stringtranslate.com

Ферроптоз

Окситоз/ферроптоз — это тип запрограммированной гибели клеток, зависящий от железа и характеризующийся накоплением перекисей липидов , который генетически и биохимически отличается от других форм регулируемой гибели клеток, таких как апоптоз . [1] [2] Окситоз/ферроптоз инициируется отказом глутатион -зависимой антиоксидантной защиты, что приводит к неконтролируемому перекисному окислению липидов и возможной гибели клеток. [3] Липофильные антиоксиданты [4] и хелаторы железа [5] могут предотвратить ферроптическую гибель клеток. Хотя связь между железом и перекисным окислением липидов признавалась уже много лет, [6] только в 2012 году Брент Стоквелл и Скотт Дж. Диксон ввели термин «ферроптоз» и описали несколько его ключевых особенностей. [5] Памела Махер и Дэвид Шуберт открыли этот процесс в 2001 году и назвали его окситозом. Хотя в то время они не описали участие железа, сегодня считается, что окситоз и ферроптоз являются одним и тем же механизмом гибели клеток. [1] [7]

Исследователи определили роль, которую окситоз/ферроптоз может внести в медицинскую область, например, в разработку методов лечения рака. [8] Активация ферроптоза играет регулирующую роль в росте опухолевых клеток в организме человека. Однако положительные эффекты окситоза/ферроптоза потенциально могут быть нейтрализованы нарушением метаболических путей и нарушением гомеостаза в организме человека. [9] Поскольку окситоз/ферроптоз является формой регулируемой гибели клеток, [10] некоторые молекулы, которые регулируют окситоз/ферроптоз, участвуют в метаболических путях, которые регулируют использование цистеина, состояние глутатиона, функцию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), липидов. перекисное окисление и гомеостаз железа. [9]

Механизм

Отличительной особенностью окситоза/ферроптоза является железозависимое накопление окислительно поврежденных фосфолипидов (т.е. перекисей липидов ). Влияние химии Фентона на железо имеет решающее значение для образования активных форм кислорода, и эту особенность можно использовать путем секвестрации железа в лизосомах. [11] Окисление фосфолипидов может происходить, когда свободные радикалы отрывают электроны от молекулы липида (обычно затрагивая полиненасыщенные жирные кислоты), тем самым способствуя их окислению. Первичный клеточный механизм защиты от окситоза/ферроптоза опосредован глутатионпероксидазой 4 ( GPX4 ), глутатионзависимой гидропероксидазой, которая превращает перекиси липидов в нетоксичные липидные спирты. [2] Недавно две лаборатории независимо обнаружили второй параллельный защитный путь, который включает оксидоредуктазу FSP1 (также известную как AIFM2 ). [12] [13] Их результаты показывают, что FSP1 ферментативно восстанавливает немитохондриальный кофермент Q 10 , тем самым создавая мощный липофильный антиоксидант, который подавляет распространение перекисей липидов. [12] [13] Подобный механизм подработки кофактора в качестве диффундирующего антиоксиданта был обнаружен в том же году для тетрагидробиоптерина (BH 4 ), продукта лимитирующего фермента GCH1 . [14] [15]

Клетки рака простаты человека, подвергающиеся ферроптозу

Малые молекулы, такие как эрастин , сульфасалазин , сорафениб , (1S , 3R ) -RSL3, ML162 и ML210, являются известными ингибиторами роста опухолевых клеток посредством индукции окситоза/ферроптоза. Эти соединения не запускают апоптоз и, следовательно, не вызывают отграничения хроматина или расщепления поли(АДФ-рибозо)-полимеразой (PARP). Вместо этого окситоз/ферроптоз вызывает изменения фенотипа митохондрий. Железо также необходимо для индукции низкомолекулярного окситоза/ферроптоза; следовательно, эти соединения могут ингибироваться хелаторами железа . Эрастин действует посредством ингибирования переносчика цистина/глутамата , вызывая тем самым снижение внутриклеточного уровня глутатиона (GSH). [5] Учитывая, что GSH необходим для функции GPX4, истощение этого кофактора может привести к ферроптотической гибели клеток. [3] Окситоз/ферроптоз также может быть вызван ингибированием GPX4, как и молекулярный механизм действия RSL3, ML162 и ML210. [16] В некоторых клетках FSP1 компенсирует потерю активности GPX4, и GPX4 и FSP1 должны ингибироваться одновременно, чтобы вызвать окситоз/ферроптоз.

Замена натуральных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на дейтерированные ПНЖК (дПНЖК), в которых вместо бис-аллильных атомов водорода содержится дейтерий, может предотвратить гибель клеток, вызванную эрастином или RSL3. [17] Эти дейтерированные ПНЖК эффективно ингибируют ферроптоз и различные хронические дегенеративные заболевания, связанные с ферроптозом. [18]

Визуализация живых клеток использовалась для наблюдения за морфологическими изменениями, которые клетки претерпевают во время окситоза/ферроптоза. Сначала клетка сжимается, а затем начинает набухать. Сборка перинуклеарных липидов наблюдается непосредственно перед возникновением окситоза/ферроптоза. После завершения процесса липидные капли перераспределяются по клетке (см. GIF-изображение справа).

Сравнение с апоптозом в нервной системе

Другой формой гибели клеток, происходящей в нервной системе, является апоптоз , который приводит к разрушению клеток на маленькие апоптотические тельца, поглощаемые посредством фагоцитоза . [19] Этот процесс происходит постоянно в нервной системе млекопитающих, который начинается в период развития плода и продолжается на протяжении всей взрослой жизни. Апоптозная смерть имеет решающее значение для правильного размера популяции нейрональных и глиальных клеток. Подобно окситозу/ферроптозу, нарушения апоптотических процессов могут привести ко многим осложнениям со здоровьем, включая нейродегенерацию .

В рамках изучения апоптоза нейронов большая часть исследований проводилась на нейронах верхнего шейного ганглия . [20] Чтобы эти нейроны выживали и иннервировали ткани-мишени, они должны иметь фактор роста нервов (NGF). [20] Обычно NGF связывается с рецептором тирозинкиназы TrkA , который активирует сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt ( PI3K-Akt ) и внеклеточной киназы, регулируемой сигналом (Raf-MEK-ERK). Это происходит во время нормального развития, которое способствует росту нейронов симпатической нервной системы . [20]

Во время эмбрионального развития отсутствие NGF активирует апоптоз за счет снижения активности сигнальных путей, обычно активируемых NGF. Без NGF нейроны симпатической нервной системы начинают атрофироваться, скорость поглощения глюкозы падает, а скорость синтеза белка и экспрессии генов замедляется. [20] Апоптотивная смерть в результате отмены NGF также требует активности каспазы . [20] При отмене NGF активация каспазы-3 происходит in vitro, начиная с высвобождения цитохрома с из митохондрий. [20] В выжившем симпатическом нейроне сверхэкспрессия антиапоптотических белков B-клеток CLL/лимфомы 2 (Bcl-2) предотвращает смерть, вызванную отменой NGF. Однако сверхэкспрессия отдельного проапоптотического гена Bcl-2, Bax , стимулирует высвобождение цитохрома с2 . Цитохром С способствует активации каспазы-9 посредством образования апоптосомы. Как только каспаза-9 активируется, она может расщеплять и активировать каспазу-3, что приводит к гибели клеток. Примечательно, что апоптоз не высвобождает внутриклеточную жидкость, поскольку нейроны деградируют, хотя это происходит при окситозе/ферроптозе. Во время окситоза/ферроптоза нейроны выделяют липидные метаболиты изнутри тела клетки. В этом ключевое различие между окситозом/ферроптозом и апоптозом.

В нейронах

Индукция нейродегенерации ферроптозом

Нейронные связи внутри нервной системы постоянно меняются. Синаптические связи, которые используются чаще, сохраняются и укрепляются, тогда как синаптические связи, которые используются редко, подвергаются деградации. Повышенные уровни потери синаптических связей и деградации нейронов связаны с нейродегенеративными заболеваниями. [21] Совсем недавно окситоз/ферроптоз был связан с различными заболеваниями головного мозга, [22] в частности, с болезнью Альцгеймера , боковым амиотрофическим склерозом и болезнью Паркинсона . [23] Два новых исследования показывают, что окситоз/ферроптоз способствует гибели нейронов после внутримозгового кровоизлияния. [24] [25] Нейроны, деградировавшие в результате окситоза/ферроптоза, высвобождают липидные метаболиты изнутри тела клетки. Липидные метаболиты вредны для окружающих нейронов, вызывая воспаление в мозге. Воспаление является патологическим признаком болезни Альцгеймера и внутримозгового кровоизлияния.

В исследовании, проведенном на мышах, было обнаружено, что отсутствие Gpx4 способствует окситозу/ферроптозу. Продукты с высоким содержанием витамина Е способствуют активности Gpx4, следовательно, ингибируя окситоз/ферроптоз и предотвращая воспаление в областях мозга. [ нужна цитация ] В экспериментальной группе мышей, у которых манипулировали с целью снижения уровня Gpx4, у мышей наблюдались когнитивные нарушения и нейродегенерация нейронов гиппокампа, что снова связывает окситоз / ферроптоз с нейродегенеративными заболеваниями.

Аналогичным образом, присутствие факторов транскрипции, в частности ATF4 , может влиять на то, насколько легко нейрон подвергается гибели клеток. Присутствие ATF4 способствует устойчивости клеток к окситозу/ферроптозу. [ нужна цитация ] Однако это сопротивление может привести к прогрессированию и злокачественному развитию других заболеваний, таких как рак. [ нужна цитация ] Хотя ATF4 обеспечивает резистентный окситоз/ферроптоз, избыток ATF4 вызывает нейродегенерацию. [ нужна цитата ]

Недавние исследования показали, что окситоз/ферроптоз способствуют гибели нейронов после черепно-мозговой травмы. [26]

Потенциальная роль в лечении рака

Инициация ферроптоза путем ингибирования Xc-системы активности GPX4.

Предварительные сообщения предполагают, что окситоз/ферроптоз могут быть средством уничтожения опухолевых клеток. Окситоз/ферроптоз вовлечен в развитие нескольких типов рака, в том числе:

Предполагается, что эти формы рака очень чувствительны к индукции окситоза/ферроптоза. Также было замечено, что повышение уровня железа вызывает окситоз/ферроптоз при некоторых типах рака, таких как рак молочной железы. [8] Клетки рака молочной железы проявили уязвимость к окситозу/ферроптозу из-за комбинации сирамезина и лапатиниба. Эти клетки также демонстрировали аутофагический цикл, независимый от ферроптотической активности, что указывает на то, что две разные формы гибели клеток можно контролировать и активировать в определенное время после лечения. [27]

Примечательно, что не все виды рака обязательно чувствительны к индукции окситоза/ферроптоза. Например, одно исследование продемонстрировало, что окситоз/ферроптоз в полиморфно -ядерных миелоидных супрессорных клетках в микроокружении опухоли высвобождает окисленные липиды, которые способствуют подавлению иммунитета .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Ширли Тан, издательство Bentham Science; Дэвид Шуберт, издательство Bentham Science; Памела Махер, издательство Bentham Science (2001). «Окситоз: новая форма запрограммированной гибели клеток». Актуальные темы медицинской химии . 1 (6): 497–506. дои : 10.2174/1568026013394741. ПМИД  11895126 . Проверено 15 марта 2023 г.
  2. ^ аб Ян В.С., Стоквелл БР (март 2016 г.). «Ферроптоз: смерть от перекисного окисления липидов». Тенденции в клеточной биологии . 26 (3): 165–176. дои : 10.1016/j.tcb.2015.10.014. ПМЦ 4764384 . ПМИД  26653790. 
  3. ^ аб Цао JY, Диксон SJ (июнь 2016 г.). «Механизмы ферроптоза». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (11–12): 2195–209. дои : 10.1007/s00018-016-2194-1. ПМЦ 4887533 . ПМИД  27048822. 
  4. ^ Зилка О, Шах Р., Ли Б, Фридман Анджели Дж. П., Гриссер М., Конрад М., Пратт Д. А. (март 2017 г.). «О механизме цитопротекции ферростатин-1 и липроксстатином-1 и роли перекисного окисления липидов в ферроптозной гибели клеток». Центральная научная служба ACS . 3 (3): 232–243. doi : 10.1021/accentsci.7b00028. ПМК 5364454 . ПМИД  28386601. 
  5. ^ abc Диксон С.Дж., Лемберг К.М., Лампрехт М.Р., Скута Р., Зайцев Э.М., Глисон CE и др. (май 2012 г.). «Ферроптоз: железозависимая форма неапоптотической гибели клеток». Клетка . 149 (5): 1060–72. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.042. ПМЦ 3367386 . ПМИД  22632970. 
  6. ^ Гаттеридж Дж. М. (июль 1984 г.). «Перекисное окисление липидов, инициируемое супероксид-зависимыми гидроксильными радикалами с использованием комплексного железа и перекиси водорода». Письма ФЭБС . 172 (2): 245–9. дои : 10.1016/0014-5793(84)81134-5 . PMID  6086389. S2CID  22040840.
  7. ↑ Махер, Памела (17 декабря 2020 г.). «Использование пути окситоза/ферроптоза для понимания и лечения возрастных нейродегенеративных заболеваний». Клеточная хим. биол . 27 (12): 1456–1471. doi :10.1016/j.chembiol.2020.10.010. ПМК 7749085 . ПМИД  33176157. 
  8. ^ Аб Лу Б, Чен XB, Инь МД, Хэ QJ, Цао Дж, Ян Б (12 января 2018 г.). «Роль ферроптоза в развитии рака и реакции на лечение». Границы в фармакологии . 8 : 992. дои : 10.3389/fphar.2017.00992 . ПМК 5770584 . ПМИД  29375387. 
  9. ^ Аб Хао С, Лян Б, Хуан Ц, Донг С, Ву З, Хэ В, Ши М (апрель 2018 г.). «Метаболические сети при ферроптозе». Письма об онкологии . 15 (4): 5405–5411. дои : 10.3892/ol.2018.8066. ПМЦ 5844144 . ПМИД  29556292. 
  10. ^ Нирмала, Дж. Грейс; Лопус, Ману (2020). «Механизмы гибели клеток у эукариот». Клеточная биология и токсикология . 36 (2): 145–164. дои : 10.1007/s10565-019-09496-2. PMID  31820165. S2CID  254369328.
  11. ^ Май, Транг Тхи; Хамаи, Ахмед; Хинцш, Антье; Каньеке, Татьяна; Мюллер, Себастьян; Вичински, Жюльен; Кабо, Оливье; Лерой, Кристина; Дэвид, Амандин; Асеведо, Вероника; Ре, Акихидэ; Жинестье, Кристоф; Бирнбаум, Дэниел; Шараф-Жофре, Эммануэль; Кодоньо, Патрис; Мехпур, Марьям; xРодригес, Рафаэль Родригес (октябрь 2017 г.). «Салиномицин убивает раковые стволовые клетки, связывая железо в лизосомах». Природная химия . 9 (10): 1025–1033. Бибкод : 2017НатЧ...9.1025М. дои : 10.1038/nchem.2778. ПМК 5890907 . ПМИД  28937680. 
  12. ^ ab Берсукер К., Хендрикс Дж. М., Ли З., Магтанонг Л., Форд Б., Тан П.Х. и др. (ноябрь 2019 г.). «CoQ-оксидоредуктаза FSP1 действует параллельно GPX4, ингибируя ферроптоз». Природа . 575 (7784): 688–692. Бибкод : 2019Natur.575..688B. дои : 10.1038/s41586-019-1705-2. ПМЦ 6883167 . ПМИД  31634900. 
  13. ^ Аб Долл С., Фрейтас Ф.П., Шах Р., Альдрованди М., да Силва М.К., Ингольд I и др. (ноябрь 2019 г.). «FSP1 представляет собой глутатион-независимый супрессор ферроптоза» (PDF) . Природа . 575 (7784): 693–698. Бибкод : 2019Natur.575..693D. дои : 10.1038/s41586-019-1707-0. hdl : 10044/1/75345 . PMID  31634899. S2CID  204833583.
  14. ^ Крафт В.А., Безджиан К.Т., Пфайффер С., Рингельстеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (январь 2020 г.). «GTP-циклогидролаза 1/тетрагидробиоптерин противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов». Центральная научная служба ACS . 6 (1): 41–53. doi : 10.1021/accentsci.9b01063. ПМЦ 6978838 . ПМИД  31989025. 
  15. ^ Соула М., Вебер Р.А., Зилка О., Алвасим Х., Ла К., Йен Ф. и др. (декабрь 2020 г.). «Метаболические детерминанты чувствительности раковых клеток к каноническим индукторам ферроптоза». Химическая биология природы . 16 (12): 1351–1360. дои : 10.1038/s41589-020-0613-y. ПМЦ 8299533 . ПМИД  32778843. 
  16. ^ Итон Дж.К., Ферст Л., Руберто Р.А., Моосмайер Д., Хилпманн А., Райан М.Дж. и др. (май 2020 г.). «Селективное ковалентное нацеливание на GPX4 с использованием замаскированных электрофилов нитрилоксида». Химическая биология природы . 16 (5): 497–506. дои : 10.1038/s41589-020-0501-5. ПМК 7251976 . ПМИД  32231343. 
  17. ^ Бартолаччи, К.; Андреани, К.; Эль-Гаммаль, Ю.; Скальони, ПП (2021). «Липидный обмен регулирует окислительный стресс и ферроптоз при раке, вызванном РАС: взгляд на прогрессирование рака и терапию». Границы молекулярной биологии . 8 . дои : 10.3389/fmolb.2021.706650 . ПМЦ 8415548 . ПМИД  34485382. 
  18. ^ Цзян, Сюэцзюнь; Стоквелл, Брент Р.; Конрад, Маркус (2021). «Ферроптоз: механизмы, биология и роль в заболевании». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 22 (4): 266–282. дои : 10.1038/s41580-020-00324-8. ПМК 8142022 . ПМИД  33495651. 
  19. ^ Рид JC (ноябрь 2000 г.). «Механизмы апоптоза». Американский журнал патологии . 157 (5): 1415–30. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64779-7. ПМК 1885741 . ПМИД  11073801. 
  20. ^ abcdef Кристиансен М., Хэм Дж. (июль 2014 г.). «Запрограммированная гибель клеток во время развития нейронов: модель симпатических нейронов». Смерть клеток и дифференцировка . 21 (7): 1025–35. дои : 10.1038/cdd.2014.47. ПМК 4207485 . ПМИД  24769728. 
  21. ^ Хэмбрайт В.С., Фонсека Р.С., Чен Л., На Р., Ран К. (август 2017 г.). «Аблация регулятора ферроптоза глутатионпероксидазы 4 в нейронах переднего мозга способствует когнитивным нарушениям и нейродегенерации». Редокс-биология . 12 :8–17. doi :10.1016/j.redox.2017.01.021. ПМЦ 5312549 . ПМИД  28212525. 
  22. ^ Вейланд А., Ван Ю, Ву В, Лан Х, Хань Х, Ли Q, Ван Дж (июль 2019 г.). «Ферроптоз и его роль в различных заболеваниях головного мозга». Молекулярная нейробиология . 56 (7): 4880–4893. дои : 10.1007/s12035-018-1403-3. ПМК 6506411 . ПМИД  30406908. 
  23. ^ Райан, Шон К.; Угальде, Кэтрин Л.; Роллан, Анн-Софи; Скидмор, Джон; Девос, Дэвид; Хаммонд, Тимоти Р. (2023). «Терапевтическое ингибирование ферроптоза при нейродегенеративных заболеваниях». Тенденции в фармакологических науках . 44 (10): 674–688. дои : 10.1016/j.tips.2023.07.007 . ПМИД  37657967.
  24. ^ Ли Q, Хан X, Лан X, Гао Y, Ван Дж, Дарем Ф и др. (апрель 2017 г.). «Ингибирование нейронального ферроптоза защищает геморрагический мозг». JCI-инсайт . 2 (7): е90777. doi : 10.1172/jci.insight.90777. ПМК 5374066 . ПМИД  28405617. 
  25. ^ Ли Q, Вейланд А, Чен X, Лан X, Хан X, Дарем Ф и др. (июль 2018 г.). «Ультраструктурные характеристики гибели нейронов и повреждения белого вещества в тканях головного мозга мышей после внутримозгового кровоизлияния: сосуществование ферроптоза, аутофагии и некроза». Границы в неврологии . 9 : 581. doi : 10.3389/fneur.2018.00581 . ПМК 6056664 . ПМИД  30065697. 
  26. ↑ Цинь Д., Ван Дж, Ле А, Ван ТиДжей, Чен X, Ван Дж (апрель 2021 г.). «Черепно-мозговая травма: ультраструктурные особенности нейронального ферроптоза, активации и поляризации глиальных клеток, а также разрушения гематоэнцефалического барьера». Клетки . 10 (5): 1009. doi : 10.3390/cells10051009 . ПМЦ 8146242 . ПМИД  33923370. 
  27. ^ Ма С., Дильшнайдер Р.Ф., Хенсон Э.С., Сяо В., Чокетт Т.Р., Бланкштейн А.Р. и др. (2017). «Ферроптоз и гибель клеток, вызванная аутофагией, происходят независимо после лечения сирамезином и лапатинибом в клетках рака молочной железы». ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0182921. Бибкод : 2017PLoSO..1282921M. дои : 10.1371/journal.pone.0182921 . ПМК 5565111 . ПМИД  28827805. 

Внешние ссылки