подавление самоубийства

Тип ингибирования фермента путем образования необратимого комплекса с субстратом

Стереоизомеры зомана , нервно-паралитического агента серии G и ингибитора ацетилхолинэстеразы . Обратите внимание на неуглеродный хиральный центр .

В биохимии суицидное ингибирование , также известное как суицидная инактивация или ингибирование на основе механизма , является необратимой формой ингибирования фермента , которая происходит, когда фермент связывает аналог субстрата и образует с ним необратимый комплекс через ковалентную связь во время обычной реакции катализа. Ингибитор связывается с активным сайтом, где он модифицируется ферментом, образуя реактивную группу, которая реагирует необратимо, образуя стабильный комплекс ингибитор-фермент. Обычно это использует простетическую группу или кофермент , образуя электрофильные альфа- и бета-ненасыщенные карбонильные соединения и имины .

Примеры

Некоторые клинические примеры ингибиторов суицида включают:

• Дисульфирам , который ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназу .
• Аспирин , который ингибирует ферменты циклооксигеназы 1 и 2.
• Клавулановая кислота , которая ингибирует β-лактамазу : клавулановая кислота ковалентно связывается с остатком серина в активном центре β-лактамазы, перестраивая молекулу клавулановой кислоты и создавая гораздо более реактивные формы, которые атакуют другую аминокислоту в активном центре, навсегда инактивируя ее и, таким образом, инактивируя фермент β-лактамазу.
• Пенициллин , который ингибирует DD -транспептидазу, препятствующую построению бактериальных клеточных стенок .
• Сульбактам , который не позволяет пенициллин-резистентным штаммам бактерий метаболизировать пенициллин.
• AZT (зидовудин) и другие аналоги нуклеозидов, обрывающие цепь, используемые для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 при лечении ВИЧ/СПИДа .
• Эфлорнитин , один из препаратов, используемых для лечения сонной болезни , является ингибитором орнитиндекарбоксилазы .
• Нервно-паралитические вещества и родственные им пестициды, такие как паратион, являются фосфорорганическими ингибиторами ацетилхолинэстеразы , время старения которых зависит от лабильности уходящих групп, присутствующих в фосфорорганической части молекулы. ^[1]
• 5-фторурацил действует как ингибитор самоубийства тимидилатсинтазы во время синтеза тимина из уридина. Эта реакция имеет решающее значение для пролиферации клеток, особенно тех, которые быстро пролиферируют (например, быстрорастущие раковые опухоли). При ингибировании этого этапа клетки умирают от безтиминовой смерти, поскольку у них нет тимина для создания большего количества ДНК. Это часто используется в сочетании с метотрексатом , мощным ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы .
• O ⁶ -Бензилгуанин , препарат, который истощает O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазу в силу его сходства с целевым повреждением белка репарации ДНК.
• Экземестан , препарат, используемый при лечении рака молочной железы, является ингибитором фермента ароматазы .
• Селегилин , ^[2] хотя в прилагаемой ссылке это соединение называется «инактиватором суицида» (а не ингибитором).
• Вигабатрин , противосудорожный препарат , является ингибитором ГАМК-Т .

Рациональный дизайн лекарств

Ингибиторы суицида используются в так называемом «рациональном дизайне лекарств », где целью является создание нового субстрата на основе уже известных механизмов и субстратов. Основная цель этого подхода — создание субстратов, которые не реагируют, пока не окажутся в активном центре этого фермента, и в то же время являются высокоспецифичными. Препараты, основанные на этом подходе, имеют преимущество в виде очень небольшого количества побочных эффектов. ^[3]

Смотрите также

• Метаболический захват

Ссылки

1. Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (июль 2006 г.). «Анализ кинетики ингибирования, реактивации и старения высокотоксичных фосфорорганических соединений с ацетилхолинэстеразой человека и свиньи». Токсикология . 224 (1–2): 91–9. doi :10.1016/j.tox.2006.04.030. PMID  16720069.
2. Fowler JS (июль 1977). «2-Метил-3-бутин-2-ол как предшественник ацетилена в реакции Манниха. Новый синтез суицидных инактиваторов моноаминоксидазы». Журнал органической химии . 42 (15): 2637–7. doi :10.1021/jo00435a026. PMID  874623.
3. Джонсон Д.С., Вирапана Э., Краватт Б.Ф. (июнь 2010 г.). «Стратегии обнаружения и снижения риска ковалентных необратимых ингибиторов ферментов». Future Medicinal Chemistry . 2 (6): 949–64. doi :10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065. PMID  20640225 .