stringtranslate.com

Флуконазол

Флуконазол — противогрибковый препарат , используемый при ряде грибковых инфекций . [5] Сюда входят кандидоз , бластомикоз , кокцидиоидомикоз , криптококкоз , гистоплазмоз , дерматофитоз и разноцветный лишай . [5] Он также используется для профилактики кандидоза у тех, кто находится в группе высокого риска, например, после трансплантации органов , у детей с низким весом при рождении и у людей с низким количеством нейтрофилов в крови . [5] Его вводят перорально или путем инъекции в вену . [5]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, сыпь и повышение уровня ферментов печени . [5] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью , удлинение интервала QT и судороги . [5] Во время беременности это может увеличить риск выкидыша , а большие дозы могут вызвать врожденные дефекты . [6] [5] Флуконазол относится к семейству азоловых противогрибковых препаратов. [5] Считается, что он действует, воздействуя на клеточную мембрану грибка . [5]

Флуконазол был запатентован в 1981 году и поступил в коммерческое использование в 1988 году. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Флуконазол доступен в виде непатентованного препарата . [5] В 2021 году это было 165-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3  миллионов рецептов. [9] [10]

Медицинское использование

Флуконазол — триазольный противогрибковый препарат первого поколения . Он отличается от более ранних азольных противогрибковых средств (таких как кетоконазол ) тем, что его структура содержит триазольное кольцо вместо имидазольного кольца. В то время как противогрибковые препараты имидазола в основном используются местно, флуконазол и некоторые другие противогрибковые препараты триазола предпочтительнее, когда требуется системное лечение, из-за их повышенной безопасности и предсказуемой абсорбции при пероральном применении. [11]

Спектр действия флуконазола включает, среди прочего, большинство видов Candida (но не Candida krusei или Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , некоторые диморфные грибы и дерматофиты . [ нужна медицинская ссылка ] Обычное использование включает: [2] [11] [12] [13] [14]

Сопротивление

Противогрибковая резистентность к препаратам класса азолов имеет тенденцию возникать постепенно в течение длительного курса лекарственной терапии, что приводит к клинической неудаче у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с поздними стадиями ВИЧ, получающих лечение от молочницы или кандидоза пищевода ). [15]

У C. albicans устойчивость возникает за счет мутаций в гене ERG11 , который кодирует 14α-деметилазу . Эти мутации предотвращают связывание азольного препарата, но при этом позволяют связывать природный субстрат фермента, ланостерол . Развитие устойчивости к одному азолу таким образом приведет к устойчивости ко всем препаратам этого класса. Другой механизм устойчивости, используемый как C. albicans , так и C. glabrata, заключается в увеличении скорости оттока азольного препарата из клетки как АТФ-связывающей кассетой , так и транспортерами суперсемейства основных посредников. Известно, что и другие генные мутации способствуют развитию резистентности. [15] C. glabrata развивает устойчивость за счет повышения регуляции генов CDR, а устойчивость у C. krusei опосредована снижением чувствительности целевого фермента к ингибированию агентом. [2]

Полный спектр грибковой чувствительности и устойчивости к флуконазолу можно найти в паспорте продукта. [16] По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний , устойчивость к флуконазолу среди штаммов Candida в США составляет около 7%. [17]

Противопоказания

Флуконазол противопоказан пациентам, которые: [14]

Побочные эффекты

Побочные реакции , связанные с терапией флуконазолом, включают: [14]

Если принимать во время беременности , это может нанести вред. [19] [20] Однако эти случаи вреда наблюдались только у женщин, принимавших большие дозы на протяжении большей части первого триместра . [19]

Флуконазол секретируется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным. [2]

Терапия флуконазолом связана с удлинением интервала QT , что может привести к серьезным сердечным аритмиям . Таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, такими как электролитный дисбаланс или применение других препаратов, которые могут удлинять интервал QT (особенно цизаприд и пимозид ). [21]

У некоторых людей аллергия на азолы, поэтому у людей с аллергией на другие азольные препараты может быть аллергия на флуконазол. [22] То есть некоторые азоловые препараты имеют неблагоприятные побочные эффекты. Некоторые азоловые препараты могут нарушать выработку эстрогена во время беременности, влияя на исход беременности. [23]

Пероральный флуконазол не связан со значительным увеличением риска врожденных дефектов в целом, хотя он и увеличивает отношение шансов тетрады Фалло , но абсолютный риск все еще низок. [24] Женщины, принимающие флуконазол во время беременности, имеют на 50% более высокий риск самопроизвольного аборта. [25]

Флуконазол не следует принимать вместе с цизапридом (Пропульсидом) из-за возможности серьезных, даже смертельных, проблем с сердцем. [21] В редких случаях могут возникнуть тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию . [26]

Порошок для приготовления суспензии для перорального применения содержит сахарозу и не должен применяться у пациентов с наследственной фруктозой, мальабсорбцией глюкозы/галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы. Капсулы содержат лактозу, и их не следует назначать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы [27].

Взаимодействия

Флуконазол является ингибитором системы цитохрома P450 человека , особенно изофермента CYP2C19 ( в меньшей степени CYP3A4 и CYP2C9 ) [28]. Таким образом, теоретически флуконазол снижает метаболизм и увеличивает концентрацию любого лекарства, метаболизируемого этими ферментами. Кроме того, его потенциальное влияние на интервал QT увеличивает риск сердечной аритмии при одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Было показано, что берберин оказывает синергический эффект с флуконазолом даже при лекарственно-устойчивых инфекциях Candida albicans . [29] Флуконазол может повышать концентрацию эритромицина в сыворотке крови (риск X: избегать комбинации). [28]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие противогрибковые средства класса имидазола и триазола , флуконазол ингибирует грибковый фермент 14α-деметилазу цитохрома P450 . Активность деметилазы млекопитающих гораздо менее чувствительна к флуконазолу, чем деметилаза грибов. Это ингибирование предотвращает превращение ланостерола в эргостерин , важный компонент цитоплазматической мембраны грибов , и последующее накопление 14α-метилстеринов. [30] Флуконазол обладает преимущественно фунгистатическим действием; однако он может оказывать фунгицидное действие на определенные организмы в зависимости от дозы, в частности на Cryptococcus . [31]

Фармакокинетика

После перорального приема флуконазол почти полностью абсорбируется в течение двух часов. [32] Отсутствие желудочной кислоты существенно не влияет на биодоступность . Концентрации, измеренные в моче, слезах и коже, примерно в 10 раз превышают концентрацию в плазме, тогда как концентрации в слюне, мокроте и вагинальных выделениях примерно равны концентрации в плазме при стандартном диапазоне доз от 100 до 400 мг в день. [33] Период полувыведения флуконазола имеет нулевой порядок , и только 10% выведения происходит за счет метаболизма , остальная часть выводится с мочой и потом. Пациенты с нарушением функции почек подвергаются риску передозировки. [21]

В виде нерасфасованного порошка он выглядит как белый кристаллический порошок, очень мало растворимый в воде и растворим в спирте. [34]

История

Флуконазол был запатентован компанией Pfizer в 1981 году в Великобритании и поступил в коммерческое использование в 1988 году. [7] Срок действия патента истек в 2004 и 2005 годах. [35]

Рекомендации

  1. ^ «Обновления безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . 7 июля 2016 года . Проверено 3 апреля 2024 г.
  2. ^ abcdef «Таблетка дифлюкан-флуконазола; порошок дифлюкан-флуконазола для суспензии». ДейлиМед . 21 сентября 2023 года. Архивировано из оригинала 22 февраля 2024 года . Проверено 22 февраля 2024 г.
  3. ^ «Активное вещество: флуконазол» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств. 12 ноября 2020 г. Архивировано (PDF) из оригинала 24 февраля 2024 г. . Проверено 22 декабря 2020 г.
  4. ↑ Суров А.О., Воронин А.П., Васильев Н.А., Чураков А.В., Перлович Г.Л. (20 декабря 2019 г.). «Сокристаллы флуконазола с ароматическими карбоновыми кислотами: конкуренция между безводными и гидратированными твердыми формами». Рост и дизайн кристаллов . 20 (2): 1218–1228. doi : 10.1021/acs.cgd.9b01490. S2CID  213008181.
  5. ^ abcdefghij «Флуконазол». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  6. ^ «Флуконазол (Дифлюкан): Сообщение о безопасности лекарств - FDA, оценивающее исследование использования перорального флуконазола (Дифлюкан) во время беременности» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 26 апреля 2016 года. Архивировано из оригинала 29 апреля 2016 года . Проверено 29 апреля 2016 г.
  7. ^ аб Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 503. ИСБН 978-3-527-60749-5. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  10. ^ «Флуконазол - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 8 июля 2020 года . Проверено 14 января 2024 г.
  11. ^ ab «Фармацевт США». Архивировано из оригинала 10 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 г.
  12. ^ «Рекомендации IDSA: Кандидозные инфекции» . Архивировано из оригинала 3 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 г.
  13. ^ «Руководство IDSA: Криптококковые инфекции». Архивировано из оригинала 3 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2015 г.
  14. ^ abc Росси С., редактор. Справочник по австралийским лекарственным средствам , 2006 г. Аделаида: Справочник по австралийским лекарственным средствам; 2006. ISBN 0-9757919-2-3. 
  15. ^ аб Беннетт Дж. Э. (2011). «Глава 57: Противогрибковые средства». В Брантоне Л.Л., Чабнере Б.А., Ноллманне Б.К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 года . Проверено 22 мая 2012 г.
  16. ^ «Спектр чувствительности и устойчивости грибков к флуконазолу» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 марта 2016 года.
  17. ^ «Противогрибковая устойчивость | Грибковые заболевания | CDC» . 25 января 2019 г. Архивировано из оригинала 19 мая 2017 г.
  18. ^ «Предупреждение FDA: дифлюкан (флуконазол): сообщение о безопасности лекарств - длительное применение высоких доз во время беременности может быть связано с врожденными дефектами» . Архивировано из оригинала 28 сентября 2011 года . Проверено 4 августа 2011 г.
  19. ^ АБ «Флуконазол». Монография . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 27 сентября 2014 года . Проверено 27 сентября 2014 г.
  20. ^ «База данных о назначении лекарств при беременности» . Правительство Австралии . 3 марта 2014 года. Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 года . Проверено 22 апреля 2014 г.
  21. ^ abc Брантон Л.Л., Ноллманн Б.К., Хилал-Дандан Р., ред. (2018). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (13-е изд.). ООО «МакГроу-Хилл Эдьюкейшн». ISBN 978-1-259-58473-2. ОСЛК  1075550900.
  22. ^ Пинто А., Чан RC (апрель 2009 г.). «Отсутствие перекрестной аллергической реакции между флуконазолом и вориконазолом» (PDF) . Антимикробные средства и химиотерапия . 53 (4): 1715–1716. дои : 10.1128/AAC.01500-08. ПМК 2663085 . PMID  19164151. Архивировано (PDF) из оригинала 11 июня 2011 года . Проверено 20 октября 2009 г. 
  23. ^ Крэги Л., Тернер С.Д., Паттен С.Дж., Креспи КЛ., Стрессер Д.М. (август 2002 г.). «Оценка риска применения азольных противогрибковых средств для беременности с использованием высокопроизводительного анализа ингибирования ароматазы». Эндокринные исследования . 28 (3): 129–140. doi : 10.1081/ERC-120015045. PMID  12489563. S2CID  8282678.
  24. ^ Мёлгаард-Нильсен Д., Пастернак Б., Хвиид А. (август 2013 г.). «Использование перорального флуконазола во время беременности и риск врожденных дефектов». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (9): 830–839. дои : 10.1056/NEJMoa1301066 . ПМИД  23984730.
  25. ^ Мёлгаард-Нильсен Д., Сванстрем Х., Мелби М., Хвиид А., Пастернак Б. (январь 2016 г.). «Связь между использованием перорального флуконазола во время беременности и риском самопроизвольного аборта и мертворождения». ДЖАМА . 315 (1): 58–67. дои : 10.1001/jama.2015.17844. ПМИД  26746458.
  26. ^ Позвонил HP (21 января 2015 г.). Фармакология Ранг и Дейл . Elsevier Науки о здоровье. ISBN 978-0-7020-5362-7. ОКЛК  942814866.
  27. ^ «Дозировка дифлюкана (флуконазола), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . ссылка.medscape.com . Архивировано из оригинала 23 апреля 2014 года.
  28. ^ ab «Войти». Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря 2016 г.
  29. ^ Сюй Ю, Ван Ю, Ян Л, Лян Р.М., Дай Б.Д., Тан Р.Дж. и др. (ноябрь 2009 г.). «Протеомный анализ выявляет синергетический механизм флуконазола и берберина против устойчивых к флуконазолу Candida albicans: эндогенное увеличение АФК». Журнал исследований протеома . 8 (11): 5296–5304. дои : 10.1021/pr9005074. ПМИД  19754040.
  30. ^ Pfizer Australia Pty Ltd. Дифлюкан (Информация о продукте, одобренном в Австралии). Вест-Райд (Новый Южный Уэльс): Pfizer Australia; 2004.
  31. ^ Лонгли Н., Музура С., Тасира К., Мвесигье Дж., Рвебембера Дж., Чакера А. и др. (декабрь 2008 г.). «Эффект дозы-эффекта высоких доз флуконазола при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите на юго-западе Уганды». Клинические инфекционные болезни . 47 (12): 1556–1561. дои : 10.1086/593194 . ПМИД  18990067.
  32. ↑ Katzung BG (30 ноября 2017 г.). Базовая и клиническая фармакология . Макгроу-Хилл Образование. ISBN 978-1-259-64115-2. ОСЛК  1035129378.
  33. ↑ Уэлен К., Филд С., Радхакришнан Р. (21 сентября 2018 г.). Уэлен К., Филд С., Радхакришнан Р. (ред.). Липпинкотт Иллюстрированные обзоры фармакологии . Уолтерс Клювер. ISBN 978-1-4963-8413-3. ОКЛК  1114483879.
  34. ^ «Флуконазол». МП Биомедикалс . Архивировано из оригинала 16 января 2009 года.
  35. ^ «Pfizer расширит программу пожертвований флуконазола на более чем 50 развивающихся стран» . Новости здоровья Кайзера . 7 июня 2001 г. Архивировано из оригинала 30 октября 2020 г. Проверено 18 июня 2019 г.

дальнейшее чтение