый порошок или лепешку. Лиофилизированный продукт стабилен в течение длительного времени и может храниться при более высоких температурах. В белковых составах стабилизаторы добавляются для замены воды и сохранения структуры молекулы. [4]
Перед введением лиофилизированный препарат восстанавливается в виде жидкости. Это делается путем объединения жидкого разбавителя с лиофилизированным порошком, смешивания, а затем инъекции. Восстановление обычно требует системы восстановления и доставки, чтобы гарантировать, что препарат правильно смешан и введен.
Варианты местной рецептуры включают: [5]