stringtranslate.com

Фокальная адгезия

Иммунофлуоресцентное окрашивание актина (зеленый) и фокального адгезионного белка винкулина (красный) в фибробласте. Фокальные спайки видны как красные точки на концах зеленых пучков.

В клеточной биологии фокальные адгезии (также клеточно-матриксные адгезии или FA ) представляют собой крупные макромолекулярные сборки , посредством которых механическая сила и регуляторные сигналы передаются между внеклеточным матриксом (ECM) и взаимодействующей клеткой . Точнее, фокальные адгезии представляют собой субклеточные структуры, которые опосредуют регуляторные эффекты (т. е. сигнальные события) клетки в ответ на адгезию ECM. [1]

Фокальные адгезии служат механическими связями с ВКМ, а также биохимическим сигнальным узлом для концентрации и направления многочисленных сигнальных белков в места связывания и кластеризации интегринов .

Структура и функции

Фокальные адгезии представляют собой содержащие интегрин мультибелковые структуры, которые образуют механические связи между внутриклеточными актиновыми пучками и внеклеточным субстратом во многих типах клеток. Фокальные адгезии представляют собой крупные динамические белковые комплексы , посредством которых цитоскелет клетки соединяется с ECM. Они ограничены четко определенными диапазонами клетки, в которых плазматическая мембрана закрывается на расстоянии 15 нм от субстрата ECM. [2] Фокальные адгезии находятся в состоянии постоянного потока: белки постоянно ассоциируются и диссоциируют с ней, поскольку сигналы передаются в другие части клетки, касающиеся чего угодно, от подвижности клеток до клеточного цикла . Фокальные адгезии могут содержать более 100 различных белков, что предполагает значительное функциональное разнообразие. [3] Они не только закрепляют клетку, но и выполняют функцию носителей сигналов (сенсоров), которые информируют клетку о состоянии ECM и, таким образом, влияют на ее поведение. [4] В сидячих клетках фокальные спайки довольно стабильны в нормальных условиях, тогда как в движущихся клетках их стабильность снижается: это происходит потому, что в подвижных клетках фокальные спайки постоянно собираются и разбираются, поскольку клетка устанавливает новые контакты на переднем крае и разрывает старые контакты на заднем крае клетки. Одним из примеров их важной роли является иммунная система , в которой белые кровяные клетки мигрируют вдоль соединительного эндотелия, следуя клеточным сигналам к поврежденной биологической ткани .

Морфология

Связь между фокальными адгезиями и белками внеклеточного матрикса обычно включает интегрины . Интегрины связываются с внеклеточными белками через короткие аминокислотные последовательности, такие как мотив RGD (встречается в таких белках, как фибронектин , ламинин или витронектин ), или мотивы DGEA и GFOGER, обнаруженные в коллагене . Интегрины представляют собой гетеродимеры , которые образованы из одной бета- и одной альфа-субъединицы. Эти субъединицы присутствуют в разных формах, их соответствующие лиганды классифицируют эти рецепторы на четыре группы: рецепторы RGD, рецепторы ламинина, лейкоцитарно-специфические рецепторы и коллагеновые рецепторы. Внутри клетки внутриклеточный домен интегрина связывается с цитоскелетом через адаптерные белки, такие как талин , α-актинин , филамин , винкулин и тензин . Многие другие внутриклеточные сигнальные белки, такие как киназа фокальной адгезии , связываются и ассоциируются с этим комплексом интегрин-адаптерный белок-цитоскелет, и это формирует основу фокальной адгезии.

Динамика адгезии с мигрирующими клетками

Динамическая сборка и разборка фокальных адгезий играет центральную роль в миграции клеток . Во время миграции клеток изменяются как состав, так и морфология фокальной адгезии. Первоначально небольшие (0,25 мкм2 ) фокальные адгезии, называемые фокальными комплексами (ФК), образуются на переднем крае клетки в ламеллоподиях : они состоят из интегрина и некоторых адаптерных белков, таких как талин , паксиллин и тензин . Многие из этих фокальных комплексов не созревают и разбираются по мере удаления ламеллоподий. Однако некоторые фокальные комплексы созревают в более крупные и стабильные фокальные адгезии и рекрутируют гораздо больше белков, таких как зиксин . Рекрутирование компонентов в фокальную адгезию происходит упорядоченным, последовательным образом. [5] Оказавшись на месте, фокальная адгезия остается неподвижной по отношению к внеклеточному матриксу, и клетка использует это как якорь, на котором она может толкать или тянуть себя через ВКМ. По мере продвижения клетки по выбранному пути заданная фокальная адгезия перемещается все ближе и ближе к заднему краю клетки. На заднем крае клетки фокальная адгезия должна раствориться. Механизм этого плохо изучен и, вероятно, инициируется различными методами в зависимости от обстоятельств клетки. Одна из возможностей заключается в том, что задействована кальций-зависимая протеаза кальпаин : было показано, что ингибирование кальпаина приводит к ингибированию разделения фокальной адгезии и ВКМ. Компоненты фокальной адгезии входят в число известных субстратов кальпаина, и возможно, что кальпаин разрушает эти компоненты, способствуя разборке фокальной адгезии [6]

Актин ретроградный поток

Сборка зарождающихся фокальных адгезий в значительной степени зависит от процесса ретроградного потока актина. Это явление в мигрирующей клетке, где актиновые нити полимеризуются на переднем крае и текут обратно к телу клетки. Это источник тяги, необходимой для миграции; фокальная адгезия действует как молекулярная муфта, когда она привязывается к ВКМ и препятствует ретроградному движению актина, тем самым создавая тяговую (тяговую) силу в месте адгезии, которая необходима для движения клетки вперед. Эту тягу можно визуализировать с помощью микроскопии тяговой силы . Распространенной метафорой для объяснения ретроградного потока актина является большое количество людей, которых смывает течением реки, и при этом некоторые из них цепляются за камни и ветки вдоль берега, чтобы остановить свое движение вниз по течению. Таким образом, на камень или ветку, на которых они висят, создается тяговая сила. Эти силы необходимы для успешной сборки, роста и созревания фокальных адгезий. [7]

Естественный биомеханический датчик

Внеклеточные механические силы, которые оказываются через фокальные спайки, могут активировать Src-киназу и стимулировать рост спаек. Это указывает на то, что фокальные спайки могут функционировать как механические датчики, и предполагает, что сила, генерируемая миозиновыми волокнами, может способствовать созреванию фокальных комплексов. [8] Это получает дополнительную поддержку из того факта, что ингибирование сил, генерируемых миозином, приводит к медленному разбору фокальных спайков, изменяя кинетику оборота белков фокальной адгезии. [9]

Однако связь между силами, действующими на фокальные спайки, и их композиционным созреванием остается неясной. Например, предотвращение созревания фокальных спайков путем ингибирования активности миозина или сборки стрессовых волокон не предотвращает силы, поддерживаемые фокальными спайками, и не препятствует миграции клеток. [10] [11] Таким образом, распространение силы через фокальные спайки может не ощущаться клетками напрямую во все времена и при всех масштабах силы.

Их роль в механосенсорике важна для дуротаксиса .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Chen CS, Alonso JL, Ostuni E, Whitesides GM, Ingber DE (июль 2003 г.). «Форма клетки обеспечивает глобальный контроль над сборкой фокальной адгезии». Biochemical and Biophysical Research Communications . 307 (2): 355–361. doi :10.1016/s0006-291x(03)01165-3. PMID  12859964.
  2. ^ Zaidel-Bar R, Cohen M, Addadi L, Geiger B (июнь 2004 г.). «Иерархическая сборка комплексов адгезии клетка-матрикс». Biochemical Society Transactions . 32 (Pt3): 416–420. CiteSeerX 10.1.1.624.3354 . doi :10.1042/bst0320416. PMID  15157150. 
  3. ^ Замир Э., Гейгер Б. (октябрь 2001 г.). «Молекулярная сложность и динамика клеточно-матриксных адгезий». Журнал клеточной науки . 114 (ч. 20): 3583–3590. doi :10.1242/jcs.114.20.3583. PMID  11707510.
  4. ^ Riveline D, Zamir E, Balaban NQ, Schwarz US, Ishizaki T, Narumiya S и др. (июнь 2001 г.). «Фокальные контакты как механосенсоры: внешне приложенная локальная механическая сила вызывает рост фокальных контактов с помощью mDia1-зависимого и ROCK-независимого механизма». Журнал клеточной биологии . 153 (6): 1175–1186. doi :10.1083/jcb.153.6.1175. PMC 2192034. PMID  11402062 . 
  5. ^ Zaidel-Bar R, Cohen M, Addadi L, Geiger B (июнь 2004 г.). «Иерархическая сборка комплексов адгезии клетка-матрикс». Biochemical Society Transactions . 32 (Pt3): 416–420. CiteSeerX 10.1.1.624.3354 . doi :10.1042/bst0320416. PMID  15157150. 
  6. ^ Huttenlocher A, Palecek SP, Lu Q, Zhang W, Mellgren RL, Lauffenburger DA и др. (декабрь 1997 г.). «Регуляция миграции клеток кальций-зависимой протеазой кальпаином». Журнал биологической химии . 272 ​​(52): 32719–32722. doi : 10.1074/jbc.272.52.32719 . PMID  9407041.
  7. ^ Gardel ML, Sabass B, Ji L, Danuser G, Schwarz US, Waterman CM (декабрь 2008 г.). «Тяговое напряжение в фокальных спайках коррелирует двухфазно со скоростью ретроградного потока актина». The Journal of Cell Biology . 183 (6): 999–1005. doi :10.1083/jcb.200810060. PMC 2600750 . PMID  19075110. 
  8. ^ Wang Y, Botvinick EL, Zhao Y, Berns MW, Usami S, Tsien RY, Chien S (апрель 2005 г.). «Визуализация механической активации Src». Nature . 434 (7036): 1040–1045. Bibcode :2005Natur.434.1040W. doi :10.1038/nature03469. PMID  15846350. S2CID  4429147.
  9. ^ Wolfenson H, Bershadsky A, Henis YI, Geiger B (май 2011 г.). «Натяжение, генерируемое актомиозином, контролирует молекулярную кинетику фокальных адгезий». Journal of Cell Science . 124 (Pt 9): 1425–1432. doi :10.1242/jcs.077388. PMC 3078811 . PMID  21486952. 
  10. ^ Beningo KA, Dembo M, Kaverina I, Small JV, Wang YL (май 2001 г.). «Зарождающиеся очаговые адгезии ответственны за генерацию мощных пропульсивных сил в мигрирующих фибробластах». The Journal of Cell Biology . 153 (4): 881–888. doi :10.1083/jcb.153.4.881. PMC 2192381 . PMID  11352946. 
  11. ^ Stricker J, Aratyn-Schaus Y, Oakes PW, Gardel ML (июнь 2011 г.). «Пространственно-временные ограничения на рост очаговых спаек, зависящий от силы». Biophysical Journal . 100 (12): 2883–2893. Bibcode :2011BpJ...100.2883S. doi :10.1016/j.bpj.2011.05.023. PMC 3123981 . PMID  21689521. 

Внешние ссылки