stringtranslate.com

Пренилирование

Скелетная формула пренильной группы.

Пренилирование (также известное как изопренилирование или липидирование ) — это добавление гидрофобных молекул к белку или биомолекуле . Обычно предполагается, что пренильные группы (3-метилбут-2-ен-1-ил) облегчают присоединение к клеточным мембранам , подобно липидным якорям , таким как якорь GPI , хотя прямых доказательств этого не наблюдалось. Было показано, что пренильные группы (также называемые изопренильными группами, имеющие на один атом водорода больше, чем изопрен ) важны для связывания белок-белок через специализированные пренил-связывающие домены.

Пренилирование белка

Пренилирование белка включает перенос фарнезильного или геранилгеранильного фрагмента на C-концевой цистеин (ы) целевого белка. Существует три фермента, которые осуществляют пренилирование в клетке: фарнезилтрансфераза, протеаза Caax и геранилгеранилтрансфераза I. [1]

Фарнезилирование — это тип пренилирования, посттрансляционная модификация белков, при которой к остатку цистеина добавляется изопренильная группа. [2] Это важный процесс, опосредующий белок-белковые взаимодействия и белок-мембранные взаимодействия. [3]

Сайты пренилирования

Существует по крайней мере 3 типа сайтов, которые распознаются ферментами пренилирования. Мотив CaaX находится на COOH-конце белков, таких как ламины или Ras. Мотив состоит из цистеина (C), двух алифатических аминокислот («aa») и некоторой другой терминальной аминокислоты («X»). Если положение X — это серин , аланин или метионин , белок фарнезилирован. Например, в родопсинкиназе последовательность — CVLS. Если X — это лейцин , белок геранилгеранилирован. [4] Второй мотив для пренилирования — CXC , который в связанном с Ras белке Rab3A приводит к геранилгеранилиро-ванию как остатков цистеина, так и метилэстерификации. [4] Третий мотив, CC , также обнаружен в белках Rab, где он, по-видимому, управляет только геранилгеранилированием, но не карбоксильным метилированием. [4] Карбоксильное метилирование происходит только в пренилированных белках. [4]

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I — очень похожие белки. Они состоят из двух субъединиц, α-субъединицы, которая является общей для обоих ферментов, и β-субъединицы, идентичность последовательности которой составляет всего 25%. Эти ферменты распознают бокс CaaX на C-конце целевого белка. C — это пренилированный цистеин, a — любая алифатическая аминокислота, а идентичность X определяет, какой фермент воздействует на белок. Фарнезилтрансфераза распознает боксы CaaX , где X = M, S, Q, A или C, тогда как геранилгеранилтрансфераза I распознает боксы CaaX с X = L или E.

Раб геранилгеранилтрансфераза

Геранилгеранилтрансфераза Rab, или геранилгеранилтрансфераза II, переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин(ы) на С-конце белков Rab . С-конец белков Rab различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, белки Rab не имеют консенсусной последовательности, такой как бокс CAAX, который может распознавать геранилгеранилтрансфераза Rab. Белки Rab обычно заканчиваются мотивом CC или CXC. Вместо этого белки Rab связываются с эскорт-белком Rab (REP) в более консервативной области белка Rab, а затем представляются геранилгеранилтрансферазе Rab. После того, как белки Rab пренилированы, липидный якорь(и) гарантируют, что Rabs больше не растворимы. Таким образом, REP играет важную роль в связывании и растворении геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Субстраты

Обе изопреноидные цепи, геранилгеранилпирофосфат (GGpp) и фарнезилпирофосфат являются продуктами пути HMG-CoA-редуктазы . Продуктом HMG-CoA-редуктазы является мевалонат. Объединяя предшественников с 5 атомами углерода, путь впоследствии производит геранилпирофосфат (10 атомов углерода), фарнезилпирофосфат (15 атомов углерода) и геранилгеранилпирофосфат (20 атомов углерода). Две фарнезилпирофосфатные группы также могут быть объединены для образования сквалена, предшественника холестерина . Это означает, что статины , которые ингибируют HMG-CoA-редуктазу, ингибируют выработку как холестерина, так и изопреноидов.

Обратите внимание, что в пути HMG-CoA-редуктазы/мевалоната предшественники уже содержат пирофосфатную группу, а изопреноиды производятся с пирофосфатной группой. Неизвестна активность фермента, который может осуществлять реакцию пренилирования с изопреноидным спиртом. Однако была показана ферментативная активность изопреноидных киназ, способных преобразовывать изопреноидные спирты в изопреноидные пирофосфаты. [5] В соответствии с этим было показано, что фарнезол и геранилгераниол способны устранять эффекты, вызванные статинами или азотистыми бисфосфонатами , что дополнительно подтверждает, что спирты могут участвовать в пренилировании, вероятно, посредством фосфорилирования до соответствующего изопреноидного пирофосфата.

Белки, которые подвергаются пренилированию, включают Ras , который играет центральную роль в развитии рака. Это говорит о том, что ингибиторы ферментов пренилирования (например, фарнезилтрансфераза ) могут влиять на рост опухоли. В случае форм K- и N-Ras Ras, когда клетки обрабатываются FTI , эти формы Ras могут подвергаться альтернативному пренилированию в форме геранилгеранирования. [6] Недавние исследования показали, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) также ингибируют геранилгеранилтрансферазу Rab и что успех таких ингибиторов в клинических испытаниях может быть обусловлен как воздействием на пренилирование Rab, так и на пренилирование Ras. Ингибиторы ферментов пренилтрансферазы проявляют различную специфичность к пренилтрансферазам в зависимости от конкретного используемого соединения.

В дополнение к ГТФазам, было показано, что протеинкиназа GRK1, также известная как родопсинкиназа (RK), подвергается фарнезилированию и карбоксильному метилированию, направляемому последовательностью карбоксильного конца CVLS CaaX-бокса белка. [7] Было показано, что функциональные последствия этих посттрансляционных модификаций играют роль в регуляции светозависимого фосфорилирования родопсина , механизма, участвующего в адаптации к свету. [8]

Ингибиторы

FTI также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у таких паразитов , как Trypanosoma brucei и малярия . Паразиты, по-видимому, более уязвимы к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди. В некоторых случаях это может быть связано с отсутствием у них геранилгеранилтрансферазы I. Таким образом, разработка противопаразитарных препаратов может «скрести» с разработкой FTI для исследований рака.

Кроме того, FTI показали некоторую перспективность в лечении мышиной модели прогерии , и в мае 2007 года было начато клиническое исследование фазы II с использованием FTI лонафарниба для детей с прогерией. [9]

При передаче сигнала через G-белок пальмитоилирование α-субъединицы, пренилирование γ-субъединицы и миристоилирование участвуют в связывании G-белка с внутренней поверхностью плазматической мембраны, чтобы G-белок мог взаимодействовать со своим рецептором. [10]

Пренилирование малых молекул

Малые молекулы также могут подвергаться пренилированию, как в случае пренилфлавоноидов и других меротерпеноидов . Недавно было описано пренилирование производного витамина B2 ( флавинмононуклеотида). [11]

Продолжительность жизни и сердечные эффекты

Исследование 2012 года показало, что лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у Drosophila за счет снижения пренилирования специфического белка. Исследование пришло к выводу: «Эти данные являются самым прямым доказательством на сегодняшний день того, что снижение пренилирования белка может увеличить здоровье сердца и продолжительность жизни у любого вида метазоа и может объяснить плейотропные (не связанные с холестерином) эффекты статинов на здоровье». [12]

В клиническом исследовании 2012 года изучался подход ингибирования пренилирования белка с некоторой степенью успеха в лечении синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда , мультисистемного расстройства, которое вызывает задержку развития и ускоренный атеросклероз, приводящий к ранней смерти. [13] [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PJ Casey & MC Seabra (1996). «Протеиновые пренилтрансферазы». Журнал биологической химии . 271 (10): 5289–5292. doi : 10.1074/jbc.271.10.5289 . PMID  8621375.
  2. ^ Maltese WA (декабрь 1990 г.). «Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих». FASEB J . 4 (15): 3319–28. doi : 10.1096/fasebj.4.15.2123808 . PMID  2123808. S2CID  17511637.
  3. ^ G. Novelli & MR D'Apice (2012). «Фарнезилирование белков и заболевания». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (5): 917–926. doi :10.1007/s10545-011-9445-y. PMID  22307208. S2CID  11555502.
  4. ^ abcd Маршалл, CJ (26 марта 1993 г.). «Пренилирование белка: медиатор белок-белковых взаимодействий». Science . 259 (5103): 1865–1866. Bibcode :1993Sci...259.1865M. doi :10.1126/science.8456312. ISSN  0036-8075. PMID  8456312.
  5. ^ Бентингер, М.; Грюнлер, Дж.; Петерсон, Э.; Свижевска, Э.; Даллнер, Г. (1998). «Фосфорилирование фарнезола в микросомах печени крысы: свойства фарнезолкиназы и фарнезилфосфаткиназы». Архивы биохимии и биофизики . 353 (2): 191–198. doi :10.1006/abbi.1998.0611. PMID  9606952.
  6. ^ Whyte, D.; Kirschmeier, P.; Hockenberry, T.; Nunez-Oliva, I.; James, L.; Catino, J.; Bishop, W.; Pai, J. (1997). «K- и N-Ras подвергаются геранилгеранилированию в клетках, обработанных ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы». Журнал биологической химии . 272 ​​(22): 14459–14464. doi : 10.1074/jbc.272.22.14459 . PMID  9162087.
  7. ^ Inglese, J.; Glickman, JF; Lorenz, W.; Caron, MG; Lefkowitz, RJ (1992). «Изопренилирование протеинкиназы: фарнезилирование/метилирование α-карбоксильной группы, необходимое для полной ферментативной активности родопсинкиназы». J. Biol. Chem . 267 (3): 1422–1425. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45960-1 . PMID  1730692.
  8. ^ Inglese, J.; Koch, WJ; Caron, MG; Lefkowitz, RJ (1992). «Изопренилирование в регуляции передачи сигнала киназами рецепторов, сопряженных с G-белком». Nature . 359 (6391): 147–150. Bibcode :1992Natur.359..147I. doi :10.1038/359147a0. PMID  1522899. S2CID  4314755.
  9. ^ Кляйнман, Моника Э. (11 июня 2019 г.). «Фаза II испытания Лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) при прогерии». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  10. ^ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримера G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2». Cell . 83 (6): 1047–58. doi : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . PMID  8521505.
  11. ^ Кларк, CF; Аллан, CM (2015). «Биохимия: Неожиданная роль витамина B2». Nature . 522 (7557): 427–428. Bibcode :2015Natur.522..427C. doi : 10.1038/nature14536 . PMID  26083748.
  12. ^ Spindler SR, Li R, Dhahbi JM, Yamakawa A, Mote P, Bodmer R, Ocorr K, Williams RT, Wang Y, Ablao KP (2012). «Лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у Drosophila за счет снижения пренилирования специфического белка». PLOS ONE . 7 (6): e39581. Bibcode : 2012PLoSO...739581S. doi : 10.1371/journal.pone.0039581 . PMC 3380867. PMID  22737247 . 
  13. ^ Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M и др. (октябрь 2012 г.). «Клиническое исследование ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 109 (41): 16666–71. Bibcode : 2012PNAS..10916666G. doi : 10.1073/pnas.1202529109 . PMC 3478615. PMID  23012407 . 
  14. ^ Young SG, Yang SH, Davies BS, Jung HJ, Fong LG (февраль 2013 г.). «Нацеливание пренилирования белков при прогерии». Sci Transl Med . 5 (171): 171ps3. doi :10.1126/scitranslmed.3005229. PMC 3725554. PMID 23390246  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Пренилирование» .