stringtranslate.com

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома

Фиброламеллярная карцинома ( ФЛК ) — редкая форма карциномы, которая обычно поражает молодых людей и характеризуется под микроскопом слоистыми фиброзными слоями, вкрапленными между опухолевыми клетками. [1] Было подсчитано, что каждый год во всем мире диагностируется 200 новых случаев. [2] Однако в свете последних достижений в нашем молекулярном понимании это недавно было пересмотрено, чтобы предположить, что она может быть как минимум в десять раз более распространенной. [3] ФЛК, также известная как фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома, отличается от более распространенной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) тем, что она поражает молодых людей с нормальной функцией печени и без известных факторов риска. [1] [2] [4] [5]

Причина

Исследование 2014 года показало наличие химерного транскрипта DNAJB1 - PRKACA (образовавшегося в результате соматической делеции 400 кб на хромосоме 19) в 100% исследованных FLC (15/15). [6] [7] Это слияние генов было подтверждено во многих других исследованиях. [8] [9] [10] То, что эта геномная делеция достаточна для получения FLC, было показано путем создания этой делеции и образования химерного гена DNAJB1::PRKACA с использованием CRISPR/Cas9 в печени мышей. [11] [12] То, что фактическое образование DNAJB1::PRKACA было ответственным, а не делеция, было показано путем экспрессии DNAJB1::PRKACA из транспозона. [11] Чтобы определить, была ли DNAJB1::PRKACA вовлечена только в запуск опухоли или продолжала управлять опухолью, была использована небольшая шпильковая РНК для устранения DNAJB1::PRKACA. Опухоли погибли, что продемонстрировало не только то, что DNAJB1::PRKACA продолжает управлять FLC, но и то, что опухоль стала онкогенно зависимой. [13]

Патология

Гистопатология FLC характеризуется слоистыми фиброзными слоями, вкрапленными между опухолевыми клетками. Цитологически опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение с обильной эозинофильной цитоплазмой . [1] Опухоли не инкапсулированы, но хорошо ограничены по сравнению с обычным HCC (который обычно имеет инвазивную границу). [ необходима цитата ]

Диагноз

Из-за отсутствия симптомов, пока опухоль не достигнет значительных размеров, эта форма рака часто считается запущенной при диагностике. Симптомы включают неопределенную боль в животе, тошноту, чувство переполнения живота, недомогание и потерю веса. Они также могут включать пальпируемую массу печени . [14] Другие проявления включают желтуху , асцит , молниеносную печеночную недостаточность, энцефалопатию , гинекомастию (только у мужчин), тромбофлебит нижних конечностей, рецидивирующий тромбоз глубоких вен, анемию и гипогликемию. [ необходима цитата ]

Обычные маркеры заболеваний печени – аспартатаминотрансфераза , аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза – часто нормальны или лишь слегка повышены. FLC часто не продуцирует альфа-фетопротеин (AFP), широко используемый маркер обычной гепатоцеллюлярной карциномы . У части пациентов с FLC могут присутствовать повышенные уровни нейротензина в плазме. [15] Аналогично, у части пациентов с FLC могут присутствовать повышенные уровни глобулина, связывающего витамин B12 в сыворотке. [16]

Диагноз обычно ставится с помощью визуализации ( УЗИ , КТ или МРТ ) и биопсии. [17] Однако даже при биопсии часто возникают разногласия по поводу диагноза. [17] После характеристики слияния DNAJB1::PRKACA наиболее надежным диагнозом является молекулярная характеристика, такая как ПЦР для обнаружения слияния, [7] [18] или геномное секвенирование, или использование флуоресцентной гибридизации in situ. [8]

Уход

FLC часто можно удалить хирургическим путем. Резекция печени является оптимальным лечением и может потребоваться ее проведение более одного раза, так как это заболевание имеет очень высокую частоту рецидивов. [19] Из-за таких рецидивов необходимы периодические контрольные медицинские визуализации (КТ или МРТ). [19]

Когда опухоль невозможно удалить хирургическим путем или когда наблюдается отдаленное распространение, в настоящее время для лечения заболевания используется множество различных системных терапий. Однако в настоящее время не существует стандарта лечения FLC. Следовательно, сохраняется насущная необходимость в выявлении проверенных, эффективных системных терапий для рака. [2] [20] [5] Радиотерапия использовалась, но данные о ее использовании ограничены.

Fibrolamellar Registry [21] , медицинский реестр, управляемый пациентами и их семьями, собрал данные более чем 250 пациентов. Эта работа была использована в нескольких публикациях, которые включают расширенную информацию о результатах лечения пациентов, эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек, эффективности конкретных препаратов и понимании основ высокого уровня аммиака в FLC. [19] [22] [23] [18]


Выживаемость при FLC во многом зависит от того, метастазировал ли рак (и в какой степени) , т.е. распространился ли он на лимфатические узлы или другие органы. Отдаленное распространение (метастазы) значительно снижает медианную выживаемость. [19] Пятилетняя выживаемость варьируется от 40 до 90%. [19]

Эпидемиология

FLC составляет 1–10% первичных раков печени. [24] Обычно он проявляется в молодом возрасте по сравнению с обычным HCC. Ранее его оценивали в 20–40 лет, средний возраст — 27 лет, [25] но когда анализ ограничивается теми пациентами, у которых с помощью молекулярного теста подтверждено наличие FLC, возрастной диапазон составляет 10–40 лет, а средний возраст — 21 год. [19] В отличие от более распространенного HCC, у пациентов чаще всего нет сопутствующего заболевания печени, такого как цирроз .

История

Это заболевание впервые описал Хью Эдмондсон у 14-летней девочки без сопутствующего заболевания печени. [26] Название фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома было придумано Крейгом и соавторами в 1980 году. [27] ВОЗ не признавала его отдельной формой рака до 2010 года. [28]

Начиная с 2010 года некоторые пациенты и члены их семей начали изучать молекулярную основу FLC. [20] Они собирали образцы через социальные сети, [29] [30] секвенировали геном и анализировали иммунологический ответ. Поскольку в одном учреждении мало пациентов, они сформировали свой собственный медицинский реестр, который позволил им следить за пациентами, когда они меняли учреждения (Fibroregistry.org). [21] Эта работа привела к идентификации химерного драйвера слияния и первой характеристике транскриптома и протеома. Работа была провозглашена Фрэнсисом Коллинзом, когда он представил ее в сенатском комитете по ассигнованиям [31], и была использована президентом Обамой при запуске Инициативы точной медицины в Белом доме. [32]

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ abc Torbenson, Michael (2012). "Фиброламеллярная карцинома: обновление 2012 года". Scientifica . 2012 : 743790. doi : 10.6064 /2012/743790 . PMC  3820672. PMID  24278737.
  2. ^ abc O'Neill, Allison F.; Church, Alanna J.; Perez-Atayde, Antonio R.; Shaikh, Raja; Marcus, Karen J.; Vakili, Khashayar (август 2021 г.). «Фиброламеллярная карцинома: самостоятельная сущность». Current Problems in Cancer . 45 (4): 100770. doi :10.1016/j.currproblcancer.2021.100770. PMID  34272087. S2CID  236001418.
  3. ^ Зак, Трэвис; Лосерт, Курт П.; Майзел, Саманта М.; Уайлд, Дженнифер; Якуби, Амин; Герман, Майкл; Нокс, Дженнифер Дж.; Майер, Роберт Дж.; Венук, Алан П.; Бьютт, Атул; О'Нил, Эллисон Ф.; Абу-Альфа, Гассан К.; Гордан, Джон Д. (23 марта 2023 г.). «Определение заболеваемости и осложнений фиброламеллярного рака печени с помощью многоуровневого вычислительного анализа клинических данных». npj Precision Oncology . 7 (1): 29. doi : 10.1038/s41698-023-00371-2 . PMC 10034241. PMID  36959495 . 
  4. ^ Лалазар, Гади; Саймон, Сэнфорд (февраль 2018 г.). «Фиброламеллярная карцинома: последние достижения и нерешенные вопросы молекулярных механизмов». Семинары по болезням печени . 38 (1): 051–059. doi :10.1055/s-0037-1621710. PMC 6020845. PMID  29471565 . 
  5. ^ ab "Что такое фиброламеллярная карцинома?". Fibrolamellar Cancer Foundation . 20 февраля 2021 г. Получено 10 января 2023 г.
  6. ^ «Подросток делает генетическое открытие своего собственного редкого вида рака». NBC News . 16 апреля 2014 г.
  7. ^ ab Honeyman JN, Simon EP, Robine N, Chiaroni-Clarke R, Darcy DG, Lim II, Gleason CE, Murphy JM, Rosenberg BR, Teegan L, Takacs CN, Botero S, Belote R, Germer S, Emde AK, Vacic V, Bhanot U, LaQuaglia MP, Simon SM (28 февраля 2014 г.). "Обнаружение химерного транскрипта рецидивирующей ДНК JB1-PRKACA при фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциноме". Science . 343 (6174): 1010–4. Bibcode :2014Sci...343.1010H. doi :10.1126/science.1249484. PMC 4286414 . PMID  24578576. 
  8. ^ ab Graham, Rondell P; Jin, Long; Knutson, Darlene L; Kloft-Nelson, Sara M; Greipp, Patricia T; Waldburger, Nina; Roessler, Stephanie; Longerich, Thomas; Roberts, Lewis R; Oliveira, Andre M; Halling, Kevin C; Schirmacher, Peter; Torbenson, Michael S (июнь 2015 г.). «DNAJB1-PRKACA специфичен для фиброламеллярной карциномы». Modern Pathology . 28 (6): 822–829. doi : 10.1038/modpathol.2015.4 . PMID  25698061.
  9. ^ Xu, Lei; Hazard, Florette K.; Zmoos, Anne-Flore; Jahchan, Nadine; Chaib, Hassan; Garfin, Phillip M.; Rangaswami, Arun; Snyder, Michael P.; Sage, Julien (1 января 2015 г.). "Геномный анализ фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы". Human Molecular Genetics . 24 (1): 50–63. doi :10.1093/hmg/ddu418. PMC 4262492 . PMID  25122662. 
  10. ^ Dinh TA, Vitucci EC, Wauthier E, Graham RP, Pitman WA, Oikawa T, Chen M, Silva G, Greene KG, Torbenson MS, Reid LM, Sethupathy P (2017) Комплексный анализ The Cancer Genome Atlas раскрывает уникальный ген и некодирующую РНК-сигнатуру фиброламеллярной карциномы. Sci Rep 7:44653. doi: 10.1038/srep44653
  11. ^ аб Кастенхубер, Эдвард Р.; Лалазар, Гади; Хулихан, Шона Л.; Чахаргане, Дарьюс Ф.; Баслан, Тимур; Чен, Чи-Чао; Рекена, Дэвид; Тиан, Ша; Босбах, Бенедикт; Уилкинсон, Джон Э.; Саймон, Сэнфорд М.; Лоу, Скотт В. (12 декабря 2017 г.). «Киназа слияния DNAJB1-PRKACA взаимодействует с β-катенином и регенеративной реакцией печени, вызывая фиброламеллярную гепатоцеллюлярную карциному». Труды Национальной академии наук . 114 (50): 13076–13084. Бибкод : 2017PNAS..11413076K. дои : 10.1073/pnas.1716483114 . PMC 5740683. PMID  29162699 . 
  12. ^ Энгельхольм, Ларс Х.; Риаз, Анджум; Серра, Дениз; Дагнес-Хансен, Фредерик; Йохансен, Йенс В.; Сантони-Руджиу, Эрик; Хансен, Стин Х.; Ниола, Франческо; Фрёдин, Мортен (декабрь 2017 г.). «CRISPR/Cas9-инженерия печени взрослой мыши демонстрирует, что слияния генов Dnajb1-Prkaca достаточно для индуцирования опухолей, напоминающих фиброламеллярную гепатоцеллюлярную карциному». Гастроэнтерология . 153 (6): 1662–1673.e10. дои : 10.1053/j.gastro.2017.09.008 . ПМК 5801691 . ПМИД  28923495. 
  13. ^ Ноймайер, Кристоф; Нг, Дениз; Цзян, Кэролайн С.; Куреши, Адам; Лалазар, Гади; Воган, Роджер; Саймон, Сэнфорд М. (4 января 2023 г.). «Онкогенная зависимость фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы от ДНК-киназы слияния JB1-PRKACA». Clinical Cancer Research . 29 (1): 271–278. doi :10.1158/1078-0432.CCR-22-1851. PMC 9811160. PMID  36302174 . 
  14. ^ Yen, JB.; Chang, KW. (2009). «Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома — отчет о случае». Chang Gung Med J . 32 (3): 336–9. PMID  19527614.
  15. ^ Collier, NA; Bloom, SR; Hodgson, HJF; Weinbren, K.; Lee, YC; Blumgart, LH (март 1984). «Секреция нейротензина фиброламеллярной карциномой печени». The Lancet . 323 (8376): 538–540. doi :10.1016/s0140-6736(84)90934-6. PMID  6199633. S2CID  28566123.
  16. ^ Paradinas, FJ; Melia, WM; Wilkinson, ML; Portmann, B; Johnson, PJ; Murray-Lyon, IM; Williams, R (25 сентября 1982 г.). «Высокая связывающая способность сывороточного витамина B12 как маркер фиброламеллярного варианта гепатоцеллюлярной карциномы». BMJ . 285 (6345): 840–842. doi :10.1136/bmj.285.6345.840. PMC 1499744 . PMID  6288165. 
  17. ^ ab Malouf, G; Falissard, B; Azoulay, D; Callea, F; Ferrell, LD; Goodman, ZD; Hayashi, Y; Hsu, HC; Hubscher, SG; Kojiro, M; Ng, IO; Paterson, AC; Reynes, M; Zafrani, ES; Emile, JF (1 июня 2009 г.). «Воспроизводима ли гистологическая диагностика первичных карцином печени с фиброзной стромой среди экспертов?». Журнал клинической патологии . 62 (6): 519–524. doi :10.1136/jcp.2008.062620. PMID  19155239. S2CID  206987786.
  18. ^ ab Левин, Соломон Н.; Томасини, Майкл Д.; Нокс, Джеймс; Ширани, Махса; Шебл, Бассем; Рекена, Дэвид; Кларк, Джексон; Хайссель, Сёрен; Альвасим, Ханан; Сурьян, Родриго; Лахаски, Рон; Молина, Хенрик; Торбенсон, Майкл С.; Лайонс, Барбара; Миглер, Рэйчел Д.; Коффино, Филипп; Саймон, Сэнфорд М. (23 июня 2023 г.). «Нарушение протеома онкогенной киназой слияния изменяет метаболизм при фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциноме». Science Advances . 9 (25): eadg7038. Bibcode : 2023SciA....9G7038L. doi : 10.1126/sciadv.adg7038. PMC 10284549. PMID  37343102 . 
  19. ^ abcdef Берковиц, Амихай; Миглер, Рэйчел Д.; Куреши, Адам; Роузмор, Карли; Торбенсон, Майкл С.; Воган, Роджер; Маркотт, Эрин; Саймон, Сэнфорд М. (декабрь 2022 г.). «Клинические и демографические предикторы выживаемости пациентов с фиброламеллярной карциномой — исследование на основе реестра, проведенное сообществом пациентов». Hepatology Communications . 6 (12): 3539–3549. doi :10.1002/hep4.2105. PMC 9701473 . PMID  36245434. 
  20. ^ ab Simon, Sanford M. (май 2023 г.). «Борьба с редкими видами рака: уроки фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы». Nature Reviews Cancer . 23 (5): 335–346. doi :10.1038/s41568-023-00554-w. PMC 10022574. PMID  36932129 . 
  21. ^ ab "Home". Фиброламеллярный регистр .
  22. ^ Чен, Криста Ю.; Попович, Александра; Хсихчен, Дэвид; Баретти, Марина; Гриффит, Пейдж; Биста, Ранджан; Багдади, Азарахш; Камель, Ихаб Р.; Саймон, Сэнфорд М.; Миглер, Рэйчел Д.; Ярчоан, Марк (30 октября 2022 г.). «Клинические результаты лечения фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы ингибиторами иммунных контрольных точек». Раковые заболевания . 14 (21): 5347. doi : 10.3390/cancers14215347 . PMC 9655068. PMID  36358766 . 
  23. ^ Шебл, Бассем; Нг, Дениз; Лалазар, Гади; Роузмор, Карли; Финкельштейн, Това М.; Миглер, Рэйчел Д.; Чжэн, Гуанжун; Чжан, Пэйи; Цзян, Кэролайн С.; Куреши, Адам; Воган, Роджер; Ярчоан, Марк; де Йонг, Ипе П.; Райс, Чарльз М.; Коффино, Филипп; Ортис, Майкл В.; Чжоу, Даохун; Саймон, Сэнфорд М. (8 сентября 2022 г.). «Нацеливание BCL-XL на фиброламеллярную гепатоцеллюлярную карциному». JCI Insight . 7 (17): e161820. doi :10.1172/jci.insight.161820. PMC 9536265. PMID  36073545 . 
  24. ^ Lafaro KJ, Pawlik TM (2015) Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома: современные клинические перспективы. J Hepatocell Carcinoma 2:151–157 doi: 10.2147/JHC.S75153
  25. ^ Stipa F, Yoon SS, Liau KH, et al. (март 2006 г.). «Исходы лечения пациентов с фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномой». Cancer . 106 (6): 1331–8. doi : 10.1002/cncr.21703 . PMID  16475212.
  26. ^ Эдмондсон HA (1956) Дифференциальная диагностика опухолей и опухолеподобных поражений печени в младенчестве и детстве. AMA J Dis Child 91(2):168–186
  27. ^ Craig JR, Peters RL, Edmondson HA, Omata M. Фиброламеллярная карцинома печени: опухоль подростков и молодых людей с отличительными клинико-патологическими признаками. Cancer 46(2):372–379
  28. ^ Bosman FT (2010) Всемирная организация здравоохранения. Классификация опухолей пищеварительной системы ВОЗ. 4-е изд. Лион: Международное агентство по изучению рака
  29. ^ «Подросток делает генетическое открытие своего собственного редкого вида рака». NBC News . 16 апреля 2014 г.
  30. ^ «Исследование фиброламеллярного рака печени». YouTube .
  31. ^ "Слушания в Сенате по ассигнованиям на NIH: Фрэнсис Коллинз". YouTube .
  32. ^ "Запуск инициативы точной медицины 30 января 2015 г.". YouTube .

Внешние ссылки