stringtranslate.com

Фосфоинозитид 3-киназа

Фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), также называемые фосфатидилинозитол-3-киназами , представляют собой семейство ферментов, участвующих в таких клеточных функциях, как рост клеток, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт, которые, в свою очередь, участвуют в развитии рака.

PI3Ks представляют собой семейство родственных внутриклеточных сигнальных ферментов, способных фосфорилировать гидроксильную группу в 3-м положении инозитольного кольца фосфатидилинозитола (PtdIns). [2] Путь с онкогеном PIK3CA и геном-супрессором опухолей PTEN участвует в чувствительности раковых опухолей к инсулину и IGF1 , а также в ограничении калорий . [3] [4]

Открытие

Открытие PI3K Льюисом Кэнтли и коллегами началось с идентификации ранее неизвестной фосфоинозитидкиназы, связанной с полиомным средним белком T. [5] Они наблюдали уникальную субстратную специфичность и хроматографические свойства продуктов липидной киназы, что привело к открытию того, что эта фосфоинозитидкиназа обладает беспрецедентной способностью фосфорилировать фосфоинозитиды в 3'-положении инозитольного кольца. [6] Впоследствии Кэнтли и коллеги продемонстрировали, что in vivo фермент предпочитает PtdIns(4,5)P2 в качестве субстрата, производя новый фосфоинозитид PtdIns(3,4,5)P3 [7], ранее идентифицированный в нейтрофилах. [8]

Классы

Семейство PI3K делится на четыре различных класса: Класс I , Класс II , Класс III и Класс IV. Классификации основаны на первичной структуре, регуляции и in vitro специфичности липидного субстрата. [9]

Класс I

Класс I PI3K катализирует превращение фосфатидилинозитола (4,5)-бисфосфата (PI(4,5)P 2 ) в фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PI(3,4,5)P 3 ) in vivo. Хотя in vitro они также, как было показано, превращают фосфатидилинозитол (PI) в фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) в фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат (PI(3,4)P 2 ), эти реакции сильно неблагоприятны in vivo. [10] [11] [12] [13] PI3K активируется рецепторами, связанными с G-белком , и рецепторами тирозинкиназы . [9]

Класс I PI3Ks представляет собой гетеродимерные молекулы, состоящие из регуляторной и каталитической субъединиц ; они далее делятся на подмножества IA и IB по сходству последовательностей. Класс IA PI3Ks состоит из гетеродимера между каталитической субъединицей p110 и более короткой регуляторной субъединицей (часто p85). [14] Существует пять вариантов регуляторной субъединицы: три варианта сплайсинга p85α, p55α и p50α , p85β и p55γ . Существует также три варианта каталитической субъединицы p110, обозначенные как каталитическая субъединица p110α, β или δ. Первые три регуляторные субъединицы являются вариантами сплайсинга одного и того же гена ( Pik3r1 ), остальные две экспрессируются другими генами (Pik3r2 и Pik3r3, p85β и p55γ соответственно). Наиболее высоко экспрессируемая регуляторная субъединица — p85α; все три каталитические субъединицы экспрессируются отдельными генами ( Pik3ca , Pik3cb и Pik3cd для p110α , p110β и p110δ соответственно). Первые две изоформы p110 (α и β) экспрессируются во всех клетках, но p110δ экспрессируется в основном в лейкоцитах , и было высказано предположение, что она развивалась параллельно с адаптивной иммунной системой. Регуляторная субъединица p101 и каталитическая субъединица p110γ составляют класс IB PI3K и кодируются одним геном каждая ( Pik3cg для p110γ и Pik3r5 для p101).

Субъединицы p85 содержат домены SH2 и SH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833). Домены SH2 связываются преимущественно с фосфорилированными остатками тирозина в контексте аминокислотной последовательности YXXM. [15] [16]

Классы II и III

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Классы II и III PI3K отличаются от класса I своей структурой и функцией. Отличительной чертой класса II PI3K является C-концевой домен C2. В этом домене отсутствуют критические остатки Asp для координации связывания Ca 2+ , что предполагает, что класс II PI3K связывает липиды Ca 2+ -независимым образом.

Класс II включает три каталитические изоформы (C2α, C2β и C2γ), но, в отличие от классов I и III, не содержит регуляторных белков. Класс II катализирует выработку PI(3)P из PI и PI(3,4)P 2 из PI(4)P; однако мало что известно об их роли в иммунных клетках. Однако было показано, что PI(3,4)P 2 играет роль в фазе инвагинации эндоцитоза, опосредованного клатрином. [17] C2α и C2β экспрессируются во всем организме, но экспрессия C2γ ограничивается гепатоцитами .

Класс III PI3Ks производит только PI(3)P из PI [9], но по структуре больше похож на класс I, поскольку существует как гетеродимеры каталитической ( Vps34 ) и регуляторной (Vps15/p150) субъединиц. Класс III, по-видимому, в первую очередь участвует в транспортировке белков и везикул. Однако есть данные, показывающие, что они способны вносить вклад в эффективность нескольких процессов, важных для иммунных клеток, не в последнюю очередь фагоцитоза .

Класс IV

Группа более отдаленно связанных ферментов иногда называется классом IV PI3K. Она состоит из атаксии-телеангиэктазии мутированной (ATM), атаксии-телеангиэктазии и Rad3-родственной (ATR), ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Это протеиновые серин/треониновые киназы.

Гены человека

Механизм

Различные 3-фосфорилированные фосфоинозитиды , которые продуцируются PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 и PtdIns(3,4,5)P3 ), функционируют в механизме, посредством которого различная группа сигнальных белков, содержащих домены PX , домены гомологии плекстрина (домены PH), домены FYVE или другие домены, связывающие фосфоинозитиды, привлекаются к различным клеточным мембранам.

Функция

PI3K связаны с чрезвычайно разнообразной группой клеточных функций, включая рост клеток, пролиферацию, дифференциацию, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт. Многие из этих функций связаны со способностью класса I PI3K активировать протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt), как в пути PI3K/AKT/mTOR . Изоформы p110δ и p110γ регулируют различные аспекты иммунных реакций. PI3K также являются ключевым компонентом сигнального пути инсулина . Следовательно, существует большой интерес к роли сигнализации PI3K при сахарном диабете . PI3K также участвует в сигнализации интерлейкина (IL4) [ необходима цитата ]

Механизм

Домен гомологии плекстрина AKT напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2 , которые продуцируются активированными PI3K. [18] Поскольку PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2 ограничены плазматической мембраной, это приводит к транслокации AKT в плазматическую мембрану. Аналогично, фосфоинозитид -зависимая киназа-1 (PDK1 или, редко называемая PDPK1) также содержит домен гомологии плекстрина, который напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2, заставляя его также транслоцироваться в плазматическую мембрану при активации PI3K. Взаимодействие активированных PDK1 и AKT позволяет AKT фосфорилироваться PDK1 по треонину 308, что приводит к частичной активации AKT. Полная активация AKT происходит при фосфорилировании серина 473 комплексом TORC2 протеинкиназы mTOR .

Было показано, что путь PI3K/AKT необходим для чрезвычайно разнообразного спектра клеточной активности - в первую очередь для клеточной пролиферации и выживания. Например, было показано, что он участвует в защите астроцитов от апоптоза, вызванного церамидом. [ 19 ]

Было идентифицировано много других белков, которые регулируются PtdIns(3,4,5)P3, включая тирозинкиназу Брутона (BTK), общий рецептор фосфоинозитидов-1 (GRP1) и O-связанную N-ацетилглюкозаминовую (O-GlcNAc) трансферазу .

PtdIns(3,4,5)P3 также активирует факторы обмена гуанин-нуклеотидов (GEF), которые активируют ГТФазу Rac1, [20] что приводит к полимеризации актина и перестройке цитоскелета. [21]

Раковые заболевания

Класс IA PI3K p110α мутирует во многих видах рака. Многие из этих мутаций приводят к тому, что киназа становится более активной. Это единственная наиболее мутировавшая киназа в глиобластоме , самой злокачественной первичной опухоли мозга. [22] PtdIns(3,4,5) P 3 фосфатаза PTEN , которая противодействует сигналу PI3K, отсутствует во многих опухолях. Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста EGFR , который функционирует выше PI3K, мутационно активирован или сверхэкспрессирован при раке. [22] [23] Следовательно, активность PI3K вносит значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака . Было показано, что злокачественные В-клетки поддерживают «тоническую» активность оси PI3K/Akt посредством повышения регуляции адаптерного белка GAB1, и это также позволяет В-клеткам выживать при таргетной терапии ингибиторами BCR. [ необходима цитата ]

Обучение и память

PI3K также вовлечены в долгосрочную потенциацию (LTP). Вопрос о том, требуются ли они для экспрессии или индукции LTP, все еще обсуждается. В нейронах гиппокампа мыши CA1 определенные PI3K образуют комплекс с рецепторами AMPA и компартментализируются в постсинаптической плотности глутаматергических синапсов. [24] PI3K фосфорилируются при зависимой от рецептора NMDA активности CaMKII , [25] и затем облегчают вставку субъединиц AMPA -R GluR1 в плазматическую мембрану. Это говорит о том, что PI3K необходимы для экспрессии LTP. Кроме того, ингибиторы PI3K отменили экспрессию LTP в гиппокампе крысы CA1, но не повлияли на ее индукцию. [26] Примечательно, что зависимость экспрессии LTP поздней фазы от PI3K, по-видимому, со временем уменьшается. [27]

Однако другое исследование показало, что ингибиторы PI3K подавляют индукцию, но не экспрессию LTP в мышином гиппокампе CA1. [28] Путь PI3K также вовлекает множество других белков ниже по течению, включая mTOR , [29] GSK3β , [30] и PSD-95 . [29] Путь PI3K-mTOR приводит к фосфорилированию p70S6K , киназы, которая облегчает трансляционную активность, [31] [32] что дополнительно предполагает, что PI3K необходимы для фазы синтеза белка индукции LTP.

PI3K взаимодействуют с субстратом инсулинового рецептора (IRS), регулируя поглощение глюкозы посредством серии событий фосфорилирования.

PI 3-киназы как протеинкиназы

Многие PI3K, по-видимому, обладают серин/треониновой киназной активностью in vitro ; однако неясно, играет ли это какую-либо роль in vivo . [ необходима цитата ]

Ингибирование

Все PI3K ингибируются препаратами вортманнином и LY294002 , хотя некоторые члены семейства PI3K класса II показывают пониженную чувствительность. Вортманнин показывает лучшую эффективность, чем LY294002, на позициях мутации hotspot (GLU542, GLU545 и HIS1047) [33] [34]

Ингибиторы PI3K как терапевтические средства

Поскольку вортманнин и LY294002 являются ингибиторами широкого спектра PI3K и ряда неродственных белков в более высоких концентрациях, они слишком токсичны для использования в качестве терапевтических средств. [ необходима цитата ] Таким образом, ряд фармацевтических компаний разработали ингибиторы, специфичные к изоформе PI3K. По состоянию на январь 2019 года три ингибитора PI3K одобрены FDA для рутинного клинического применения у людей: ингибитор PIK3CD иделалисиб (июль 2014 г., NDA 206545), двойной ингибитор PIK3CA и PIK3CD копанлисиб (сентябрь 2017 г., NDA 209936) и двойной ингибитор PIK3CD и PIK3CG дувелисиб (сентябрь 2018 г., NDA 211155). Совместное ингибирование пути с другими путями, такими как MAPK или PIM, было выделено как многообещающая стратегия противораковой терапии, которая может дать преимущество по сравнению с монотерапевтическим подходом за счет обхода компенсаторной сигнализации, замедления развития резистентности и потенциального снижения дозировки. [35] [36] [37] [38] [39]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 2chz ​; Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O и др. (май 2006 г.). «Фармакологическая карта семейства PI3-K определяет роль p110alpha в передаче сигналов инсулина». Cell . 125 (4): 733–47. doi :10.1016/j.cell.2006.03.035. PMC  2946820 . PMID  16647110.
  2. ^ "myo-inositol". Архивировано из оригинала 2011-08-06 . Получено 2006-01-28 .
  3. ^ Giese N (2009). "Клеточный путь на перегрузке предотвращает реакцию рака на ограничение питания". PhysOrg.com . Получено 22.04.2009 .
  4. ^ Kalaany NY, Sabatini DM (апрель 2009). «Опухоли с активацией PI3K устойчивы к диетическим ограничениям». Nature . 458 (7239): 725–31. Bibcode :2009Natur.458..725K. doi :10.1038/nature07782. PMC 2692085 . PMID  19279572. 
  5. ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). "Связь активности фосфатидилинозитолкиназы с полиомой middle-T, компетентной для трансформации". Nature . 315 (6016): 239–42. Bibcode :1985Natur.315..239W. doi :10.1038/315239a0. PMID  2987699. S2CID  4337999.
  6. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа типа I производит новый инозитолфосфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Nature . 332 (6165): 644–6. Bibcode :1988Natur.332..644W. doi :10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  7. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (апрель 1989). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует выработку новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Cell . 57 (1): 167–75. doi :10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  8. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (июль 1988). "Фосфолипид, содержащий инозитол тетракисфосфат в активированных нейтрофилах". Nature . 334 (6180): 353–6. Bibcode :1988Natur.334..353T. doi :10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  9. ^ abc Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (апрель 1999 г.). «Сигнализация через фосфоинозитид 3-киназы: липиды занимают центральное место». Current Opinion in Cell Biology . 11 (2): 219–25. doi :10.1016/S0955-0674(99)80029-5. PMID  10209156.
  10. ^ Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT (август 2017 г.). «Путь PI3K в заболеваниях человека». Cell . 170 (4): 605–635. doi :10.1016/j.cell.2017.07.029. PMC 5726441 . PMID  28802037. 
  11. ^ Jean S, Kiger AA (март 2014). «Классы фосфоинозитид 3-киназ на первый взгляд». Journal of Cell Science . 127 (Pt 5): 923–8. doi :10.1242/jcs.093773. PMC 3937771 . PMID  24587488. 
  12. ^ Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P (февраль 2012 г.). «PI3K signaling: the path to discovery and understanding». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 13 (3): 195–203. doi :10.1038/nrm3290. PMID  22358332. S2CID  6999833.
  13. ^ Okkenhaug K (январь 2013 г.). «Сигнализация семейством фосфоинозитид 3-киназ в иммунных клетках». Annual Review of Immunology . 31 (2): 675–704. doi :10.1146/annurev-immunol-032712-095946. PMC 4516760. PMID  23330955 . 
  14. ^ Carpenter CL, Duckworth BC, Auger KR, Cohen B, Schaffhausen BS, Cantley LC (ноябрь 1990 г.). «Очистка и характеристика фосфоинозитид-3-киназы из печени крысы». Журнал биологической химии . 265 (32): 19704–11. doi : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . PMID  2174051.
  15. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T, Haser WG и др. (март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические фосфопептидные последовательности». Cell . 72 (5): 767–78. doi : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . PMID  7680959.
  16. ^ Yoakim M, Hou W, Songyang Z, Liu Y, Cantley L, Schaffhausen B (сентябрь 1994 г.). «Генетический анализ домена SH2 фосфатидилинозитол 3-киназы выявляет детерминанты специфичности». Molecular and Cellular Biology . 14 (9): 5929–38. doi :10.1128/MCB.14.9.5929. PMC 359119 . PMID  8065326. 
  17. ^ Posor Y, Eichhorn-Grünig M, Haucke V (июнь 2015 г.). «Фосфоинозитиды в эндоцитозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (6): 794–804. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.014. PMID  25264171.
  18. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Science . 275 (5300): 665–8. doi :10.1126/science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  19. ^ Gómez Del Pulgar T, De Ceballos ML, Guzmán M, Velasco G (сентябрь 2002 г.). «Каннабиноиды защищают астроциты от апоптоза, вызванного церамидом, через путь фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназы B». Журнал биологической химии . 277 (39): 36527–33. doi : 10.1074/jbc.M205797200 . PMID  12133838.
  20. ^ Welch HC, Coadwell WJ, Stephens LR, Hawkins PT (июль 2003 г.). «Активация Rac, зависимая от фосфоинозитида 3-киназы». FEBS Letters . 546 (1): 93–7. doi : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . PMID  12829242.
  21. ^ Джаффе АБ, Холл А (2005). «Rho ГТФазы: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной и эволюционной биологии . 21 : 247–69. doi :10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. PMID  16212495.
  22. ^ аб Бликер Ф.Е., Ламба С., Занон С., Моленаар Р.Дж., Хулсебос Т.Дж., Трост Д. и др. (сентябрь 2014 г.). «Мутационный профиль киназ при глиобластоме». БМК Рак . 14 :718. дои : 10.1186/1471-2407-14-718 . ПМЦ 4192443 . ПМИД  25256166. 
  23. ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (май 2012 г.). «Последние достижения в молекулярном понимании глиобластомы». Журнал нейроонкологии . 108 (1): 11–27. doi :10.1007/s11060-011-0793-0. PMC 3337398. PMID  22270850 . 
  24. ^ Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L и др. (май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для вставки рецептора AMPA во время LTP mEPSCs в культивируемых нейронах гиппокампа». Neuron . 38 (4): 611–24. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . PMID  12765612.
  25. ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Vlahos CJ, White MF, Sacks DB (ноябрь 1997 г.). «Кальмодулин активирует фосфатидилинозитол 3-киназу». Журнал биологической химии . 272 ​​(45): 28183–6. doi : 10.1074/jbc.272.45.28183 . PMID  9353264.
  26. ^ Sanna PP, Cammalleri M, Berton F, Simpson C, Lutjens R, Bloom FE, Francesconi W (май 2002 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долговременной потенциации в области CA1 гиппокампа». The Journal of Neuroscience . 22 (9): 3359–65. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002. PMC 6758361 . PMID  11978812. 
  27. ^ Карпова А., Санна ПП., Бениш Т. (февраль 2006 г.). «Участие множественных фосфатидилинозитол-3-киназозависимых путей в сохранении поздней фазы долгосрочного потенцирования». Neuroscience . 137 (3): 833–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.10.012. PMID  16326012. S2CID  38232127.
  28. ^ Opazo P, Watabe AM, Grant SG, O'Dell TJ (май 2003 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа регулирует индукцию долговременной потенциации посредством внеклеточных сигнальных киназо-независимых механизмов». The Journal of Neuroscience . 23 (9): 3679–88. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003. PMC 6742185 . PMID  12736339. 
  29. ^ ab Yang PC, Yang CH, Huang CC, Hsu KS (февраль 2008 г.). «Активация фосфатидилинозитол 3-киназы необходима для модификации синаптической пластичности гиппокампа, вызванной стрессовым протоколом». Журнал биологической химии . 283 (5): 2631–43. doi : 10.1074/jbc.M706954200 . PMID  18057005.
  30. ^ Peineau S, Taghibiglou C, Bradley C, Wong TP, Liu L, Lu J, et al. (март 2007 г.). «LTP ингибирует LTD в гиппокампе посредством регуляции GSK3beta». Neuron . 53 (5): 703–17. doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . PMID  17329210. S2CID  6903401.
  31. ^ Toker A, Cantley LC (июнь 1997). «Сигнализация через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН киназы». Nature . 387 (6634): 673–6. Bibcode :1997Natur.387..673T. doi : 10.1038/42648 . PMID  9192891. S2CID  4347728.
  32. ^ Cammalleri M, Lütjens R, Berton F, King AR, Simpson C, Francesconi W, Sanna PP (ноябрь 2003 г.). «Ограниченная по времени роль дендритной активации пути mTOR-p70S6K в индукции поздней фазы долговременной потенциации в CA1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14368–73. Bibcode : 2003PNAS..10014368C. doi : 10.1073/pnas.2336098100 . PMC 283598. PMID  14623952 . 
  33. ^ Kumar DT, Doss CG (2016-01-01). Исследование ингибирующего эффекта вортманнина в мутации Hotspot в кодоне 1047 домена киназы PIK3CA: подход молекулярной стыковки и молекулярной динамики . Том 102. С. 267–97. doi :10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. ISBN 9780128047958. PMID  26827608. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  34. ^ Судхакар Н., Прия Досс К. Г., Тирумал Кумар Д., Чакраборти К., Ананд К., Суреш М. (2016-01-02). «Расшифровка влияния соматических мутаций в экзоне 20 и экзоне 9 гена PIK3CA на опухоли груди среди индийских женщин с помощью подхода молекулярной динамики». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (1): 29–41. doi : 10.1080/07391102.2015.1007483. PMID  25679319. S2CID  205575161.
  35. ^ Malone T, Schäfer L, Simon N, Heavey S, Cuffe S, Finn S и др. (март 2020 г.). «Современные перспективы воздействия на PIM-киназы для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и иммунного уклонения при раке» (PDF) . Фармакология и терапия . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451. S2CID  209357486.
  36. ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). «Ингибирование PIM-киназы: ко-таргетированные терапевтические подходы при раке простаты». Signal Transduction and Targeted Therapy . 5 : 7. doi :10.1038/s41392-020-0109-y. PMC 6992635. PMID  32025342 . 
  37. ^ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG и др. (январь 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитол-3-киназы — мишени млекопитающих линий клеток рака легких, устойчивых к ингибиторам рапамицина». Scientific Reports . 8 (1): 1652. Bibcode :2018NatSR...8.1652H. doi :10.1038/s41598-018-19688-1. PMC 5786033 . PMID  29374181. 
  38. ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., ​​Умезава К., Кафф С. и др. (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание на ось PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ». Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. дои : 10.4161/cbt.29841. ПМК 4130730 . ПМИД  25025901. 
  39. ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–56. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID  24055012.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки