Хинолоновые антибиотики составляют большую группу бактерицидных препаратов широкого спектра действия , которые имеют бициклическую структуру ядра, связанную с веществом 4-хинолоном . [1] Они используются в медицине и ветеринарии для лечения бактериальных инфекций , а также в животноводстве, в частности, в птицеводстве. [2]
Почти все используемые антибиотики хинолонового ряда являются фторхинолонами , которые содержат атом фтора в своей химической структуре и эффективны против как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. Одним из примеров является ципрофлоксацин , один из наиболее широко используемых антибиотиков во всем мире. [3] [4]
Фторхинолоны часто используются при инфекциях мочеполовой системы [5] и широко используются при лечении внутрибольничных инфекций, связанных с мочевыми катетерами. При внебольничных инфекциях они рекомендуются только при наличии факторов риска множественной лекарственной устойчивости или после того, как другие схемы лечения антибиотиками оказались неэффективными. Однако в случае серьезных острых случаев пиелонефрита или бактериального простатита , когда человеку может потребоваться госпитализация, фторхинолоны рекомендуются в качестве терапии первой линии. [6]
Поскольку люди с серповидноклеточной анемией подвержены повышенному риску развития остеомиелита, вызванного сальмонеллой , фторхинолоны являются «препаратами выбора» из-за их способности проникать в костную ткань, не образуя с ней хелатных соединений, как это делают тетрациклины . [ необходима цитата ]
Фторхинолоны занимают видное место в рекомендациях по лечению внутрибольничной пневмонии. [7]
В большинстве стран фторхинолоны одобрены для использования у детей только в узко определенных обстоятельствах, отчасти из-за наблюдения за высокими показателями побочных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата у молодых животных, леченных фторхинолонами. В Великобритании показания к назначению фторхинолонов для детей строго ограничены. Только ингаляционная сибирская язва и псевдомонадные инфекции при муковисцидозе являются лицензированными показаниями в Великобритании из-за продолжающихся проблем безопасности. В исследовании, сравнивающем безопасность и эффективность левофлоксацина с азитромицином или цефтриаксоном у 712 детей с внебольничной пневмонией, серьезные побочные эффекты наблюдались у 6% тех, кто лечился левофлоксацином, и у 4% тех, кто лечился компараторными антибиотиками. Большинство из них лечащий врач посчитал не связанными или сомнительно связанными с исследуемым препаратом. В группе левофлоксацина наблюдалось два случая смерти, ни один из которых не считался связанным с лечением. Спонтанные отчеты в Систему отчетности о побочных эффектах FDA США на момент Консультативного комитета по педиатрическим препаратам FDA США 20 сентября 2011 года включали события со стороны опорно-двигательного аппарата (39, включая пять случаев разрыва сухожилий) и события со стороны центральной нервной системы (19, включая пять случаев судорог) как наиболее распространенные спонтанные отчеты в период с апреля 2005 года по март 2008 года. По оценкам, за этот период было выписано 130 000 детских рецептов на левофлоксацин от имени 112 000 детей. [8]
Метаанализы пришли к выводу, что фторхинолоны не представляют или представляют незначительный дополнительный риск для детей по сравнению с другими классами антибиотиков. [9] [10] [11] Использование фторхинолонов у детей может быть целесообразным, когда инфекция вызвана бактериями с множественной лекарственной устойчивостью или когда альтернативные варианты лечения требуют парентерального введения и предпочтительнее пероральная терапия. [12]
Хотя типичные побочные эффекты лекарственных препаратов выражены слабо или умеренно, иногда возникают и серьезные нежелательные явления, такие как самоубийство.
Фторхинолоны могут повышать риск психиатрических симптомов, включая депрессию и психотические реакции. Они могут потенциально привести к мыслям о самоубийстве или попыткам самоубийства. [13]
Например, недавние отчеты старших коронеров о двух самоубийствах показывают риски фторхинолонов в повседневной жизни. Ни у одной из жертв не было истории депрессии или проблем с психическим здоровьем. Однако обоим мужчинам был назначен ципрофлоксацин незадолго до того, как они покончили с собой. [14] [15]
В «Отчете по предотвращению будущих смертей», предписанном законодательством Великобритании, один из коронеров отметил, что нет никаких веских причин, по которым пациенты должны ожидать риска самоубийства из-за антибиотика, если только этот факт и потенциальные симптомы не были доведены до их сведения врачом, выписавшим лекарство. [14]
В обзоре 2024 года Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании была рассмотрена эффективность текущих мер по снижению выявленных рисков фторхинолонов. В нем сделан вывод: «Системные фторхинолоны теперь следует назначать только в тех случаях, когда другие обычно рекомендуемые антибиотики не подходят». [16]
Воздействия на нервную систему включают бессонницу, беспокойство и редко, припадки, судороги и психоз. [17] Наблюдались и другие редкие и серьезные побочные эффекты с различной степенью доказательств причинно-следственной связи. [18] [19] [20] [21]
В 2008 году FDA США добавило предупреждения в черной рамке для всех фторхинолонов, сообщая о повышенном риске повреждения сухожилий. [22] В 2016 году FDA обнаружило, что системное использование (перорально или инъекционно) фторхинолонов было связано с «инвалидизирующими и потенциально постоянными серьезными побочными эффектами», затрагивающими сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральную нервную систему, заключив, что эти побочные эффекты, как правило, перевешивают пользу для людей с острым синуситом, острым бронхитом и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, когда доступны другие варианты лечения. [23] Опасения относительно низкого уровня сахара в крови и проблем с психическим здоровьем были добавлены в 2018 году. [24] В декабре 2018 года FDA выпустило предупреждение относительно повышенного риска аневризмы аорты и расслоения аорты, связанного с использованием фторхинолонов. Это предупреждение было специально адресовано пожилым людям и пациентам с такими заболеваниями, как гипертония, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, атеросклероз, заболевания периферических сосудов и анамнез аневризм. [25]
Хинолоны связаны с небольшим риском тендинита и разрыва сухожилий; обзор 2013 года показал, что частота травм сухожилий среди тех, кто принимает фторхинолоны, составляет от 0,08 до 0,20%. [26] Риск, по-видимому, выше среди людей старше 60 лет и тех, кто также принимает кортикостероиды; [26] риск также может быть выше среди людей мужского пола, имеющих уже существующие проблемы с суставами или сухожилиями, имеющих заболевания почек или ведущих активный образ жизни. [27] Некоторые эксперты рекомендуют избегать фторхинолонов спортсменам. [27] Если возникает тендинит, он обычно проявляется в течение одного месяца, и наиболее распространенным поврежденным сухожилием, по-видимому, является ахиллово сухожилие . [26] Причина этого не совсем понятна. [26]
Фторхинолоны могут увеличить частоту редких, но серьезных разрывов аорты на 31% по сравнению с другими антибиотиками. [28] К людям с повышенным риском относятся люди с аневризмой аорты, гипертонией, определенными генетическими заболеваниями, такими как синдром Марфана и синдром Элерса-Данлоса , а также пожилые люди. Для этих людей фторхинолоны следует использовать только тогда, когда нет других вариантов лечения. [29] Сообщалось, что спустя год после объявления предупреждения поведение при назначении лекарств осталось неизменным. [25]
Колит Clostridioides difficile может возникнуть в связи с использованием любого антибактериального препарата, особенно с широким спектром действия, такого как клиндамицин, цефалоспорины и фторхинолоны. Лечение фторхинолином связано с риском, который аналогичен [30] или меньше, чем [31] [32] , связанный с цефалоспоринами широкого спектра действия. Введение фторхинолона может быть связано с приобретением и ростом особенно вирулентного штамма Clostridium . [33]
В целом, фторхинолоны переносятся, типичные побочные эффекты лекарств бывают легкими или умеренными. [34] Обычные побочные эффекты включают желудочно-кишечные эффекты, такие как тошнота, рвота и диарея, а также головная боль и бессонница. Постмаркетинговое наблюдение выявило множество относительно редких, но серьезных побочных эффектов, связанных со всеми представителями антибактериального класса фторхинолонов. Среди них проблемы с сухожилиями и обострение симптомов неврологического расстройства миастения гравис являются предметом предупреждений «черного ящика» в Соединенных Штатах. [35] [36]
Обзор фторхинолонов, проведенный в 2018 году в масштабах ЕС, пришел к выводу, что они связаны с серьезными побочными эффектами, включая тендинит, разрыв сухожилий, артралгию, боль в конечностях, нарушение походки, невропатии, связанные с парестезией, депрессию, усталость, ухудшение памяти, расстройства сна, а также нарушение слуха, зрения, вкуса и обоняния. Повреждение сухожилий (особенно ахиллова сухожилия, но также и других сухожилий) может произойти в течение 48 часов после начала лечения фторхинолонами, но повреждение может быть отсрочено на несколько месяцев после прекращения лечения. [37]
Общая частота побочных эффектов у людей, получавших фторхинолоны, примерно такая же, как и у людей, получавших другие классы антибиотиков. [31] [38] [39] [40] Исследование, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, показало, что у людей, получавших фторхинолоны, побочные эффекты возникали достаточно серьезно, чтобы привести к посещению отделения неотложной помощи чаще, чем у тех, кто лечился цефалоспоринами или макролидами , но реже, чем у тех, кто лечился пенициллинами , клиндамицином , сульфаниламидами или ванкомицином . [41]
Фторхинолоны удлиняют интервал QT сердца , блокируя потенциалзависимые калиевые каналы. [42] Удлинение интервала QT может привести к torsades de pointes , опасной для жизни аритмии , но на практике это встречается относительно редко, отчасти потому, что наиболее широко назначаемые фторхинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин) лишь минимально удлиняют интервал QT. [43]
В исследовании, проведенном в 2019 году журналом Американского колледжа кардиологии, было обнаружено, что фторхинолоны могут повышать риск заболеваний клапанов сердца. [44]
События, которые могут возникнуть при острой передозировке, редки и включают почечную недостаточность и судороги. [45] У восприимчивых групп пациентов, таких как дети и пожилые люди, повышен риск побочных реакций во время терапевтического использования. [34] [46] [47]
Механизмы токсичности фторхинолонов объясняются их взаимодействием с различными рецепторными комплексами, такими как блокада рецепторного комплекса ГАМК А в центральной нервной системе, что приводит к эффектам эксайтотоксического типа [36] и окислительному стрессу [48] .
Продукты, содержащие многовалентные катионы , такие как антациды , содержащие алюминий или магний , и продукты, содержащие кальций, железо или цинк, неизменно приводят к заметному снижению пероральной абсорбции фторхинолонов. [49] Другие препараты, которые взаимодействуют с фторхинолонами, включают сукральфат , пробенецид , циметидин , теофиллин , варфарин , противовирусные средства , фенитоин , циклоспорин , рифампицин , пиразинамид и циклосерин . [49]
Назначение хинолоновых антибиотиков человеку с зависимостью от бензодиазепинов может спровоцировать острые симптомы отмены бензодиазепинов из-за того, что хинолоны вытесняют бензодиазепины из мест их связывания. [50] Фторхинолоны имеют различную специфичность к цитохрому P450 , поэтому могут взаимодействовать с препаратами, очищаемыми этими ферментами; порядок от наибольшего ингибирования P450 к наименьшему: эноксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин, левофлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин. [49]
Хинолоны не рекомендуются людям с эпилепсией , синдромом Марфана , синдромом Элерса-Данлоса , [51] удлинением интервала QT , уже имеющимися поражениями ЦНС или воспалением ЦНС, или тем, кто перенес инсульт . [36] Их лучше избегать среди спортсменов. [52] Существуют проблемы безопасности использования фторхинолонов во время беременности, поэтому они противопоказаны, если только не существует другого безопасного альтернативного антибиотика. [53] Однако один метаанализ, рассматривающий исход беременностей с использованием хинолонов в первом триместре, не обнаружил повышенного риска пороков развития. [54] Они также противопоказаны детям из-за риска повреждения опорно-двигательного аппарата. [55] Их использование у детей не является абсолютно противопоказанным, однако при некоторых тяжелых инфекциях, когда другие антибиотики не являются вариантом, их использование может быть оправдано. [56] Хинолоны также не следует назначать людям с известной гиперчувствительностью к этому классу препаратов. [57] [58]
Основной фармакофор , или активная структура, класса фторхинолонов основана на кольцевой системе хинолина . [59] Добавление атома фтора в положение C6 отличает фторхинолоны последующего поколения от хинолонов первого поколения. С тех пор было показано, что добавление атома фтора в положение C6 не требуется для антибактериальной активности этого класса ( около 1997 г.). [60]
Поскольку использование антибиотиков широкого спектра действия способствует распространению штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и развитию инфекций Clostridioides difficile , руководства по лечению часто рекомендуют минимизировать использование фторхинолонов и других антибиотиков широкого спектра действия при менее тяжелых инфекциях и в тех, при которых отсутствуют факторы риска множественной лекарственной устойчивости. Было рекомендовано не использовать фторхинолоны в качестве препарата первой линии при внебольничной пневмонии, [61] вместо этого рекомендуя макролид или доксициклин в качестве препаратов первой линии. Рабочая группа по лекарственно-устойчивому Streptococcus pneumoniae рекомендует использовать фторхинолоны для амбулаторного лечения внебольничной пневмонии только после того, как другие классы антибиотиков были испробованы и не дали результата, или в случаях с продемонстрированной лекарственно-устойчивой Streptococcus pneumoniae . [62]
Устойчивость к хинолонам может быстро развиться, даже во время курса лечения. Многочисленные патогены , включая Escherichia coli , обычно проявляют устойчивость. [63] Широкое использование ветеринарных хинолонов, в частности в Европе, было замешано. [64]
Фторхинолоны стали классом антибиотиков, наиболее часто назначаемых взрослым в 2002 году. Почти половина (42%) этих рецептов были выписаны для лечения состояний, не одобренных FDA США, таких как острый бронхит , средний отит и острая инфекция верхних дыхательных путей, согласно исследованию, частично поддержанному Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения . [65] [66] Кроме того, их часто назначают при таких заболеваниях, как острые респираторные заболевания, которые обычно вызываются вирусными инфекциями. [67]
Известны три механизма резистентности. [68] Некоторые типы эффлюксных насосов могут снижать внутриклеточную концентрацию хинолонов. [69] У грамотрицательных бактерий плазмидно-опосредованные гены резистентности производят белки, которые могут связываться с ДНК-гиразой , защищая ее от действия хинолонов. Наконец, мутации в ключевых участках ДНК-гиразы или топоизомеразы IV могут снижать их связывающую способность с хинолонами, снижая эффективность препаратов. [ необходима цитата ]
Хинолоны являются химиотерапевтическими бактерицидными препаратами. Они препятствуют репликации ДНК , предотвращая раскручивание и дублирование бактериальной ДНК. [70] В частности, они ингибируют лигазную активность топоизомераз типа II , ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, которые разрезают ДНК, чтобы ввести суперспирализацию, оставляя активность нуклеазы нетронутой. При нарушении активности лигазы эти ферменты высвобождают ДНК с одно- и двухцепочечными разрывами, что приводит к гибели клетки. [71] Большинство хинолонов, используемых в клинической практике, являются фторхинолонами, которые имеют атом фтора , присоединенный к центральной кольцевой системе, как правило, в положении 6 или положении C-8 . Большинство из них названы с суффиксом -оксацин . Хинолоны первого и второго поколения в значительной степени активны против грамотрицательных бактерий, тогда как хинолоны третьего и четвертого поколения обладают повышенной активностью против грамположительных и анаэробных бактерий. [72] Некоторые хинолоны, содержащие ароматические заместители в положениях С-7, обладают высокой активностью против эукариотической топоизомеразы типа II. [73]
Также было высказано предположение, что антибиотики хинолонового ряда вызывают окисление гуаниновых нуклеотидов в бактериальном нуклеотидном пуле, и что этот процесс способствует цитотоксичности этих агентов. [74] Включение окисленных гуаниновых нуклеотидов в ДНК может быть бактерицидным. Бактериальная цитотоксичность может возникнуть из-за неполного восстановления близко расположенных 8-оксо-2'-дезоксигуанозинов в ДНК, что приводит к двухцепочечным разрывам. [74]
Фторхинолоны могут легко проникать в клетки через порины , поэтому их часто используют для лечения внутриклеточных патогенов, таких как Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae . Для многих грамотрицательных бактерий мишенью является ДНК-гираза, тогда как для многих грамположительных бактерий мишенью является топоизомераза IV. [ необходима цитата ]
Эукариотические клетки, как полагают, не содержат ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Однако ведутся споры о том, оказывают ли хинолоны столь неблагоприятное воздействие на ДНК здоровых клеток. Было показано, что некоторые соединения этого класса ингибируют синтез митохондриальной ДНК . [75] [76] [77] [78]
Основной фармакофор , или активная структура, класса фторхинолонов основана на системе хинолинового кольца. [79] Различные замены, сделанные в хинолиновом кольце, привели к разработке многочисленных фторхинолоновых препаратов. Добавление атома фтора в положение C-6 отличает фторхинолоны последующего поколения от хинолонов первого поколения, хотя известны примеры, в которых атом отсутствует, но при этом сохраняется антибактериальная активность. [60]
Хотя формально налидиксовая кислота не является хинолоном, она считается первым хинолоновым препаратом. Она была введена в 1962 году для лечения инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у людей. [81] Налидиксовая кислота была обнаружена Джорджем Лешером и его коллегами в дистилляте во время попытки синтеза хлорохина . [82] Таким образом, налидиксовая кислота считается предшественником всех членов семейства хинолонов, включая второе, третье и четвертое поколения, обычно известные как фторхинолоны. С момента появления налидиксовой кислоты было синтезировано более 10 000 аналогов , но лишь немногие из них нашли свое применение в клинической практике. Первое поколение также включало другие хинолоновые препараты, такие как пипемидовая кислота , оксолиновая кислота и циноксацин , которые были введены в 1970-х годах. Они оказались лишь незначительными улучшениями по сравнению с налидиксовой кислотой. [83]
Эти препараты широко использовались в качестве первой линии лечения многих инфекций, включая очень распространенные, такие как острый синусит, острый бронхит и неосложненные ИМП. [84] Начали появляться сообщения о серьезных побочных эффектах, и FDA впервые добавило предупреждение в черном ящике к фторхинолонам в июле 2008 года о повышенном риске тендинита и разрыва сухожилий. В феврале 2011 года к предупреждению был добавлен риск ухудшения симптомов у людей с миастенией гравис. В августе 2013 года агентство потребовало обновления этикеток для описания возможности необратимой периферической невропатии (серьезного повреждения нервов). [ необходима цитата ]
В ноябре 2015 года Консультативный комитет FDA обсудил риски и преимущества фторхинолонов для лечения острого бактериального синусита, острого бактериального обострения хронического бронхита и неосложненных ИМП на основе новой информации о безопасности. Новая информация была сосредоточена на двух или более побочных эффектах, возникающих одновременно и вызывающих потенциал необратимого ухудшения. Консультативный комитет пришел к выводу, что серьезные риски, связанные с использованием фторхинолонов для этих типов неосложненных инфекций, в целом перевешивают преимущества для пациентов с другими вариантами лечения. [84] [85] [86] [87] [88] Объединенный комитет из 21 члена подавляющим большинством голосов рекомендовал более строгие предупреждения на этикетках контейнеров из-за редких, но иногда разрушительных побочных эффектов. [89]
12 мая 2016 года FDA выпустило сообщение о безопасности лекарственных средств, в котором говорилось, что фторхинолоны следует резервировать для этих состояний только в случае отсутствия других вариантов из-за потенциально постоянных, инвалидизирующих побочных эффектов, возникающих одновременно. В сообщении о безопасности лекарственных средств также были объявлены необходимые обновления маркировки для отражения этой новой информации о безопасности. [84] FDA выпустило еще одно изменение маркировки в июле 2017 года, усилив предупреждения о потенциально инвалидизирующих побочных эффектах и ограничив использование этих препаратов второй линией лечения острого синусита, острого бронхита и неосложненных ИМП. [84]
Первое поколение хинолонов началось после введения в 1962 году родственной, но структурно отличной нафтиридиновой налидиксовой кислоты для лечения ИМП у людей. [90] Налидиксовая кислота была открыта Джорджем Лешером и его коллегами в химическом дистилляте во время попытки синтеза хлорхинолинового противомалярийного средства, хлорохина . [91] Антибиотики классов нафтиридона и хинолона предотвращают репликацию бактериальной ДНК путем ингибирования событий раскручивания ДНК и могут быть как бактериостатическими, так и бактериоцидными. [70] (См. Механизм действия ранее.) Большинство хинолонов, используемых в клинической практике, относятся ко второму поколению класса «фторхинолонов», которые имеют истинный хинолиновый каркас, сохраняют группу карбоновой кислоты C-3 и добавляют атом фтора к полностью углеродному кольцу, как правило, в положениях C-6 или C-8. [72]
Хинолоны можно классифицировать по поколениям на основе их антибактериальных спектров. [92] [93] Агенты более раннего поколения, как правило, имеют более узкий спектр действия, чем более поздние, но не применяется стандарт для определения того, какой препарат принадлежит к какому поколению. Единственным применяемым универсальным стандартом является группировка нефторированных препаратов , обнаруженных в этом классе (хинолоны), в рубрике первого поколения. Таким образом, в литературе существует большое разнообразие в зависимости от методов, используемых авторами. [ необходима цитата ]
Первое поколение используется редко. Часто назначаемые препараты — моксифлоксацин , ципрофлоксацин , левофлоксацин .
Структурно родственные препараты первого поколения, но формально не являющиеся 4-хинолонами, включают циноксацин , [94] налидиксовую кислоту , [94] пиромидовую кислоту , пипемидовую кислоту.
Класс второго поколения иногда подразделяется на «Класс 1» и «Класс 2». [94]
Структурно родственным препаратом второго поколения, но формально не являющимся 4-хинолоном, является эноксацин . [94]
В отличие от первого и второго поколений, третье поколение активно против стрептококков . [94]
Структурно родственным препаратом третьего поколения, но формально не являющимся 4-хинолоном, является тосуфлоксацин (Озекс, Тосацин).
Фторхинолоны четвертого поколения действуют на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. [97] Это двойное действие замедляет развитие резистентности. [ сомнительно – обсудить ]
Два структурно родственных препарата четвертого поколения, но формально не 4-хинолоны, — это гемифлоксацин и тровафлоксацин (изъяты из клинического применения). [94] [95]
В разработке:
Хинолоны широко используются в животноводстве , а некоторые из них имеют специфическое ветеринарное применение.
В этой статье использованы общедоступные материалы из обновлений предупреждений FDA для фторхинолоновых антибиотиков. Министерство здравоохранения и социальных служб США .
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )С 1995 по 2002 год ненадлежащее назначение антибиотиков при острых респираторных инфекциях, которые обычно вызываются вирусами и, следовательно, не поддаются лечению антибиотиками, снизилось с 61 до 49 процентов. Однако использование антибиотиков широкого спектра действия, таких как фторхинолоны, возросло с 41 до 77 процентов в период с 1995 по 2001 год. Чрезмерное использование этих антибиотиков в конечном итоге сделает их бесполезными для лечения инфекций, устойчивых к антибиотикам, для которых, как предполагается, следует резервировать антибиотики широкого спектра действия.