stringtranslate.com

Филагрин

Филагрин ( белок, агрегирующий филаменты ) представляет собой белок , ассоциированный с филаментами , который связывается с кератиновыми волокнами в эпителиальных клетках . Десять-двенадцать единиц филаггрина посттрансляционно гидролизуются из большого белка-предшественника профилаггрина во время терминальной дифференцировки эпидермальных клеток. [3] У людей профилагрин кодируется геном FLG , который является частью семейства белков слитого типа S100 (SFTP) в комплексе эпидермальной дифференцировки на хромосоме 1q 21. [4]

Профилагрин

Мономеры филаггрина тандемно сгруппированы в большой предшественник белка массой 350 кДа, известный как профилагрин. В эпидермисе эти структуры присутствуют в гранулах кератогиалина в клетках зернистого слоя . Профилаггрин подвергается протеолитическому процессингу с образованием отдельных мономеров филаггрина на переходе между зернистым слоем и роговым слоем , чему могут способствовать кальций -зависимые ферменты . [5]

Состав

Филаггрин характеризуется особенно высокой изоэлектрической точкой из-за относительно высокого присутствия гистидина в его первичной структуре. [6] В нем также относительно мало серосодержащих аминокислот метионина и цистеина .

Функция

Филагрин необходим для регуляции эпидермального гомеостаза. В роговом слое мономеры филаггрина могут включаться в липидную оболочку, которая отвечает за барьерную функцию кожи. Альтернативно, эти белки могут взаимодействовать с промежуточными нитями кератина . Филагрин подвергается дальнейшей обработке в верхнем роговом слое с высвобождением свободных аминокислот , которые способствуют удержанию воды. [5]

Некоторые исследования приписывают филаггрину важную роль в поддержании физиологического кислого pH кожи посредством механизма расщепления с образованием гистидина и, впоследствии, трансурокановой кислоты . [7] Однако другие показали, что каскад филагрин-гистидин-урокановая кислота не имеет существенного значения для закисления кожи. [8]

Клиническое значение

Лица с укороченными мутациями в гене , кодирующем филагрин, сильно предрасположены к тяжелой форме сухости кожи, вульгарному ихтиозу и/или экземе . [9] [10]

Было показано, что почти 50% всех тяжелых случаев экземы могут иметь хотя бы один мутированный ген филаггрина. R501X и 2284del4 обычно не обнаруживаются у лиц неевропейского происхождения, хотя новые мутации (3321delA и S2554X), дающие аналогичные эффекты, были обнаружены в японском населении. [11] Усеченные мутации R501X и 2284del4 являются наиболее распространенными мутациями среди европеоидной популяции: от 7 до 10% европеоидной популяции несут по крайней мере одну копию этих мутаций. [9]

Аутоантитела при ревматоидном артрите , распознающие эпитоп цитруллинированных пептидов , перекрестно реагируют с филаггрином. [12]

Дефект барьера, наблюдаемый у носителей нулевого филаггрина, также, по-видимому, приводит к повышенной восприимчивости к астме и обострениям. [13] [14] [15] Дефицит филагрина является одним из основных общегеномных генетических детерминант астмы, наряду с обнаруженными вариантами, которые регулируют экспрессию ORMDL3. [16]

В раннем детстве пенетрантность мутаций филаггрина может увеличиваться при контакте с кошками в домашних условиях. [17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000143631 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Маркова Н.Г., Мареков Л.Н., Чипев В.С., Ган С.К., Айдлер В.В., Штайнерт П.М. (январь 1993 г.). «Профилагрин является основным эпидермальным кальцийсвязывающим белком». Молекулярная и клеточная биология . 13 (1): 613–25. дои : 10.1128/MCB.13.1.613. ПМК 358940 . ПМИД  8417356. 
  4. ^ Киприоту М., Хубер М., Холь Д. (сентябрь 2012 г.). «Комплекс эпидермальной дифференциации человека: предшественники ороговевшей оболочки, белки S100 и семейство« слитых генов »». Экспериментальная дерматология . 21 (9): 643–9. дои : 10.1111/j.1600-0625.2012.01472.x. PMID  22507538. S2CID  5435031.
  5. ^ ab Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (сентябрь 2009 г.). «Новая роль каскадов сериновых протеаз в эпидермисе». Тенденции биохимических наук . 34 (9): 453–63. doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001. ПМИД  19726197.
  6. ^ Хардинг CR, Скотт IR (ноябрь 1983 г.). «Богатые гистидином белки (филагрины): структурная и функциональная гетерогенность во время эпидермальной дифференцировки». Журнал молекулярной биологии . 170 (3): 651–73. дои : 10.1016/s0022-2836(83)80126-0. ПМИД  6195345.
  7. ^ Юнгерстед Дж. М., Шеер Х., Мемпель М., Баурехт Х., Сифуэнтес Л., Хёг Дж. К., Хеллгрен Л. И., Джемек ГБ, Агнер Т., Вайдингер С. (июль 2010 г.). «Липиды рогового слоя, барьерная функция кожи и мутации филаггрина у пациентов с атопической экземой». Аллергия . 65 (7): 911–8. дои : 10.1111/j.1398-9995.2010.02326.x. PMID  20132155. S2CID  24679127.
  8. ^ Флюр Дж.В., Элиас П.М., Ман М.К., Хупе М., Селден С., Сундберг Дж.П., Чахлер Э., Экхарт Л., Мауро Т.М., Фейнгольд К.Р. (август 2010 г.). «Является ли путь филагрин-гистидин-урокановая кислота необходимым для подкисления рогового слоя?». Журнал исследовательской дерматологии . 130 (8): 2141–4. дои : 10.1038/jid.2010.74. ПМЦ 4548931 . ПМИД  20376063. 
  9. ^ ab Палмер CN, Ирвин А.Д., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Ли С.П., Гуди Д.Р., Сэндилэндс А., Кэмпбелл Л.Е., Смит Ф.Дж., О'Реган Г.М., Уотсон Р.М., Сесил Дж.Э., Бэйл С.Дж., Комптон Дж.Г. , ДиДжованна Дж.Дж., Флекман П., Льюис-Джонс С., Арсекулератне Г., Сержант А., Манро К.С., Эль Уат Б., МакЭлриви К., Халкьяер Л.Б., Бисгаард Х., Мухопадьяй С., Маклин У.Х. (апрель 2006 г.). «Общие варианты потери функции белка эпидермального барьера филаггрина являются основным предрасполагающим фактором атопического дерматита». Природная генетика . 38 (4): 441–6. дои : 10.1038/ng1767. PMID  16550169. S2CID  2500278.
  10. ^ Вайдингер С., Иллиг Т., Баурехт Х., Ирвин А.Д., Родригес Е., Диас-Лакава А., Клопп Н., Вагенпфейл С., Чжао Ю., Ляо Х., Ли С.П., Палмер С.Н., Дженнек С., Майнц Л., Хагеманн Т., Берендт Х. , Ринг Дж., Нотен М.М., Маклин У.Х., Новак Н. (июль 2006 г.). «Вариации потери функции гена филаггрина предрасполагают к атопическому дерматиту с аллергической сенсибилизацией». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (1): 214–9. doi :10.1016/j.jaci.2006.05.004. ПМИД  16815158.
  11. ^ Номура Т., Сандилендс А., Акияма М., Ляо Х., Эванс А.Т., Сакаи К., Ота М., Сугиура Х., Ямамото К., Сато Х., Палмер К.Н., Смит Ф.Дж., Маклин У.Х., Симидзу Х. (февраль 2007 г.). «Уникальные мутации гена филаггрина у японских пациентов с вульгарным ихтиозом и атопическим дерматитом». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (2): 434–40. дои : 10.1016/j.jaci.2006.12.646. ПМИД  17291859.
  12. ^ Шеллекенс Г.А., де Йонг Б.А., ван ден Хуген Ф.Х., ван де Путте Л.Б., ван Венрой В.Дж. (январь 1998 г.). «Цитруллин является важным компонентом антигенных детерминант, распознаваемых аутоантителами, специфичными для ревматоидного артрита». Журнал клинических исследований . 101 (1): 273–81. дои : 10.1172/JCI1316. ПМК 508564 . ПМИД  9421490. 
  13. ^ Басу К., Палмер К.Н., Липворт Б.Дж., Маклин У.Х., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Смит Ф.Дж., Митра А., Мухопадхьяй С. (сентябрь 2008 г.). «Нулевые мутации филаггрина связаны с увеличением обострений астмы у детей и молодых людей» (PDF) . Аллергия . 63 (9): 1211–7. дои : 10.1111/j.1398-9995.2008.01660.x. PMID  18307574. S2CID  8105444.
  14. ^ Палмер С.Н., Исмаил Т., Ли С.П., Террон-Квятковски А., Чжао Ю., Ляо Х., Смит Ф.Дж., Маклин В.Х., Мухопадхьяй С. (июль 2007 г.). «Нулевые мутации филаггрина связаны с увеличением тяжести астмы у детей и молодых людей». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (1): 64–8. дои : 10.1016/j.jaci.2007.04.001 . ПМИД  17531295.
  15. ^ Хендерсон Дж., Нортстоун К., Ли С.П., Ляо Х., Чжао Ю., Пембри М., Мукхопадьяй С., Смит Г.Д., Палмер К.Н., Маклин У.Х., Ирвин А.Д. (апрель 2008 г.). «Бремя болезней, связанных с мутациями филаггрина: популяционное продольное когортное исследование». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 872–7.e9. дои : 10.1016/j.jaci.2008.01.026 . ПМИД  18325573.
  16. ^ Тавендейл Р., Макгрегор Д.Ф., Мухопадьяй С., Палмер К.Н. (апрель 2008 г.). «Полиморфизм, контролирующий экспрессию ORMDL3, связан с астмой, которая плохо контролируется современными лекарствами». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (4): 860–3. дои : 10.1016/j.jaci.2008.01.015 . ПМИД  18395550.
  17. ^ Бисгаард Х., Симпсон А., Палмер К.Н., Боннеликке К., Маклин И., Мукхопадьяй С., Пиппер С.Б., Халкьяер Л.Б., Липворт Б., Хэнкинсон Дж., Вудкок А., Кустович А. (июнь 2008 г.). «Взаимодействие гена и окружающей среды при возникновении экземы в младенчестве: мутации потери функции филаггрина, усиленные воздействием неонатальной кошки». ПЛОС Медицина . 5 (6): е131. doi : 10.1371/journal.pmed.0050131 . ПМК 2504043 . ПМИД  18578563. 

Внешние ссылки