Болезнь фон Хиппеля-Линдау ( ВХЛ ), также известная как синдром фон Хиппеля-Линдау , представляет собой редкое генетическое заболевание с мультисистемным поражением. [3] Для него характерны висцеральные кисты и доброкачественные опухоли с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза , который возникает в результате мутации гена - супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау на хромосоме 3p 25.3. [4] [5] [6]
Признаки и симптомы, связанные с заболеванием ВХЛ, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление.
Состояния, связанные с заболеванием ВХЛ, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечно-клеточный рак , кисты поджелудочной железы ( серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (мужчины) или широкой связки матки (женщины). [7] [8] Ангиоматоз возникает у 37,2% пациентов с заболеванием ВХЛ и обычно локализуется в сетчатке. В результате потеря зрения является очень распространенным явлением. Однако могут быть затронуты и другие органы: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются частыми дополнительными симптомами. [6] Примерно 40% заболеваний ВХЛ проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60–80%. Спинальные гемангиобластомы обнаруживаются в 13–59% случаев заболевания ВХЛ и являются специфичными, поскольку 80% случаев обнаруживаются при заболевании ВХЛ. [9] [10] Хотя все эти опухоли часто встречаются при заболевании ВХЛ, около половины случаев имеют только один тип опухоли. [10]
Заболевание вызвано мутациями гена- супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При заболевании VHL обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций . [11] [12]
В каждой клетке тела есть две копии каждого гена (за исключением тех, которые находятся в половых хромосомах X и Y). При заболевании VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [13] [14]
Примерно 20% случаев заболевания VHL обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, что известно как мутации de novo . Наследственная мутация гена VHL ответственна за оставшиеся 80 процентов случаев. [9]
30–40% мутаций в гене VHL состоят из делеционных мутаций размером 50–250 т.п.н. , которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60-70% заболеваний VHL вызваны усечением pVHL нонсенс-мутациями , индел-мутациями или мутациями сайта сплайсинга . [9]
Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор 1α, индуцируемый гипоксией (HIF1α). Это субъединица гетеродимерного транскрипционного фактора , который при нормальном клеточном уровне кислорода строго регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода вследствие посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL представляет собой лигазу E3 , которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой . В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирует, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов , фактор роста тромбоцитов B , эритропоэтин и гены, участвующие в поглощении и метаболизме глюкозы. [14] [15] Новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G, приводящая к следующие вариации p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ проверьте написание ] в белке способствовали развитию светлоклеточного рака почки. [16]
Обнаружение опухолей, специфичных для болезни VHL, важно для диагностики заболевания. У лиц с семейным анамнезом заболевания ВХЛ одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечно-клеточного рака может быть достаточно для постановки диагноза. Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием ВХЛ, могут обнаруживаться спорадически, для диагностики заболевания ВХЛ у человека без семейного анамнеза необходимо выявить как минимум две опухоли. [9] [10]
Генетическая диагностика также полезна при диагностике заболеваний ВХЛ. При наследственном заболевании VHL для анализа ДНК и выявления мутаций можно использовать такие методы, как Саузерн-блоттинг и секвенирование генов . Эти тесты можно использовать для скрининга членов семей людей, страдающих болезнью ВХЛ; случаи de novo , вызывающие генетический мозаицизм, труднее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в лейкоцитах, которые используются для генетического анализа. [9] [17]
Заболевание VHL можно подразделить в зависимости от клинических проявлений, хотя эти группы часто коррелируют с определенными типами мутаций, присутствующими в гене VHL. [18]
Раннее выявление и лечение специфических проявлений ВХЛ может существенно уменьшить осложнения и улучшить качество жизни. По этой причине лиц с заболеванием ВХЛ обычно регулярно обследуют на наличие ангиом сетчатки, гемангиобластом ЦНС, светлоклеточного рака почки и феохромоцитомы. [19] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они имеют симптомы. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенное лечение также может быть вариантом. Опухоли почек можно удалить с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция . [9]
Белзутифан — исследуемый препарат для лечения почечно-клеточного рака , связанного с болезнью Гиппеля-Линдау . [20] [21] [22] [23]
Заболевание ВХЛ встречается у одного из 36 000 новорожденных. Пенетрантность составляет более 90% к 65 годам. [24] Возраст на момент постановки диагноза варьируется от младенчества до 60–70 лет, при этом средний возраст пациента на момент клинического диагноза составляет 26 лет. [ нужна цитата ]
Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиомы глаза в 1904 году. [25] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночника в 1927 году. [26] Термин « болезнь фон Хиппеля-Линдау» был впервые использован в 1936 году; однако его использование стало распространенным только в 1970-х годах. [9]
Предполагается, что некоторые потомки семьи Маккоев (участвовавших в вражде Хэтфилд-Маккой в Аппалачах , США) имеют ВХЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта высказал предположение, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилда-Маккоя, могла быть частично связана с последствиями болезни фон Хиппеля-Линдау. В статье предполагается, что семья Маккоев была предрасположена к плохому характеру, поскольку у многих из них была феохромоцитома, вызывающая избыток адреналина и склонность к взрывному характеру. [27] Обновление статьи Associated Press в 2023 году содержит более подробную информацию. [28]
Другими необычными названиями являются: ангиоматоз сетчатки, семейный мозжечково-ретинальный ангиоматоз, мозжечково-ретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Гиппеля-Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз. [29] [30]
{{cite web}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) {{cite book}}
: |work=
игнорируется ( помощь )