Фенилпирацетам , также известный как фонтурацетам ( INN) и продается под торговыми марками Фенотропил , Актитропил и Карфедон среди прочих, является стимулирующим и ноотропным лекарственным средством, используемым в России и некоторых других странах Восточной Европы для лечения цереброваскулярной недостаточности , депрессии , апатии , а также проблем с вниманием и памятью , среди прочих показаний. [2] [4] [1] [3] Он также используется российскими космонавтами для улучшения физических, умственных и когнитивных способностей . [2] [1] Препарат принимается внутрь . [2]
Побочные эффекты фенилпирацетама включают нарушения сна среди прочего. [2] Механизм действия фенилпирацетама изначально был неизвестен. [2] [4] [5] Однако в 2014 году было обнаружено, что ( R )-фенилпирацетам является селективным атипичным ингибитором обратного захвата дофамина . [4] [6] Кроме того, фенилпирацетам взаимодействует с некоторыми никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами . [5] Химически фенилпирацетам является рацетамом и фенэтиламином и структурно связан с пирацетамом . [2] [7]
Фенилпирацетам был впервые описан в 1983 году. [8] Он был одобрен для медицинского применения в России в 2003 году. [2] Разработка ( R )-фенилпирацетама (кодовое название MRZ-9547) на Западе в качестве потенциального средства для лечения усталости , связанной с болезнью Паркинсона, началась в 2014 году. [9] [6]
Фенилпирацетам используется при лечении различных заболеваний . [2] [1] [3] Он специально одобрен в России для лечения цереброваскулярной недостаточности , депрессии , апатии , дефицита внимания и снижения памяти . [2] [1] [3] Он используется для улучшения симптомов после энцефалопатии , черепно-мозговой травмы и хирургии глиомы . [2] [1] [3] Сообщается, что препарат улучшает симптомы депрессии, тревоги , астении и усталости , а также улучшает когнитивные способности и память . [2] [1] [3] Он также обладает противосудорожным действием и используется в качестве дополнительной терапии при эпилепсии . [2] [1]
Фенилпирацетам обычно назначают в качестве общего стимулятора или для повышения толерантности к экстремальным температурам и стрессу . [10]
Клиническое применение фенилпирацетама показало, что он более эффективен, чем пирацетам, и применяется при более широком спектре показаний. [2]
Несколько небольших клинических исследований показали возможную связь между назначением фенилпирацетама и улучшением ряда энцефалопатических состояний, включая поражения мозговых кровеносных путей, черепно-мозговую травму и некоторые типы глиомы . [11]
Клинические испытания проводились в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Центр им. В.П. Сербского , Московский институт психиатрии и Российский центр вегетативной патологии , как сообщается, подтвердили эффективность фенилпирацетама, описав следующие эффекты: улучшение регионарного кровотока в ишемизированных областях мозга, уменьшение депрессивных и тревожных расстройств, повышение устойчивости мозговой ткани к гипоксии и токсическим воздействиям, улучшение концентрации внимания и умственной деятельности, психоактивирующий эффект, повышение порога болевой чувствительности, улучшение качества сна и противосудорожное действие [12] , хотя и с побочным эффектом в виде анорексического эффекта при длительном применении. [13] [14]
Фенилпирацетам выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 мг . [15] [3]
Фенилпирацетам имеет ряд противопоказаний , таких как индивидуальная непереносимость . [3]
Побочные эффекты фенилпирацетама включают бессонницу или нарушения сна , психомоторное возбуждение , приливы , чувство тепла и повышение артериального давления , среди прочего. [2] [3]
О случаях передозировки не сообщалось. [3]
Фенилпирацетам является рацетамом и описывается как стимулятор . [2] [4] [1] [3] Рацетамы обладают разнообразной фармакологической активностью и оказывают различные эффекты. [16] [17] [7] [18] [2] Например, фенилпирацетам является стимулятором, пирацетам является ноотропом , а леветирацетам является противосудорожным средством . [16] Механизмы действия большинства рацетамов, за некоторыми исключениями, неизвестны. [17] [7] [18]
Фенилпирацетам представляет собой рацемическую смесь . [4] ( R )-Фенилпирацетам является наиболее активным энантиомером и гораздо более эффективен в стимуляции двигательной активности, чем ( S )-фенилпирацетам, который неэффективен. [4] [19] Однако ( S )-фенилпирацетам сохраняет некоторую активность в большинстве фармакологических тестов. [4] С другой стороны, в одном тесте на животных , тесте пассивного избегания, ( S )-фенилпирацетам оказался антагонистом ( R )-фенилпирацетама. [4]
Эксперименты, проведенные на крысах Sprague-Dawley в европейском патенте на использование фенилпирацетама для лечения расстройств сна, показали увеличение внеклеточного уровня дофамина после введения. В патенте утверждается, что открытие действия фенилпирацетама как ингибитора обратного захвата дофамина [20] является его основой. [21]
Особенностью данного изобретения по сравнению с предыдущими подходами к лечению расстройств сна является неизвестная до сих пор терапевтическая эффективность ( R )-фенилпирацетама, которая, предположительно, основана, по крайней мере частично, на недавно выявленной активности ( R )-фенилпирацетама как ингибитора обратного захвата дофамина.
Оба энантиомера фенилпирацетама, ( R )-фенилпирацетам и ( S )-фенилпирацетам, были описаны в рецензируемых исследованиях как ингибиторы транспортера дофамина (DAT) у грызунов, что подтверждает патентную заявку. [22] [23] [19] Их действие на транспортер норадреналина (NET) различается: ( R )-фенилпирацетам действует как двойной ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI) с 11-кратным снижением сродства к NET, чем к DAT, тогда как ( S )-энантиомер является селективным для DAT. [19] Однако, в то время как ( R )-фенилпирацетам стимулирует двигательную активность , ( S )-фенилпирацетам этого не делает. [4] [19] Такое изменение эффектов также наблюдалось у других ингибиторов обратного захвата дофамина. [24] [25] [26] [27]
Другие атипичные ингибиторы обратного захвата дофамина включают модафинил , [24] [25] мезокарб (сиднокарб), [28] [29] [30] и солриамфетол . [31]
Фенилпирацетам связывается с α4β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в коре головного мозга мышей с IC505,86 мкМ. [1] [32] [33]
Рацетамы в целом, но включая фенилпирацетам, были описаны как потенциаторы рецепторов AMPA . [34]
Исследования на животных показали, что фенилпирацетам может оказывать антиамнестическое , антидепрессивное , анксиолитическое и противосудорожное действие. [2] [35]
Было показано, что фенилпирацетам устраняет седативный или депрессивный эффект бензодиазепина диазепама , усиливает оперантное поведение , подавляет поствращательный нистагм , предотвращает ретроградную амнезию и обладает противосудорожными свойствами в моделях на животных . [2] [5] [32] [8] [36]
У крыс Вистар с гравитационной церебральной ишемией фенилпирацетам уменьшал степень проявлений невралгического дефицита, сохранял локомоторные, исследовательские и запоминающие функции, повышал выживаемость и приводил к более благоприятному восстановлению локального мозгового кровотока при окклюзии сонных артерий , чем пирацетам . [ 37]
В тестах против контроля крысы Sprague-Dawley , которым был предоставлен свободный доступ к менее предпочтительной крысиной пище и обученные многократно управлять рычагом для получения предпочтительной крысиной пищи, выполняли дополнительную работу, когда им давали метилфенидат , декстроамфетамин и фенилпирацетам. [20] Крысы, которым вводили 100 мг/кг фенилпирацетама, выполняли в среднем на 375% больше работы, чем крысы, которым давали плацебо, и потребляли мало непредпочитаемой крысиной пищи. [20] Для сравнения, крысы, которым вводили 1 мг/кг декстроамфетамина или 10 мг/кг метилфенидата, выполняли в среднем на 150% и 170% больше работы соответственно и потребляли вдвое меньше непредпочитаемой крысиной пищи. [20]
Текущие данные показывают, что ( R )-фенилпирацетам повышает мотивацию, т. е. рабочую нагрузку, которую животные готовы выполнять, чтобы получить более полезную пищу. В то же время потребление свободно доступной нормальной пищи не увеличивается. В целом это указывает на то, что ( R )-фенилпирацетам повышает мотивацию [...] Эффект ( R )-фенилпирацетама намного сильнее, чем у метилфенидата и амфетамина. [20]
Фармакокинетика фенилпирацетама у людей не опубликована. [1] В любом случае, препарат описывается как имеющий пероральную биодоступность приблизительно 100%, как имеющий начало действия менее чем через 1 час, как не метаболизирующийся , как выводящийся в неизмененном виде около 40% с мочой и 60% с желчью и потом , и как имеющий период полувыведения от 3 до 5 часов. [2] [3] У грызунов его абсорбция происходит в течение 1 часа при пероральном приеме или внутримышечной инъекции , а период полувыведения составляет от 2,5 до 3 часов. [2]
Фенилпирацетам, также известный как 4-фенилпирацетам, является рацетамом (т. е. производным 2- оксо -1- пирролидинацетамида ) и 4- фенилзамещенным аналогом пирацетама . [ 2] [8] Однако, в отличие от пирацетама и большинства других рацетамов, фенилпирацетам содержит β-фенилэтиламин в своей химической структуре и, следовательно , может быть дополнительно концептуализирован как замещенный фенэтиламин . [38]
Фенилпирацетам представляет собой рацемическую смесь ( R )- и ( S ) -энантиомеров , ( R )-фенилпирацетама (MRZ-9547) и ( S )-фенилпирацетама. [38] [4] [6] [19]
RGPU-95 (4-хлорфенилпирацетам) является производным фенилпирацетама, описанным как обладающий в 5-10 раз большей эффективностью . [39] [40] Цебарацетам (CGS-25248; ZY-15119) является производным RGPU-95, в котором концевой амид был заменен на 2-пиперазиноновый фрагмент . [41]
Метилфенилпирацетам , включая все четыре его стереоизомера (особенно (4 R ,5 S )-энантиомер E1R ), является положительным аллостерическим модулятором сигма - σ 1 -рецептора . [4] [42] [43] В настоящее время это единственный известный рацетам, демонстрирующий модуляцию σ 1 -рецептора. [4] В то время как фенилпирацетам стимулирует двигательную активность у животных, энантиомер E1R метилфенилпирацетама не делает этого при дозах до 200 мг/кг. [4] [43]
Гидразид фенилпирацетама является производным гидразида фенилпирацетама, который, как описано, обладает противосудорожным действием. [7] [44]
Были также разработаны и изучены другие производные фенилпирацетама. [7]
Фенилпирацетам был впервые описан в научной литературе в 1983 году. [8] Он был разработан в 1983 году как лекарство для советских космонавтов для лечения длительных стрессов, связанных с работой в космосе. Фенилпирацетам был создан в Институте медико-биологических проблем Российской академии наук под руководством психофармаколога Валентины Ивановны Ахапкиной. [45] [46] Впоследствии он стал доступен как рецептурный препарат в России . Он был одобрен в 2003 году для лечения различных состояний. [2]
Летчик-космонавт Александр Серебров рассказал о выдаче и применении фенилпирацетама, а также о его включении в стандартную аптечку скорой медицинской помощи космического корабля «Союз» в течение 197 дней работы в космосе на борту космической станции «Мир» . Он сообщил, что «препарат действует как уравнитель всего организма, «приводя его в порядок», полностью исключая импульсивность и раздражительность, неизбежные в стрессовых условиях космического полета». [45]
Хотя на Западе препарат не прописывается как лекарственное средство , в России и некоторых других странах Восточной Европы он доступен в качестве рецептурного препарата под торговыми наименованиями, включая Фенотропил (также пишется как Фенотропил, Фенотропил и Фенотропил), Актитропил и Нанотропил и другие.
По состоянию на 2016 год фенилпирацетам не входит в список препаратов Управления по борьбе с наркотиками США (DEA). [47]
Фенилпирацетам производится в России фармацевтическими компаниями «Валента Фарм» и « Фармстандарт » . [2] [48] [3]
Фенилпирацетам обладает стимулирующим эффектом и может использоваться в качестве допингового агента в спорте . [49] [50] В результате он включен в список стимуляторов, запрещенных для использования во время соревнований Всемирным антидопинговым агентством (WADA). [51] [49] Этот список применим ко всем олимпийским видам спорта. [51] [20] Благодаря своим уникальным стимулирующим свойствам среди рацетамов, фенилпирацетам является единственным рацетамом в запрещенном списке WADA. [50]
Фенилпирацетам изучался при лечении инсульта и глаукомы . [2]
Более активный энантиомер фенилпирацетама, ( R )-фенилпирацетам , разрабатывался для лечения усталости, связанной с болезнью Паркинсона . [9] Однако недавних сообщений о разработках не поступало. [9] Также был интерес к соединению для лечения усталости, связанной с депрессией и другими состояниями, но он не был продолжен. [52] [6] ( R )-фенилпирацетам был идентифицирован как селективный атипичный ингибитор обратного захвата дофамина (DRIs) и, подобно другим DRIs, демонстрирует промотивационные эффекты у животных и устраняет мотивационный дефицит . [53] [54] [6]
Фенилпирацетам изначально был разработан как ноотропный препарат для поддержания и улучшения физического состояния и когнитивных способностей советских космических экипажей.2 Позднее, особенно в последнее десятилетие, фенилпирацетам был введен в общую клиническую практику в России и некоторых странах Восточной Европы. Возможные целевые рецепторы и механизмы острой активности этого препарата оставались неясными, пока совсем недавно не было обнаружено, что (R)-фенилпирацетам (5) (MRZ-9547) является селективным ингибитором транспортера дофамина, который умеренно стимулирует высвобождение дофамина в полосатом теле.19
Фенилпирацетам — фенильный аналог пирацетама (торговые названия: фенотропил, карфедон, фенилпирацетам) — разработан в Институте медико-биологических проблем как психостимулятор нового поколения, способный повышать умственную и физическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов. Экспериментально установлено, что фенилпирацетам улучшает обучение и память, оказывает антиамнестическое действие, активирует оперантное поведение, оказывает анксиолитическое, антиастеническое и противосудорожное действие, ослабляет седативное действие бензодиазепинов, повышает устойчивость к холоду и улучшает сон [29–31]. В модели церебральной ишемии фенилпирацетам улучшает когнитивные функции, уменьшает проявления неврологического дефицита и по эффективности превосходит пирацетам [32, 33]. Показано, что фенилпирацетам не связывается с рецепторами ГАМК-А, ГАМК-В и дофамина, а также с серотониновым рецептором 5-HT2, но является модулятором синаптической передачи и связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α4β2 в коре головного мозга (IC50 = 5,86 мкм) [34, 35].
Здесь мы проверили влияние MRZ-9547 [...] и его l-энантиомера MRZ-9546 на принятие решений, связанных с усилиями, у крыс. Рацемическая форма этих соединений, называемая фенотропилом, как было показано, стимулирует двигательную активность у крыс (Zvejniece et al., 2011) и повышает физическую работоспособность и когнитивные способности у людей (Malykh and Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 оказался ингибитором DAT, как показано замещением связывания [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 мкМ, n = 3) с человеческим рекомбинантным DAT, экспрессируемым в клетках CHO-K1, и ингибированием захвата DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 мкМ, n = 2) в функциональных анализах в тех же клетках. Он ингибировал транспортер норадреналина (NET) с IC50 182 мкМ (один эксперимент в дубликате). Эффективность l-энантиомера MRZ-9546 была следующей: связывание DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 мкМ, n = 3), функция DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 мкМ, n = 2) и функция NET (IC50 = 667 мкМ, один эксперимент был проведен в двух повторностях).
Как упоминалось выше, общепринятый механизм действия рацетамных ноотропов пока не установлен. Похоже, что они не действуют ни на один хорошо охарактеризованный рецепторный участок, за исключением нефирацетама, который имеет высокое сродство к рецепторам ГАМК (см. Таблицу 1). [...] Рецептор: ГАМК
A
. Лиганд рецептора: [
3
H]мусцимол
A
. Соединение: нефирацетам. IC
50
: 8,5 нМ
B
. Ссылки: 222. [...] Однако из Таблицы 1 очевидно, что ноотропы типа пирацетама не проявляют высокого сродства ни к одному из типов рецепторов, протестированных до сих пор (за исключением нефирацетама, который проявляет некоторую активность на рецепторах ГАМК).
Рацетамы обладают различной активностью [например, фенилпирацетам является стимулятором, разработанным и продаваемым в России, пирацетам является ноотропом, а леветирацетам широко используется как противосудорожное средство (рисунок 17)].
В целом, пирацетамоподобные ноотропы не проявляют сродства к наиболее важным центральным рецепторам (Ki > 10 мкМ). Умеренное сродство к мускариновым рецепторам демонстрируют анирацетам (Ki = 4,4 мкМ [58]) и небрацетам (Ki = 6,3 мкМ [61]). Нефирацетам — единственный препарат, демонстрирующий сродство в наномолярном диапазоне (Ki = 8,5 нМ на рецепторе ГАМК [58]). [...] Нефирацетам (диаграмма (1)) ожидает одобрения. Он оказывает множество фармакологических действий, поскольку, как сообщается, активирует холинергическую, ГАМКергическую и другие моноаминергические системы и модулирует кальциевые каналы N-типа [78-81].
В последние годы потенциал когнитивного улучшения посредством фармакологической модуляции уровней дофамина в префронтальной коре привлек значительный интерес. Функциональный эффект дофамина в форме перевернутой буквы U в префронтальной коре предполагает, что как недостаточные, так и чрезмерные уровни DA ухудшают когнитивные функции, что привело к разработке нескольких соединений, направленных на модуляцию уровней дофамина для улучшения когнитивной функции. Многие из этих соединений, включая CE-158, CE-123 и Sy-фенилпирацетам, действуют путем ингибирования транспортера дофамина (DAT), способствуя поведенческой гибкости и улучшению когнитивных функций в префронтальной коре [99,100,101,102].
п-Хлорфенилпирацетам — синтетическое вещество, являющееся производным фенилпирацетама — ноотропного препарата, широко используемого в рекреационных целях. Соединение, наряду с другими аналогами, было разработано с целью получения более мощных аналогов фенилпирацетама для лечения тревожных расстройств. Влияние п-хлорфенилпирацетама на организм человека изучено недостаточно. Эксперименты на лабораторных животных показали, что вещество обладает свойствами анксиолитика, антидепрессанта, ноотропа, причем по своей активности п-хлорфенилпирацетам в 5-10 раз активнее фенипирацетама, поэтому рекомендуемые дозы вещества составляют около 10-60 мг. Согласно немногочисленным данным на специализированных форумах, вещество начинает действовать через 10-15 минут после приема внутрь, максимальные эффекты достигаются через 1-3 часа, продолжительность действия — более 6 часов. Распространенность соединения в настоящее время невелика из-за наличия на рынке более изученных аналогов. Тем не менее п-хлорфенилпирацетам имеет высокую социальную опасность из-за своих свойств и оказываемого им на организм воздействия. Мониторинг распространения продолжается.
В исследовании, проведенном Sommer et al. (2014), здоровые крысы, получавшие селективный ингибитор транспорта дофамина (DAT) MRZ-9547 (рис. 1), выбирали высокие усилия и высокое вознаграждение чаще, чем их нелеченые соответствующие контрольные группы. Однако, в отличие от аналогичных исследований, депрессивные симптомы не были вызваны до лечения; вместо этого исходные здоровые контрольные группы сравнивались со здоровыми крысами, получавшими MRZ-9547. [...] В одном исследовании селективный ингибитор DAT MRZ-9547 увеличил количество нажатий на рычаг больше, чем необработанные контрольные группы (Sommer et al., 2014). Исследователи пришли к выводу, что такое основанное на усилиях «принятие решений у грызунов может предоставить животную модель для мотивационных дисфункций, связанных с затратой усилий, таких как усталость, например, при болезни Паркинсона или тяжелой депрессии». Основываясь на результатах с MRZ-9547, они предположили, что этот механизм действия препарата может быть ценным терапевтическим средством для лечения усталости при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах. [...] Высокая степень смещения усилия была зарегистрирована при использовании бупропиона (Randall et al., 2015), лиздексамфетамина (Yohn et al., 2016e) и блокаторов захвата дофамина MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (рис. 1) (Yohn et al., 2016d) и GBR12909 (рис. 1) (Yohn et al., 2016c).
Несколько препаратов, которые обращают вспять эффекты тетрабеназина, также могут увеличивать выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием при введении отдельно, включая MSX-3 [27] и блокаторы транспорта DA MRZ-9547 [26], бупропион [28], лиздексамфетамин [45], PRX-14040 [46] и GBR12909 [53].
Введение TBZ снижает внеклеточную сигнализацию DA и DA D1 и D2 рецепторов в дозах, которые вызывают смещение низкого усилия (Nunes et al. 2013). Эффекты ТБЗ, связанные с усилиями, обратимы с помощью агонистов дофамина или препаратов, блокирующих транспорт дофамина (DAT) и повышающих внеклеточные уровни дофамина (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b). Кроме того, ингибиторы DAT, такие как лиздексамфетамин, PRX14040, MRZ-9547, GBR12909, (S)-CE-123, (S, S)-CE-158, CT 005404, а также ингибитор захвата катехоламинов бупропион, увеличивают выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием у крыс, протестированных на задачах выбора, основанных на усилии (Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021).