[ 18 F]Фтордезоксиглюкоза ( INN ), или фтордезоксиглюкоза F 18 ( USAN и USP ), также обычно называемая фтордезоксиглюкозой и сокращенно [ 18 F]ФДГ, 2-[ 18 F]ФДГ или ФДГ , является радиофармацевтическим препаратом , в частности радиоактивным индикатором , используемым в медицинской визуализации модальности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Химически это 2-дезокси-2-[ 18 F]фтор - D -глюкоза , аналог глюкозы , с позитрон -излучающим радионуклидом фтором-18, замещенным на нормальную гидроксильную группу в положении C-2 в молекуле глюкозы.
Поглощение [ 18 F]FDG тканями является маркером поглощения глюкозы тканями , что в свою очередь тесно связано с определенными типами метаболизма тканей . После инъекции [ 18 F]FDG пациенту ПЭТ-сканер может формировать двумерные или трехмерные изображения распределения [ 18 F]FDG в организме.
С момента своего появления в 1976 году [ 18 F]ФДГ оказал огромное влияние на исследования в области нейронауки . [2] Последующее открытие в 1980 году того, что [ 18 F]ФДГ накапливается в опухолях, легло в основу эволюции ПЭТ как основного клинического инструмента в диагностике рака. [3] [ 18 F]ФДГ в настоящее время является стандартным радиофармпрепаратом, используемым для нейровизуализации ПЭТ и лечения онкологических пациентов. [4]
Врач ядерной медицины или рентгенолог может оценить полученные изображения для диагностики различных заболеваний.
В 1968 году доктор Йозеф Пацак, Зденек Точик и Милослав Черны с кафедры органической химии Карлова университета в Чехословакии были первыми, кто описал синтез ФДГ. [5] Позднее, в 1970-х годах, Тацуо Идо и Эл Вольф из Брукхейвенской национальной лаборатории были первыми, кто описал синтез ФДГ, меченной фтором-18. [6] Впервые это соединение было введено двум нормальным добровольцам Аббасом Алави в августе 1976 года в Университете Пенсильвании. Изображения мозга, полученные с помощью обычного (не ПЭТ) ядерного сканера, продемонстрировали концентрацию [ 18 F] ФДГ в этом органе (см. историческую справку ниже).
Начиная с августа 1990 года и продолжаясь в течение 1991 года, дефицит кислорода-18 , сырья для FDG, привел к необходимости нормировать поставки изотопов. Израильский завод кислорода-18 был закрыт из-за войны в Персидском заливе , а правительство США закрыло свой завод изотопов углерода, кислорода и азота в Лос-Аламосской национальной лаборатории , оставив Isotec в качестве основного поставщика. [7]
[ 18 F]ФДГ был впервые синтезирован посредством электрофильного фторирования с [ 18 F]F 2 . [6] Впоследствии был разработан «нуклеофильный синтез» с тем же радиоизотопом.
Как и все радиоактивные 18 F-меченые радиолиганды , фтор-18 должен быть изначально создан как фторид-анион в циклотроне . Синтез полного радиоактивного индикатора [ 18 F] ФДГ начинается с синтеза неприсоединенного фторидного радиотрейсера, поскольку циклотронная бомбардировка разрушает органические молекулы того типа, который обычно используется для лигандов , и, в частности, разрушит глюкозу.
Циклотронное производство фтора-18 может быть достигнуто путем бомбардировки неона-20 дейтронами , но обычно это делается путем бомбардировки протонами воды, обогащенной 18O , вызывая реакцию (pn) (иногда называемую «реакцией выбивания» — распространенный тип ядерной реакции с высокой вероятностью , когда входящий протон «выбивает» нейтрон) в 18O . Это приводит к образованию «свободных от носителей» растворенных ионов [ 18F ]фторида ([ 18F ]F − ) в воде. Период полураспада фтора-18, равный 109,8 минут, делает после этого необходимым применение быстрой и автоматизированной химии.
Безводные фторидные соли, которые легче обрабатывать, чем газообразный фтор, можно получить в циклотроне. [8] Для достижения этой химии [ 18 F]F − отделяется от водного растворителя путем улавливания его на ионообменной колонке и элюируется ацетонитрильным раствором 2,2,2-криптанда и карбоната калия. Выпаривание элюата дает [(крипт-222)K] + [ 18 F]F − ( 2 ) .
Фторид-анион является нуклеофильным , но его безводные условия необходимы для избежания конкурирующих реакций с участием гидроксида, который также является хорошим нуклеофилом. Использование криптанда для секвестрации ионов калия позволяет избежать ионного спаривания между свободным калием и фторид-ионами, что делает фторид-анион более реактивным.
Промежуточный продукт 2 обрабатывается защищенным трифлатом маннозы ( 1 ); фторид-анион замещает уходящую группу трифлата в реакции S N 2 , давая защищенную фторированную дезоксиглюкозу ( 3 ). Основной гидролиз удаляет ацетильные защитные группы, давая желаемый продукт ( 4 ) после удаления криптанда посредством ионного обмена: [9] [10]
[ 18 F]FDG, как аналог глюкозы, поглощается клетками с высоким потреблением глюкозы, такими как клетки мозга, бурые адипоциты , почки и раковые клетки, где фосфорилирование предотвращает повторное высвобождение глюкозы из клетки после ее поглощения. 2-гидроксильная группа (–OH) в нормальной глюкозе необходима для дальнейшего гликолиза (метаболизма глюкозы путем ее расщепления), но [ 18 F]FDG отсутствует эта 2-гидроксильная группа. Таким образом, как и ее родственная молекула 2-дезокси- D -глюкоза , FDG не может далее метаболизироваться в клетках. [ 18 F]FDG-6-фосфат, образующийся при попадании [ 18 F]FDG в клетку, не может выйти из клетки до радиоактивного распада . В результате распределение [ 18 F]FDG является хорошим отражением распределения поглощения и фосфорилирования глюкозы клетками в организме.
Фтор в [ 18 F]FDG распадается радиоактивно через бета-распад до 18 O − . После захвата протона H + от иона гидроксония в его водной среде молекула становится глюкозо-6-фосфатом, помеченным безвредным нерадиоактивным «тяжелым кислородом» в гидроксиле в положении C-2. Новое присутствие 2-гидроксила теперь позволяет ему нормально метаболизироваться таким же образом, как и обычная глюкоза, производя нерадиоактивные конечные продукты.
Хотя в теории весь [ 18 F]ФДГ метаболизируется, как указано выше, с периодом полураспада радиоактивности 110 минут (таким же, как у фтора-18), клинические исследования показали, что радиоактивность [ 18 F]ФДГ разделяется на две основные фракции. Около 75% активности фтора-18 остается в тканях и выводится с периодом полураспада 110 минут, предположительно [ необходима цитата ] путем распада на месте до O-18 с образованием [ 18 O]O-глюкозо-6-фосфата, который не радиоактивен (эта молекула вскоре может метаболизироваться до углекислого газа и воды, после того как ядерная трансмутация фтора в кислород перестанет препятствовать метаболизму). Другая фракция [ 18 F]FDG, представляющая около 20% от общей активности фтора-18 инъекции, выводится почками через два часа после дозы [ 18 F]FDG, с быстрым периодом полураспада около 16 минут (эта часть делает почечно-собирательную систему и мочевой пузырь заметными при обычном ПЭТ-сканировании). Этот короткий биологический период полураспада указывает на то, что эта 20% часть общей активности метки фтора-18 выводится почками гораздо быстрее, чем сам изотоп может распасться. В отличие от обычной глюкозы, FDG не полностью реабсорбируется почками. [11] Из-за этого быстро выводимого с мочой 18 F моча пациента, проходящего ПЭТ-сканирование, может быть особенно радиоактивной в течение нескольких часов после введения изотопа. [12]
Вся радиоактивность [ 18 F]ФДГ, как 20%, которые быстро выводятся в течение первых нескольких часов с мочой, которая вырабатывается после исследования, так и 80%, которые остаются в организме пациента, распадается с периодом полураспада 110 минут (чуть меньше двух часов). Таким образом, в течение 24 часов (13 периодов полураспада после инъекции) радиоактивность у пациента и в любой первоначально выделенной моче, которая могла загрязнить постельное белье или предметы после исследования ПЭТ, распадется до 2 −13 = 1 ⁄ 8192 от начальной радиоактивности дозы. На практике пациентам, которым ввели [ 18 F]ФДГ, рекомендуется избегать близкого расположения особенно чувствительных к радиации лиц, таких как младенцы, дети и беременные женщины, в течение как минимум 12 часов (7 периодов полураспада или распад до 1 ⁄ 128 начальной радиоактивной дозы).
Alliance Medical и Siemens Healthcare являются [ когда? ] единственными производителями в Соединенном Королевстве. [ нужна цитата ] Доза ФДГ в Англии стоит [ когда? ] около 130 фунтов стерлингов. В Северной Ирландии, где есть единственный поставщик, стоимость дозы достигает 450 фунтов стерлингов. [13] IBA Molecular North America и Zevacor Molecular, обе из которых принадлежат Illinois Health and Science (IBAM была куплена 1 августа 2015 года), Siemens' PETNET Solutions (дочерняя компания Siemens Healthcare) и Cardinal Health [14] являются производителями в США [15] [16] [17] [18]
Маркированное соединение [ 18 F]FDG имеет относительно короткий срок хранения, который определяется физическим распадом фтора-18 с периодом полураспада 109,8 минут, или немного меньше двух часов. Тем не менее, этот период полураспада достаточно продолжителен, чтобы доставлять соединение в удаленные учреждения ПЭТ-сканирования, в отличие от других медицинских радиоизотопов, таких как углерод-11. Из-за правил транспортировки радиоактивных соединений доставка обычно осуществляется специально лицензированным автомобильным транспортом, но транспортные средства могут также включать в себя выделенные небольшие коммерческие реактивные самолеты. Транспортировка по воздуху позволяет расширить зону распространения вокруг места производства [ 18 F]FDG, чтобы доставлять соединение в центры ПЭТ-сканирования даже за сотни миль.
Недавно циклотроны на месте с интегральной защитой и переносные химические станции для производства [ 18 F]FDG сопровождали сканеры ПЭТ в отдаленные больницы. Эта технология имеет некоторые перспективы в будущем, поскольку заменяет некоторые трудности с транспортировкой [ 18 F]FDG от места производства до места использования. [19]
В ПЭТ-визуализации [ 18 F]ФДГ в основном используется для визуализации опухолей в онкологии , где выполняется статическое [ 18 F]ФДГ-ПЭТ-сканирование и анализируется поглощение опухолью [ 18 F]ФДГ с точки зрения стандартизированного значения поглощения (SUV). ФДГ-ПЭТ/КТ можно использовать для оценки метаболизма глюкозы в сердце и мозге . [ 18 F]ФДГ поглощается клетками и впоследствии фосфорилируется гексокиназой ( митохондриальная форма которой значительно повышена в быстрорастущих злокачественных опухолях). [20] Фосфорилированная [ 18 F]ФДГ не может далее метаболизироваться и, таким образом, удерживается тканями с высокой метаболической активностью, такими как большинство типов злокачественных опухолей. В результате, ФДГ-ПЭТ может использоваться для диагностики, стадирования и мониторинга лечения рака, [21] особенно при болезни Ходжкина , неходжкинской лимфоме , колоректальном раке , раке молочной железы , меланоме и раке легких . Он также был одобрен для использования при диагностике болезни Альцгеймера .
При сканировании тела для поиска опухолей или метастатических заболеваний доза [ 18 F]-ФДГ в растворе (обычно от 5 до 10 милликюри или от 200 до 400 МБк ) обычно быстро вводится в солевой раствор, вливаемый в вену, пациенту, который голодал не менее шести часов и у которого достаточно низкий уровень сахара в крови. (Это проблема для некоторых диабетиков; обычно центры ПЭТ-сканирования не вводят изотоп пациентам с уровнем глюкозы в крови более 180 мг/дл = 10 ммоль/л, и таким пациентам необходимо назначить повторную процедуру). Затем пациент должен подождать около часа, пока сахар распределится и попадет в органы, использующие глюкозу, — время, в течение которого физическая активность должна быть сведена к минимуму, чтобы минимизировать поглощение радиоактивного сахара мышцами (это вызывает нежелательные артефакты при сканировании, мешающие чтению, особенно когда интересующие органы находятся внутри тела, а не внутри черепа). Затем пациента помещают в ПЭТ-сканер для проведения серии из одного или нескольких сканирований, что может занять от 20 минут до часа (часто за один раз можно получить изображение только около четверти длины тела).
