[ 18 F] Фтородеоксиглюкоза ( INN ) или фтордезоксиглюкоза F 18 ( USAN и USP ), также обычно называемая фтордезоксиглюкозой и сокращенно [ 18 F] ФДГ, 2-[ 18 F] ФДГ или ФДГ , представляет собой радиофармацевтический препарат , в частности радиофармпрепарат , используемый в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с медицинской визуализацией . По химическому составу это 2-дезокси-2-[ 18 F]фтор- D- глюкоза , аналог глюкозы , в котором нормальная гидроксильная группа в положении С-2 в молекуле глюкозы заменена позитрон -излучающим радионуклидом фтор-18 .
Поглощение [ 18 F]ФДГ тканями является маркером поглощения тканями глюкозы , которое, в свою очередь, тесно коррелирует с определенными типами тканевого метаболизма . После инъекции [ 18 F]ФДГ пациенту ПЭТ-сканер может формировать двухмерные или трехмерные изображения распределения [ 18 F]ФДГ в организме.
С момента своего появления в 1976 году [ 18 F]ФДГ оказала глубокое влияние на исследования в области нейробиологии . [2] Последующее открытие в 1980 году того, что [ 18 F]ФДГ накапливается в опухолях, лежит в основе эволюции ПЭТ как основного клинического инструмента диагностики рака. [3] [ 18 F] ФДГ в настоящее время является стандартным радиофармпрепаратом, используемым для нейровизуализации ПЭТ и лечения онкологических больных. [4]
Изображения могут быть оценены врачом- радиологом или радиологом для диагностики различных заболеваний.
В 1968 году доктор Йозеф Пацак, Зденек Точик и Милослав Черны с факультета органической химии Карлова университета в Чехословакии первыми описали синтез ФДГ. [5] Позже, в 1970-х годах, Тацуо Идо и Эл Вольф из Брукхейвенской национальной лаборатории первыми описали синтез ФДГ, меченного фтором-18. [6] Впервые соединение было введено двум нормальным людям-добровольцам Абасом Алави в августе 1976 года в Университете Пенсильвании. Изображения мозга, полученные с помощью обычного (не ПЭТ) ядерного сканера, продемонстрировали концентрацию [ 18 F]ФДГ в этом органе (см. справку по истории ниже).
Дальнейшую историю молекулы ФДГ смотрите на сравнительном рисунке ниже.
[ 18 F]ФДГ был впервые синтезирован посредством электрофильного фторирования с помощью [ 18 F]F 2 . [6] Впоследствии был разработан «нуклеофильный синтез» с тем же радиоизотопом.
Как и все радиоактивные радиолиганды , меченные 18 F , фтор-18 должен быть первоначально получен в виде фторид-аниона в циклотроне . Синтез полного радиоактивного индикатора [ 18 F]ФДГ начинается с синтеза неприсоединенного фторидного радиофармпрепарата, поскольку циклотронная бомбардировка разрушает органические молекулы того типа, который обычно используется для лигандов , и, в частности, разрушает глюкозу.
Циклотронное производство фтора-18 может быть осуществлено бомбардировкой неона-20 дейтронами , но обычно это осуществляется бомбардировкой протонами воды, обогащенной 18 O, вызывающей (pn) реакцию (иногда называемую «реакцией нокаута» - распространенный тип) . ядерной реакции с высокой вероятностью, когда входящий протон «выбивает» нейтрон) в 18 O. В результате в воде образуются «безносители» растворенных ионов [ 18 F]фторида ([ 18 F]F - ). Период полураспада фтора-18, составляющий 109,8 минут, делает необходимым быстрое и автоматизированное проведение химических исследований после этого момента.
Безводные фторидные соли, с которыми легче обращаться, чем с газообразным фтором, можно производить в циклотроне. [7] Для достижения такого химического состава [ 18 F]F - отделяют от водного растворителя, улавливая его на ионообменной колонке, и элюируют ацетонитрильным раствором 2,2,2-криптанда и карбоната калия. Выпаривание элюата дает [(crypt-222)K] + [ 18 F]F - ( 2 ) .
Фторид-анион является нуклеофильным, но его безводное состояние необходимо, чтобы избежать конкурирующих реакций с участием гидроксида, который также является хорошим нуклеофилом. Использование криптанда для связывания ионов калия позволяет избежать образования ионных пар между свободными ионами калия и фторида, что делает фторид-анион более реакционноспособным.
Промежуточное соединение 2 обрабатывают защищенным трифлатом маннозы ( 1 ); фторид-анион замещает уходящую группу трифлата в реакции S N 2 , давая защищенную фторированную дезоксиглюкозу ( 3 ). Основной гидролиз удаляет ацетильные защитные группы, давая желаемый продукт ( 4 ) после удаления криптанда посредством ионного обмена: [8] [9]
[ 18 F]ФДГ, как аналог глюкозы, поглощается клетками с высоким содержанием глюкозы, такими как мозг, бурые адипоциты , почки и раковые клетки, где фосфорилирование предотвращает повторное высвобождение глюкозы из клетки, как только она был поглощен. 2-гидроксильная группа (–OH) в нормальной глюкозе необходима для дальнейшего гликолиза (метаболизма глюкозы путем ее расщепления), но у [ 18 F]ФДГ этот 2-гидроксил отсутствует. Таким образом, как и его родственная молекула 2-дезокси- D -глюкоза , ФДГ не может подвергаться дальнейшему метаболизму в клетках. [ 18 F]ФДГ-6-фосфат, образующийся при попадании [ 18 F]ФДГ в клетку, не может покинуть клетку до радиоактивного распада . В результате распределение [ 18 F]ФДГ хорошо отражает распределение поглощения глюкозы и фосфорилирования клетками организма.
Фтор в [ 18 F]ФДГ радиоактивно распадается посредством бета-распада до 18 O - . Отхватив протон Н + от иона гидроксония в его водном окружении, молекула становится глюкозо-6-фосфатом, меченным безвредным нерадиоактивным «тяжелым кислородом» в гидроксиле в положении С-2. Новое присутствие 2-гидроксила теперь позволяет ему нормально метаболизироваться так же, как обычная глюкоза, с образованием нерадиоактивных конечных продуктов.
Хотя теоретически вся [ 18 F]ФДГ метаболизируется, как указано выше, с периодом полувыведения радиоактивности 110 минут (такой же, как и у фтора-18), клинические исследования показали, что радиоактивность [ 18 F]ФДГ делится на две группы. крупные фракции. Около 75% активности фтора-18 остается в тканях и выводится с периодом полураспада 110 минут, предположительно [ нужна ссылка ] путем распада на месте до O-18 с образованием [ 18 O]O-глюкозо-6-фосфата. , который нерадиоактивен (эта молекула вскоре может метаболизироваться до углекислого газа и воды, после того как ядерная трансмутация фтора в кислород перестанет препятствовать метаболизму). Другая фракция [ 18 F]ФДГ, составляющая около 20% от общей активности фтора-18 при инъекции, выводится почками через два часа после приема дозы [ 18 F]ФДГ, с быстрым периодом полувыведения около 16 минут. (эта часть делает видимыми почечную собирательную систему и мочевой пузырь при обычном ПЭТ-сканировании). Этот короткий биологический период полураспада указывает на то, что эта 20%-ная часть общей активности индикатора фтора-18 выводится почками гораздо быстрее, чем может распасться сам изотоп. В отличие от нормальной глюкозы, ФДГ не полностью реабсорбируется почками. [10] Из-за быстрого выведения 18 F из мочи моча пациента, проходящего ПЭТ-сканирование, может быть особенно радиоактивной в течение нескольких часов после введения изотопа. [11]
Вся радиоактивность [ 18 F]ФДГ, как 20%, которые быстро выводятся в первые несколько часов с мочой после исследования, так и 80%, которые остаются у пациента, распадаются с периодом полураспада 110 минут. (чуть меньше двух часов). Таким образом, в течение 24 часов (13 периодов полураспада после инъекции) радиоактивность в пациенте и в любой первоначально выделенной моче, которая могла быть загрязнена постельным бельем или предметами после ПЭТ-исследования , снизится до 2 -13 = 1/8192 от начальная радиоактивность дозы. На практике пациентам, которым вводили [ 18 F]ФДГ, рекомендуется избегать непосредственной близости от особо чувствительных к радиации лиц, таких как младенцы, дети и беременные женщины, в течение как минимум 12 часов (7 периодов полураспада или распада). до 1/128 начальной радиоактивной дозы ) .
Alliance Medical и Siemens Healthcare [ когда ? ] единственные производители в Соединенном Королевстве. [ нужна цитата ] Доза ФДГ в Англии стоит [ когда? ] около 130 фунтов стерлингов. В Северной Ирландии, где есть один поставщик, дозы стоят до 450 фунтов стерлингов. [12] IBA Molecular North America и Zevacor Molecular, оба принадлежат Illinois Health and Science (IBAM была приобретена 1 августа 2015 г.), Siemens PETNET Solutions (дочерняя компания Siemens Healthcare) и Cardinal Health [13] ] — производители в США [14] [15] [16] [17]
Меченое соединение [ 18 F]ФДГ имеет относительно короткий срок хранения, в котором преобладает физический распад фтора-18 с периодом полураспада 109,8 минут, или чуть менее двух часов. Тем не менее, этот период полураспада достаточно велик, чтобы его можно было отправить на удаленные центры ПЭТ-сканирования, в отличие от других медицинских радиоизотопов, таких как углерод-11. В соответствии с правилами перевозки радиоактивных соединений доставка обычно осуществляется специально лицензированным автомобильным транспортом, но транспортные средства могут также включать в себя специальные услуги небольших коммерческих самолетов. Воздушный транспорт позволяет расширить зону дистрибуции вокруг места производства [ 18 F]ФДГ и доставить соединение в центры сканирования ПЭТ даже за сотни миль.
В последнее время ПЭТ-сканеры в отдаленных больницах сопровождаются циклотронами со встроенной защитой и портативными химическими станциями для производства [ 18 F]ФДГ. Эта технология имеет некоторые перспективы в будущем, заменив часть усилий по транспортировке [ 18 F]ФДГ от места производства к месту использования. [18]
При ПЭТ-визуализации [ 18 F]ФДГ в основном используется для визуализации опухолей в онкологии , где выполняется статическое ПЭТ-сканирование [ 18 F]ФДГ и анализируется поглощение [ 18 F]ФДГ опухолью с точки зрения стандартизированного значения поглощения (SUV). . ПЭТ/КТ с ФДГ можно использовать для оценки метаболизма глюкозы в сердце и мозге . [ 18 F]ФДГ поглощается клетками и впоследствии фосфорилируется гексокиназой ( митохондриальная форма которой значительно повышена в быстро растущих злокачественных опухолях). [19] Фосфорилированный [ 18 F]ФДГ не может подвергаться дальнейшему метаболизму и, таким образом, удерживается тканями с высокой метаболической активностью, такими как большинство типов злокачественных опухолей. В результате ФДГ-ПЭТ может использоваться для диагностики, определения стадии и мониторинга лечения рака, [20] особенно при болезни Ходжкина , неходжкинской лимфоме , колоректальном раке , раке молочной железы , меланоме и раке легких . Он также был одобрен для использования в диагностике болезни Альцгеймера .
При сканировании тела при поиске опухолей или метастатических заболеваний доза [ 18 F]-ФДГ в растворе (обычно от 5 до 10 милликюри или от 200 до 400 МБк ) обычно быстро вводится в капельницу с физиологическим раствором, втекающую в вену, в пациент, который голодал не менее шести часов и у которого достаточно низкий уровень сахара в крови. (Это проблема для некоторых диабетиков; обычно центры ПЭТ-сканирования не вводят изотоп пациентам с уровнем глюкозы в крови более 180 мг/дл = 10 ммоль/л, и таким пациентам необходимо перенести прием). Затем пациент должен подождать около часа, чтобы сахар распределился и попал в органы, использующие глюкозу, – время, в течение которого физическая активность должна быть сведена к минимуму, чтобы свести к минимуму поступление радиоактивного сахара в мышцы (это вызывает нежелательные артефакты при сканировании, мешающие чтению, особенно когда интересующие органы находятся внутри тела, а не внутри черепа). Затем пациента помещают в ПЭТ-сканер для серии из одного или нескольких сканирований, которые могут занять от 20 минут до часа (часто за один раз можно визуализировать только около четверти длины тела).
