Молниеносная пурпура — острое, часто фатальное тромботическое заболевание, которое проявляется в виде пятен крови, синяков и изменения цвета кожи в результате коагуляции мелких кровеносных сосудов кожи и быстро приводит к некрозу кожи и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови . [2] [3]
Молниеносная пурпура вызывается дефектами в антикоагулянтном пути протеина С. Выявление причины молниеносной пурпуры часто зависит от возраста пациента и обстоятельств проявления. [2]
Врожденные (наследственные) дефекты активности белка C являются аутосомно-доминантными и могут представлять собой частичную или серьезную потерю функции. [2] [4] Были идентифицированы сотни естественных мутаций гена белка C (PROC). [5] [6]
Приобретенный дефицит протеина С вызван либо истощением имеющегося протеина С в плазме, либо снижением синтеза протеина С (вызванным приемом антагонистов витамина К , тяжелой печеночной недостаточностью или осложнениями недоношенности). [7]
Молниеносная пурпура является характерным признаком тяжелого острого сепсиса, вызванного, например, Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae , стрептококками групп A и B , а также реже Haemophilus influenzae , Staphylococcus aureus , Capnocytophaga canimorsus [8] или Plasmodium falciparum (малярия), особенно у лиц с аспленией . [2]
В некоторых случаях сочетание сепсиса и частичного врожденного дефекта в антикоагулянтном пути протеина С вызывает молниеносную пурпуру. [9]
В редких случаях молниеносная пурпура является аутоиммунным проявлением против белка C или белка S после обычно доброкачественных инфекций, таких как ветряная оспа . [2] [10] Иногда молниеносная пурпура имеет неизвестную причину. [2]
Независимо от основной причины молниеносной пурпуры, механизм заболевания схож с дефицитом концентрации белка С или снижением активности белка С, который способствует свертыванию крови ( тромбоз ). [11]
В случаях тяжелого сепсиса наблюдается широко распространенная активация острого системного воспалительного ответа , включая активацию путей коагуляции и комплемента , а также эндотелиальную дисфункцию . Активированный протеин С помогает регулировать системный воспалительный ответ. Во время сепсиса сигнализация воспалительных цитокинов , интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли опосредует измененную транскрипцию белков в системном воспалительном ответе, что приводит к снижению синтеза регуляторных белков антитромбина , протеина С и протеина S, с повышением синтеза протромботических белков фактора VIII , фактора фон Виллебранда и фибриногена . Активированный протеин С связывается с рецептором эндотелиального протеина С и впоследствии расщепляет рецептор-1, активируемый протеазой эндотелиальных клеток, не только изменяя профили коагуляции, но и подавляя провоспалительные и проапоптотические медиаторы, повышая регуляцию противовоспалительных и антиапоптотических путей и стабилизируя барьерные функции эндотелиальных клеток. [12]
Системная активация коагуляции может привести к истощению циркулирующих факторов свертывания и тромбоцитов , что впоследствии приводит к кровотечению. [13] На ранних стадиях фульминантной пурпуры прогрессирование поражения коррелирует с гистологическим проявлением закупорки мелких кровеносных сосудов кожи сгустками крови, вызывающими расширение капилляров и застой эритроцитов. На более поздних стадиях поражения наблюдается необратимое эндотелиальное ишемическое повреждение с экстравазацией клеток крови в дерму и гангренозным некрозом, иногда со вторичной инфекцией. [14]
Истощение антикоагулянтных и противовоспалительных белков, в частности, белка C и его кофактора, белка S , также может способствовать образованию тромбов , ингибировать фибринолиз и приводить к дальнейшей активации воспалительных путей. [15] [16]
Ранние поражения при молниеносной пурпуре похожи на травматические кожные кровотечения или пурпурную сыпь, такую как иммунная тромбоцитопеническая пурпура или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; однако, молниеносная пурпура быстро прогрессирует до некроза, тогда как другие виды пурпурной сыпи этого не делают. [2] В большинстве случаев дифференциальную диагностику можно отличить от молниеносной пурпуры по другим клиническим и лабораторным данным. [2]
Первоначально поражения пурпурой молниеносной представляют собой четко очерченные эритематозные поражения , которые быстро прогрессируют, образуя нерегулярные центральные области сине-черного геморрагического некроза. [2] Прогрессирующие области некроза часто окружены тонкой каймой эритемы, которая исчезает в прилегающей непораженной коже. Кровоизлияние в некротическую кожу приводит к тому, что поражения пурпурой молниеносной становятся болезненными, темными и приподнятыми, иногда с образованием пузырьков или волдырей (булл). [17]
Распределение поражений при молниеносной пурпуре может быть различным в зависимости от основного патогенеза. [2] Молниеносная пурпура при тяжелом сепсисе обычно развивается в дистальных отделах конечностей и прогрессирует проксимально или проявляется как генерализованная или диффузная сыпь, поражающая всю поверхность тела. [17] В случаях тяжелого наследственного дефицита протеина С молниеносная пурпура с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием проявляется в течение нескольких часов или дней после рождения. [7] [18]
Основные признаки пурпуры такие же, как и при диссеминированном внутрисосудистом свертывании: удлинение времени свертывания плазмы, тромбоцитопения , снижение концентрации фибриногена в плазме, увеличение продуктов распада фибрина в плазме и иногда микроангиопатический гемолиз. [2]
Для людей с тяжелым врожденным дефицитом протеина C доступны заместительные терапии протеином C, которые показаны и одобрены для использования в Соединенных Штатах и Европе для профилактики молниеносной пурпуры. Замещение протеином C часто проводится в сочетании с антикоагулянтной терапией инъекционным низкомолекулярным гепарином или пероральным варфарином . [19] [20] [21] [22] [23] Перед началом терапии варфарином можно вводить несколько дней терапевтического гепарина для предотвращения варфаринового некроза и других прогрессирующих или рецидивирующих тромботических осложнений. [7] [23]
Количество свежезамороженной плазмы, необходимое для устранения диссеминированного внутрисосудистого свертывания, связанного с фульминантной пурпурой, может привести к осложнениям, связанным с перегрузкой жидкостью и смертью, особенно у новорожденных, [7], таким как острое повреждение легких, связанное с переливанием . Воздействие нескольких доноров плазмы с течением времени увеличивает кумулятивный риск вирусной инфекции, связанной с переливанием, и аллергической реакции на донорские белки, обнаруженные в свежезамороженной плазме. [7]
Аллергические реакции и образование аллоантител также являются потенциальными осложнениями, как и при любой заместительной терапии белком. [7]
Сопутствующая терапия варфарином у пациентов с врожденным дефицитом протеина С связана с повышенным риском варфаринового некроза кожи. [7]
Ранняя стадия сепсис-ассоциированной фульминантной пурпуры может быть обратимой при быстром терапевтическом вмешательстве. [2] [7] Лечение в основном заключается в устранении основной причины и степени аномалий свертывания крови, а также в поддерживающей терапии (антибиотики, увеличение объема, оксигенация тканей и т. д.). Таким образом, лечение включает агрессивное управление септическим состоянием. [ необходима цитата ]
Молниеносную пурпуру с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием следует срочно лечить свежезамороженной плазмой (10–20 мл/кг каждые 8–12 часов) и/или концентратом протеина С для замены прокоагулянтных и антикоагулянтных белков плазмы, которые были истощены в результате процесса диссеминированного внутрисосудистого свертывания. [2] [3] [4] [7]
Протеин С в плазме в устойчивом состоянии имеет период полураспада от 6 до 10 часов, поэтому пациенты с тяжелым дефицитом протеина С и страдающие молниеносной пурпурой могут получать острое лечение с помощью первоначального болюса концентрата протеина С 100 МЕ/кг, а затем 50 МЕ/кг каждые 6 часов. [7] В общей сложности 1 МЕ/кг концентрата протеина С или 1 мл/кг свежезамороженной плазмы увеличит концентрацию протеина С в плазме на 1 МЕ/дл. [7] Случаи с сопутствующим патологическим кровотечением могут потребовать дополнительных переливаний тромбоцитарного концентрата (10–15 мл/кг) или криопреципитата (5 мл/кг). [2]
Установленный некроз мягких тканей может потребовать хирургического удаления мертвых тканей, фасциотомии , ампутации или реконструктивной хирургии. [2]
Поражения от пурпуры фульминант, как только они появились, часто прогрессируют в течение 24–48 часов до некроза всей толщины кожи или некроза мягких тканей. После того, как поражения от пурпуры фульминант прогрессируют до некроза всей толщины кожи, заживление занимает от 4 до 8 недель и оставляет большие рубцы. [2]
Без лечения некротизированные мягкие ткани могут стать гангренозными, что приведет к потере конечностей. [2] Молниеносная пурпура часто сопровождается микрососудистым тромбозом и геморрагическим инфарктом в других тканях, таких как легкие , почки , центральная нервная система и надпочечники , что приводит к полиорганной недостаточности и вызывает изначально высокую смертность и долгосрочную заболеваемость у выживших. Молниеносная пурпура также может привести к тяжелому венозному тромбозу крупных сосудов , если ее не лечить на ранних стадиях. [2]
Молниеносная пурпура, вторичная по отношению к тяжелой инфекции, является самоограничивающейся. [2] В случаях гомозиготного дефицита протеина С эпизоды молниеносной пурпуры и других тромботических событий являются рецидивирующими. [4] Более того, выживание младенцев благодаря заместительной поддерживающей терапии часто связано с умственной отсталостью или нарушением зрения. [2] [24] При молниеносной пурпуре после инфекции новые поражения будут возникать при наличии нейтрализующих аутоантител (через 1–2 недели после проявления). [10]
Для реабилитации после молниеносной пурпуры обычно требуется многопрофильная команда специалистов. [2]
Молниеносная пурпура встречается редко и чаще всего встречается у младенцев и маленьких детей [25], но может также быть редким проявлением у взрослых, когда она связана с тяжелыми инфекциями. [26] Например, менингококковая септицемия осложняется молниеносной пурпурой в 10–20% случаев среди детей. [27] Молниеносная пурпура, связанная с врожденным (унаследованным) дефицитом протеина С, встречается в 1:500 000–1 000 000 живорождений. [28]
Из-за редкости молниеносной пурпуры и ее распространенности среди уязвимых групп пациентов, таких как дети, исследования этого заболевания весьма ограничены, а основанные на фактических данных знания скудны. [ необходима ссылка ]
Практические примеры:
Молниеносная пурпура была впервые описана Геллиотом в 1884 году. [35]