stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат

Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат или PtdIns(4,5) P 2 , также известный просто как PIP 2 или PI(4,5) P 2 , является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns(4,5) P 2 накапливается на плазматической мембране , где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков. [1] PIP2 также образует липидные кластеры [2] , которые сортируют белки. [3] [4] [5]

PIP 2 образуется в основном фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназами I типа из PI(4)P . У многоклеточных животных PIP 2 также может образовываться фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназами типа II из PI(5)P . [6]

Жирные кислоты PIP 2 различаются у разных видов и тканей, но наиболее распространенными жирными кислотами являются стеариновая в положении 1 и арахидоновая во 2. [7]

Сигнальные пути

PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая цикл PIP 2 , передачу сигналов PI3K и метаболизм PI5P. [8] Недавно он был обнаружен в ядре [9] с неизвестной функцией.

Функции

Динамика цитоскелета вблизи мембран

PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитевидного актина (F-актина) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина. [10]

Эндоцитоз и экзоцитоз

Первые доказательства того, что указанные фосфоинозитиды (ФИ) (особенно PI(4,5)P2) важны в процессе экзоцитоза, были получены в 1990 году. Emberhard et al. [11] обнаружили, что применение PI-специфической фосфолипазы C в хромаффинные клетки, проницаемые для дигитонина, снижает уровни PI и ингибирует экзоцитоз, запускаемый кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на то, что функция PI необходима для секреции. Более поздние исследования выявили ассоциированные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок-переносчик фосфатидилинозитола [12] и киназа фосфоинозитол-4-монофосфатазы 5 типа Iγ (PIPKγ) [13] , которая опосредует восстановление PI(4,5)P2 при проницаемой инкубации клеток. АТФ-зависимым образом. В этих более поздних исследованиях PI(4,5)P2-специфические антитела сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым предоставляя прямые доказательства того, что PI(4,5)P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большого плотного ядра пузырька). [ нужна цитата ]

Благодаря использованию идентификации PI-специфической киназы/фосфатазы и открытию PI-антител/лекарств/блокаторов была тщательно исследована роль PI (особенно PI(4,5)P2) в регуляции секреции. Исследования с использованием сверхэкспрессии домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI(4,5)P2), [14] нокаут PIPKIγ в хромаффинных клетках [15] и в центральной нервной системе, [16] нокдаун PIPKIγ в линиях бета-клеток, [ 17] и сверхэкспрессия мембраносвязанного инозитол-5-фосфатазного домена синаптоянина 1, [18] во всех предполагаемых везикулах (синаптических везикул и LDCV) секреция серьезно нарушалась после истощения или блокирования PI(4,5)P2. Более того, некоторые исследования [18] [16] [15] показали нарушение/снижение RRP этих везикул, хотя количество купированных везикул не изменялось [15] после истощения PI(4,5)P2, что указывает на дефект на этапе до -стадия слияния (стадия прайминга). Последующие исследования показали, что взаимодействия PI(4,5)P2 с CAPS, [19] Munc13 [20] и синаптотагмином1 [21], вероятно, играют роль в этом PI(4,5)P2-зависимом дефекте прайминга.

Путь IP 3 /DAG

PIP 2 действует как промежуточный продукт в пути IP 3 /DAG , который инициируется связыванием лигандов с рецепторами, связанными с G-белком, активируя субъединицу G q альфа . PtdIns(4,5) P 2 является субстратом для гидролиза фосфолипазой C (PLC), мембраносвязанным ферментом , активируемым через белковые рецепторы, такие как α1- адренергические рецепторы . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал . Продуктами PLC-катализатора PIP 2 являются инозитол-1,4,5-трифосфат (Ins P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), оба из которых действуют как вторичные мессенджеры . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад путем активации протеинкиназы C (PKC). PKC, в ​​свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект ПКС может быть обращен вспять фосфатазами. IP 3 проникает в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладкой эндоплазматической сети (ЭР), что открывает кальциевые каналы на гладкой ЭР, позволяя мобилизовать ионы кальция через специфические каналы Са 2+ в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки. [22]

Стыковка фосфолипидов

PI 3-киназы класса I фосфорилируют PtdIns(4,5) P 2 с образованием фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфата (PtdIns(3,4,5) P 3 ) и PtdIns(4,5) P 2 могут быть преобразованы из PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 и PtdIns(4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но также служат стыковочными фосфолипидами , которые связывают специфические домены, которые способствуют рекрутированию белков на плазматическую мембрану и последующему активация сигнальных каскадов. [23] [24]

Калийные каналы

Было показано, что внутреннее исправление калиевых каналов требует стыковки PIP 2 для активности канала. [26] [27]

Рецепторы, связанные с G-белком

Было показано, что PtdIns(4,5) P 2 стабилизирует активные состояния рецепторов, связанных с белками G класса A (GPCR), посредством прямого связывания и повышает их селективность по отношению к определенным G-белкам. [28]

Киназы рецепторов, связанных с G-белком

Было показано, что PIP 2 рекрутирует киназу рецептора 2, связанного с G-белком (GRK2), к мембране путем связывания с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета- адренергического рецептора , типа GPCR. [29]

Регулирование

PIP 2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из новых гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается локально. Некоторые из факторов, участвующих в регулировании PIP 2 : [30]

Рекомендации

  1. ^ Страчан Т., Read AP (1999). Лептоспира. В: Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Вили-Лисс. ISBN 0-471-33061-2. (через книжную полку NCBI).
  2. ^ ван ден Богаарт, Г; Мейенберг, К; Рисселада, HJ; Амин, Х; Виллиг, К.И.; Хубрич, Бельгия; Дайер, М; Черт, ЮВ; Грубмюллер, Х; Дидерихсен, У; Ян, Р. (23 октября 2011 г.). «Секвестрирование мембранных белков за счет ионных белково-липидных взаимодействий». Природа . 479 (7374): 552–5. Бибкод : 2011Natur.479..552V. дои : 10.1038/nature10545. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-5C28-1. ПМЦ 3409895 . PMID  22020284. S2CID  298052. 
  3. ^ Петерсен, EN; Чунг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P. doi : 10.1038/ncomms13873. ПМК 5171650 . PMID  27976674. S2CID  14678865. 
  4. ^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж. А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих». Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8. ПМЦ 9472185 . PMID  36104427. S2CID  252281018. 
  5. ^ Робинсон, резюме; Рохач, Т; Хансен, SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов». Тенденции биохимических наук . 44 (9): 795–806. doi :10.1016/j.tibs.2019.04.001. ПМК 6729126 . PMID  31060927. S2CID  146810646. 
  6. ^ Раме, Ле; Толиас, К; Дакворт, Британская Колумбия; Кэнтли, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–6. Бибкод : 1997Natur.390..192R. дои : 10.1038/36621. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  7. ^ Танака Т., Иваваки Д., Сакамото М., Такаи Ю., Морисигэ Дж., Мураками К., Сатоучи К. (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозитоле желтохвоста. Сравнительное изучение систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб вида Seriola quinqueradiata». Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . ПМИД  12654002.
  8. ^ Булли С.Дж., Кларк Дж.Х., Друби А., Джудичи М.Л., Ирвин РФ (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы». Адв Биол Регул . 57 : 193–202. дои : 10.1016/j.jbior.2014.09.007. ПМЦ 4359101 . ПМИД  25311266. 
  9. ^ Льюис А.Э., Соммер Л., Арнтцен М.О., Страм Ю., Моррис Н.А., Дивеча Н., Д'Сантос CS (2011). «Идентификация ядерных фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-взаимодействующих белков путем экстракции неомицина». Мол клеточная протеомика . 10 (2): М110.003376. дои : 10.1074/mcp.M110.003376 . ПМЦ 3033679 . ПМИД  21048195. 
  10. ^ Сунь, Хуэй; Ямамото, Масая; Медильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин». Журнал биологической химии . 274 (47): 33179–82. дои : 10.1074/jbc.274.47.33179 . ПМИД  10559185.
  11. ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции в пермеабилизированных клетках, вызванное бактериальной фосфолипазой C и удалением АТФ». Биохимический журнал . 268 (1): 15–25. дои : 10.1042/bj2680015. ПМЦ 1131385 . ПМИД  2160809. 
  12. ^ Хэй, Джесси С., Томас М. (1993). «Белок-переносчик фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого запуска Ca2+-активируемой секреции». Природа . 366 (6455): 572–575. дои : 10.1038/366572a0. PMID  8255295. S2CID  4348488.
  13. ^ Хэй, Джесси С. и др. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитидов, необходимое для секреции, активируемой Са2-позитивом». Природа . 374 (6518): 173–177. дои : 10.1038/374173a0. PMID  7877690. S2CID  4365980.
  14. ^ Хольц Р.В. и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PtdIns-4,5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, идентифицирует плазматическую мембрану PtdIns-4,5-P2 как важную роль в экзоцитозе». Ж. Биол. Хим . 275 (23): 17878–17885. дои : 10.1074/jbc.M000925200 . ПМИД  10747966.
  15. ^ abc Gong LW и др. (2005). «Фосфатидилинозитфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных пузырьков с плотным ядром». ПНАС . 102 (14): 5204–5209. Бибкод : 2005PNAS..102.5204G. дои : 10.1073/pnas.0501412102 . ПМК 555604 . ПМИД  15793002. 
  16. ^ аб Ди Паоло Дж. и др. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях вызывает дефекты в транспортировке синаптических пузырьков». Природа . 431 (7007): 415–422. дои : 10.1038/nature02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  17. ^ Васель Л. и др. (2005). «Роль передачи сигналов фосфоинозитидов в контроле экзоцитоза инсулина». Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. дои : 10.1210/me.2004-0530 . ПМИД  16081518.
  18. ^ аб Милошевич I и др. (2005). «Уровень плазмалеммального фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата регулирует размер пула высвобождаемых везикул в хромаффинных клетках». Журнал неврологии . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . ПМК 6725155 . ПМИД  15758165. 
  19. ^ Гришанин Р.Н. и др. (2004). «CAPS действует на этапе префузии при экзоцитозе везикул с плотным ядром как белок, связывающий PIP 2». Нейрон . 43 (4): 551–562. дои : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . ПМИД  15312653.
  20. ^ Кабачински Г. и др. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для стимулирования экзоцитоза везикул». Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. doi :10.1091/mbc.E12-11-0829. ПМЦ 3923642 . ПМИД  24356451. 
  21. ^ Лоуэн, Калифорния, и др. (2006). «Полилизиновый мотив C2B синаптотагмина облегчает Ca2+-независимую стадию праймирования синаптических пузырьков in vivo». Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. doi :10.1091/mbc.E06-07-0622. ПМЦ 1679685 . ПМИД  16987956. 
  22. ^ Растен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и взаимодействующих с ними белков». Природные методы . 3 (4): 251–258. дои : 10.1038/nmeth867. ISSN  1548-7091. PMID  16554828. S2CID  20289175.
  23. ^ Вон Д.Х. и др. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 нацеливают белки с многоосновными кластерами на плазматическую мембрану». Наука . 314 (5804): 1458–1461. дои : 10.1126/science.1134389. ПМЦ 3579512 . ПМИД  17095657. 
  24. ^ Хаммонд Дж. и др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами идентичности мембран». Наука . 337 (6095): 727–730. дои : 10.1126/science.1222483. ПМЦ 3646512 . ПМИД  22722250. 
  25. ^ GeneGlobe -> Сигнализация GHRH [ постоянная мертвая ссылка ] Получено 31 мая 2009 г.
  26. ^ Сум, М (2001). «Множественные сайты связывания PtdIns(4,5)P2 в Kir2.1, внутренне исправляющие калиевые каналы». Письма ФЭБС . 490 (1–2): 49–53. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02136-6 . PMID  11172809. S2CID  36375203.
  27. ^ Хансен, С.Б.; Тао, Х; Маккиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2». Природа . 477 (7365): 495–8. дои : 10.1038/nature10370. ПМК 3324908 . ПМИД  21874019. 
  28. ^ Йен, Синь-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р.; Сун, Ванлин; Ву, Ди; Гейне, Филипп; Уорн, Тони (11 июля 2018 г.). «PtdIns(4,5)P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белков». Природа . 559 (7714): 423–427. дои : 10.1038/s41586-018-0325-6. ISSN  0028-0836. ПМК 6059376 . ПМИД  29995853. 
  29. ^ Ян, Пей; Хоман, Кристофф Т.; Ли, Яосинь; Крус-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж.Г.; Чен, Чжан (24 мая 2016 г.). «Влияние липидного состава на мембранную ориентацию комплекса рецепторной киназы 2-Gβ1γ2, связанной с G-белком». Биохимия . 55 (20): 2841–2848. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00354. ISSN  0006-2960. ПМЦ 4886744 . ПМИД  27088923. 
  30. ^ Хильгеманн, DW (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». СТКЭ науки . 2001 (111): 19–19. дои : 10.1126/stke.2001.111.re19. PMID  11734659. S2CID  24745275.