stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат

Фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат ( PtdIns(3,4,5) P 3 ), сокращенно PIP 3 , является продуктом фосфорилирования фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфата (PIP 2 ) фосфоинозитид-3-киназами класса I (PI 3-киназами) . Это фосфолипид , который находится на плазматической мембране.

Открытие

В 1988 году Льюис К. Кэнтли опубликовал статью, описывающую открытие нового типа фосфоинозитидкиназы с беспрецедентной способностью фосфорилировать 3'-положение инозитольного кольца, что приводит к образованию фосфатидилинозитол-3-фосфата (PI3P). [1] Работая независимо, Алексис Трейнор-Каплан и его коллеги опубликовали статью, демонстрирующую, что новый липид, фосфатидилинозитол 3,4,5 трифосфат (PIP3), естественным образом встречается в человеческих нейтрофилах , причем его уровни быстро увеличиваются после физиологической стимуляции хемотаксическим пептидом. [2] Последующие исследования показали, что in vivo фермент, первоначально идентифицированный группой Кэнтли, предпочитает PtdIns(4,5)P2 в качестве субстрата, производя продукт PIP3. [3]

Функция

PIP 3 активирует нисходящие сигнальные компоненты, наиболее заметным из которых является протеинкиназа Akt , которая активирует нисходящие анаболические сигнальные пути, необходимые для роста и выживания клеток. [4]

PtdIns(3,4,5) P 3 дефосфорилируется фосфатазой PTEN в 3-й позиции, образуя PI(4,5)P 2 , и SHIPs (SH2-содержащая инозитолфосфатаза) в 5'-позиции инозитольного кольца , образуя PI(3,4)P 2 . [5]

Домен PH в ряде белков связывается с PtdIns(3,4,5) P 3 . Такие белки включают Akt/PKB , [6] PDPK1 , [7] Btk 1 и ARNO . [8]

Роли в нервной системе

PIP3 играет важную роль за пределами цитозоля, особенно в постсинаптическом окончании клеток гиппокампа. Здесь PIP3 участвует в регуляции синаптического усиления и экспрессии AMPA, способствуя долговременной потенциации . Более того, подавление PIP3 нарушает нормальную экспрессию AMPA на мембране нейрона и вместо этого приводит к накоплению AMPA на дендритных шипиках, что обычно связано с синаптической депрессией. [9]

PIP3 взаимодействует с белками, опосредуя синаптическую пластичность . Из этих белков, Phldb2, как было показано, взаимодействует с PIP3, вызывая и поддерживая долгосрочную потенциацию. При отсутствии такого взаимодействия нарушается консолидация памяти. [10]

Ссылки

  1. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа типа I производит новый инозитолфосфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Nature . 332 (6165): 644–6. Bibcode :1988Natur.332..644W. doi :10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  2. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (июль 1988). "Фосфолипид, содержащий инозитол тетракисфосфат в активированных нейтрофилах". Nature . 334 (6180): 353–6. Bibcode :1988Natur.334..353T. doi :10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  3. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (апрель 1989). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует выработку новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Cell . 57 (1): 167–75. doi :10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  4. ^ Ma, Qi; Zhu, Chongzhuo; Zhang, Weilin; Ta, Na; Zhang, Rong; Liu, Lei; Feng, Du; Cheng, Heping; Liu, Junling; Chen, Quan (январь 2019 г.). «Митохондриальный PIP3-связывающий белок FUNDC2 поддерживает выживание тромбоцитов через сигнальный путь AKT». Cell Death and Differentiation . 26 (2): 321–331. doi :10.1038/s41418-018-0121-8. ISSN  1476-5403. PMC 6329745 . PMID  29786068. 
  5. ^ Ци, Яньмэй; Лю, Цзе; Чао, Джошуа; Грир, Питер А.; Ли, Шаохуа (2020-09-07). «PTEN дефосфорилирует Abi1 для содействия эпителиальному морфогенезу». Журнал клеточной биологии . 219 (9). doi :10.1083/jcb.201910041. ISSN  1540-8140. PMC 7480098. PMID 32673396  . 
  6. ^ Эрамо, Мэтью Дж.; Митчелл, Кристина А. (февраль 2016 г.). «Регулирование сигнализации PtdIns(3,4,5)P3/Akt инозитолполифосфат-5-фосфатазами» (PDF) . Труды биохимического общества . 44 (1): 240–252. doi :10.1042/BST20150214. ISSN  1470-8752. PMID  26862211.
  7. ^ Гальярди, Паоло Армандо; Пулиафито, Альберто; Примо, Лука (февраль 2018 г.). «PDK1: На перекрестке сигнальных путей рака». Семинары по биологии рака . 48 : 27–35. doi : 10.1016/j.semcancer.2017.04.014. ISSN  1096-3650. PMID  28473254.
  8. ^ Venkateswarlu, Kanamarlapudi; Oatey, Paru B.; Tavaré, Jeremy M.; Cullen, Peter J. (апрель 1998 г.). «Инсулинозависимая транслокация ARNO в плазматическую мембрану адипоцитов требует фосфатидилинозитол 3-киназы». Current Biology . 8 (8): 463–466. Bibcode :1998CBio....8..463V. doi : 10.1016/s0960-9822(98)70181-2 . ISSN  0960-9822. PMID  9550703. S2CID  12974067.
  9. ^ Арендт, Кристин Л.; Ройо, Мария; Фернандес-Монреаль, Моника; Кнафо, Шира; Петрок, Кортни Н.; Мартенс, Джеффри Р.; Эстебан, Хосе А. (январь 2010 г.). «PIP3 контролирует синаптическую функцию, поддерживая кластеризацию рецепторов AMPA на постсинаптической мембране». Природная неврология . 13 (1): 36–44. дои : 10.1038/nn.2462. ISSN  1546-1726. ПМК 2810846 . ПМИД  20010819. 
  10. ^ Се, Мин-Цзюэ; Исикава, Ясуюки; Яги, Хидеши; Игучи, Токуичи; Ока, Юичиро; Курода, Кадзуки; Ивата, Кейко; Киёнари, Хироши; Мацуда, Синдзи; Мацузаки, Хидео; Юзаки, Мичисуке (13 марта 2019 г.). «PIP3-Phldb2 имеет решающее значение для LTP, регулирующего плотность синаптических рецепторов NMDA и AMPA, а также оборот PSD95». Научные отчеты . 9 (1): 4305. Бибкод : 2019NatSR...9.4305X. дои : 10.1038/s41598-019-40838-6. ISSN  2045-2322. ПМК 6416313 . ПМИД  30867511.